周宸 盧家桀

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，成都 610041)

煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎是真菌感染性心內(nèi)膜炎的一種，具有發(fā)病率低、診斷難、致死率高、預(yù)后差、易復(fù)發(fā)的特點[1- 2]。伏立康唑是煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎治療中至關(guān)重要的藥物，而伏立康唑的血藥濃度在個體之間差異較大，因此伏立康唑個體化治療至關(guān)重要。本文報道1例基于伏立康唑血藥濃度檢測的煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎患者個體化診治過程，對臨床診斷及治療提供思路。

1 臨床資料

患者,男，41歲，因“視物模糊、頭暈1個月余，反復(fù)發(fā)熱20 d，加重伴意識不清4天”于2020年10月10日入院。入院前1個多月，患者打籃球時突然出現(xiàn)視物模糊，伴頭暈，3 d后癥狀加重，表現(xiàn)為詞不達意，伴頭痛，不伴惡心嘔吐，于我院診斷為“腦梗塞，二尖瓣狹窄伴贅生物、二尖瓣穿孔”，急診行腦血管造影+血管內(nèi)取栓術(shù)，并擇期于全麻體外循環(huán)下行二尖瓣成形術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。入院前20 d，患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.2℃，先后予哌拉西林他唑巴坦、美羅培南及萬古霉素抗感染，但患者仍反復(fù)發(fā)熱。入院前4 d，患者出現(xiàn)煩躁、言語不清及大便失禁，血壓波動于80/50 mmHg左右，無胸痛、氣促，無惡心嘔吐、腹痛、腹瀉及黑便，為進一步診治入我院。

入院查體：體溫38.1℃，心率64次/分，呼吸21次/分，血壓108/78 mmHg，昏睡狀態(tài)，表情淡漠，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約5 mm，對光反射遲鈍。雙肺叩診呈清音，聽診呼吸音清，僅聞及少量濕啰音。心界正常，心律齊，心尖區(qū)聞及收縮期雜音。輔助檢查：超聲心動圖：二尖瓣成形術(shù)后，二尖瓣增厚，后瓣贅生物形成，反流(重度)，三尖瓣反流(輕度)，對比術(shù)后超聲心動圖可見二尖瓣贅生物為術(shù)后新生(見圖1)。血常規(guī)：白細胞 9.79×109/L，中性分葉核粒細胞百分率 81.4%；C-反應(yīng)蛋白91.20 mg/L，白細胞介素6 63.60 pg/mL，降鈣素原 0.14 ng/mL ；GM試驗：4.38GMI(GM Index參考值：<0.5)，G試驗： 599.11 pg/mL(參考值：<70 pg/mL陰性；70～95 pg/mL需連續(xù)監(jiān)測；>95 pg/mL 陽性)；尿鈉素2 334 ng/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 222 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 108 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (Gamma-glutamyltransferase, GGT) 132 IU/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) 156 IU/L；凝血酶原時間 18.9 s。患者入院診斷如下：①膿毒癥；②感染性心內(nèi)膜炎；③二尖瓣脫垂伴重度反流及后瓣穿孔；④二尖瓣成形術(shù)后；⑤腦梗塞；⑥蛛網(wǎng)膜下腔出血；⑦雙眼Terson綜合征；⑧右側(cè)大腦中動脈M1段急性栓塞血管內(nèi)取栓術(shù)后再通；⑨肺部感染；⑩肝功能異常；低蛋白血癥。

圖1 入院后超聲心動圖提示二尖瓣增厚伴瓣贅生物形成Fig.1 Echocardiography at admission showing thickened mitral valve with vegetation formation

入院后予伏立康唑聯(lián)合美羅培南經(jīng)驗性抗感染治療，首日予伏立康唑負荷劑量300 mg/12 h靜滴，1 d后調(diào)整為200 mg/12 h靜滴。入院第2天行首次宏基因組下一代測序(metagenomics next-generation sequencing，mNGS)，提示檢出煙曲霉(序列數(shù)：79)(見表1)，臨床診斷：“膿毒癥 (煙曲霉)；感染性心內(nèi)膜炎：煙曲霉？”。遂根據(jù)中外指南[1-2]，繼續(xù)予伏立康唑200 mg/12 h靜滴。經(jīng)治療后患者體溫高峰逐漸降低，于入院后第6天體溫恢復(fù)正常，且神志清楚，視力較入院時有所恢復(fù)。入院第12天復(fù)查伏立康唑血藥濃度，谷濃度降至1 μg/mL以下。排除劑量錯誤、吸收問題、相互作用后調(diào)整劑量為300 mg/12 h靜滴，按此劑量使用28 d，期間監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，大多在參考范圍(1.5～5.5 μg/mL)內(nèi)。在此期間，患者癥狀明顯緩解，且于入院第18天復(fù)查mNGS，檢出煙曲霉(序列數(shù)：3)，提示伏立康唑治療有效。入院第40天復(fù)查伏立康唑血藥濃度升至6.680 μg/mL，將方案調(diào)整為200 mg/12 h靜滴。入院后第39天，第三次復(fù)查mNGS示未在外周血中檢測出煙曲霉序列，有手術(shù)指征，故患者轉(zhuǎn)至心臟外科行“二尖瓣置換術(shù)”。手術(shù)順利，術(shù)后未見明顯感染征象，術(shù)后14天病情穩(wěn)定，故轉(zhuǎn)回感染科繼續(xù)原方案抗真菌治療。入院第59天復(fù)查伏立康唑血藥濃度降至0.501 μg/mL，經(jīng)評估后再次將伏立康唑調(diào)整為300 mg/12 h靜滴，連續(xù)使用9 d后出院，出院后繼續(xù)伏立康唑300 mg/次，2次/日口服。住院期間伏立康唑血藥濃度變化見表2。伏立康唑治療期間，患者沒有出現(xiàn)明顯的胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，入院時的肝功能異常經(jīng)保肝降酶治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。出院后隨訪1年，患者除視力未進一步恢復(fù)外，余未訴不適，伏立康唑血藥濃度在正常范圍內(nèi)，復(fù)查炎性指標(biāo)無異常，超聲心動圖提示人工機械瓣功能未見明顯異常(見圖2)。

表1 住院期間患者mNGS檢測結(jié)果Tab.1 Results of mNGS during hospitalization

表2 住院期間伏立康唑用藥及血藥濃度監(jiān)測情況Tab.2 Adjustment and therapeutic drug monitoring of voriconazole during hospitalization

(續(xù)表)

圖2 二尖瓣置換術(shù)后超聲心動圖提示二尖瓣機械瓣未見異常，贅生物消失Fig.2 Echocardiography after mitral valve replacement showing mechanical valve with good function and the vegetation disappeared

2 討 論

真菌感染性心內(nèi)膜炎發(fā)病率很低(1%～6%)，大多在人工瓣膜植入術(shù)后發(fā)生，以念珠菌屬為主要病原菌，煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎相對少見[1-2]。真菌心內(nèi)膜炎有治療療程長、預(yù)后差的特點，其死亡率可高達30%～50%，且容易復(fù)發(fā)[1-2]。然而，曲霉感染性心內(nèi)膜炎患者的血培養(yǎng)陽性率極低，研究表明大多曲霉感染性心內(nèi)膜炎主要依靠術(shù)后大體標(biāo)本病理確診[3]。由于目前病原體有多樣化的趨勢，傳統(tǒng)微生物檢驗，包括微生物形態(tài)學(xué)、病原體培養(yǎng)、抗原抗體及靶向核酸檢測等方法在輔助確診未知病原微生物上存在局限[4-6]，而mNGS技術(shù)可以在一定程度上彌補這些局限。mNGS技術(shù)通過對樣本中所有核酸進行無偏性測序，同時基于龐大的病原微生物數(shù)據(jù)庫，利用算法對樣本中含有的疑似病原微生物序列進行檢測，使得其逐漸成為輔助臨床病原微生物確診的重要手段。

本病例感染性心內(nèi)膜炎診斷明確，但缺乏直接病原學(xué)依據(jù)?；谡婢鶪、GM試驗結(jié)果及抗細菌治療無效、伏立康唑治療有效，結(jié)合首次血液mNGS結(jié)果，故考慮病原菌為“煙曲霉”。此外，在后續(xù)的治療過程中，mNGS顯示患者煙曲霉菌序列逐漸減少，從病原學(xué)方面證實了伏立康唑的療效。因此，mNGS在病原學(xué)診斷和療效評估方面均具有較重要的臨床價值。

根據(jù)指南，真菌感染性心內(nèi)膜炎的診斷較困難，確診前應(yīng)進行經(jīng)驗性用藥。伏立康唑可以抑制真菌麥角甾醇的生物合成，通過破壞細胞膜從而達到抗真菌效果，是治療煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎的首選藥物，建議治療療程為至少4周[1,7]。也有建議棘白菌素或者兩性霉素B脂質(zhì)體作為煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎的輔助治療藥物[2]。在本次報道的病例中，該患者有明確的“二尖瓣成形術(shù)”手術(shù)史，且術(shù)后反復(fù)高熱，在外院經(jīng)驗性先后使用予哌拉西林他唑巴坦、美羅培南及萬古霉素抗感染后效果不明顯，初步懷疑不是單純的細菌感染，不排除其他病原菌感染的可能性。入院后真菌G及GM試驗陽性，考慮真菌感染可能性大，故經(jīng)驗性使用伏立康唑聯(lián)合美羅培南抗感染治療，并積極尋找病因。經(jīng)外周血NGS結(jié)果顯示煙曲霉感染，故單用伏立康唑抗感染治療，并于患者病情穩(wěn)定后行外科治療。經(jīng)伏立康唑治療后，患者發(fā)熱等癥狀好轉(zhuǎn)，從而臨床診斷煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎。

伏立康唑的非線性藥代動力學(xué)特點導(dǎo)致其血藥濃度在個體之間有較大差異。相應(yīng)的，影響伏立康唑血藥濃度的因素主要與人體代謝能力相關(guān)，其中患者年齡、BMI、肝功能、飲食、藥物相互作用及CYP2C19基因多態(tài)性等均是影響血藥濃度的重要因素?；诜⒖颠虻乃幋鷦恿W(xué)特點，臨床通常需要監(jiān)測血藥濃度(therapeutic drug monitoring, TDM)以提高其臨床療效和安全性[11-12]。本病例肝功能異常、病程較長、抗真菌治療時機較晚，有嚴重的膿毒血癥，為使伏立康唑既能達到有效的血藥濃度以保證療效，又能盡可能減弱因血藥濃度過高所致的藥品不良反應(yīng)，在用藥期間對該病例進行了伏立康唑血藥濃度監(jiān)測并根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療方案。根據(jù)指南[9]推薦，我們予患者伏立康唑300 mg/12 h為負荷劑量，再以200 mg/12 h維持治療。治療期間TDM目標(biāo)為將伏立康唑的穩(wěn)態(tài)谷濃度控制在1.5～5.5 μg/mL。根據(jù)中國藥理學(xué)會制定的《伏立康唑個體化用藥指南》[13]對伏立康唑TDM的推薦，血藥濃度低于閾值，復(fù)測后仍低于目標(biāo)值，再將劑量提高50%。在該病例治療過程中，根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整伏立康唑劑量過程中，患者沒有出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，且抗真菌效果顯著，查血檢測相關(guān)生化指標(biāo)趨于正常，提示在伏立康唑用藥期間，TDM在用藥過程中的監(jiān)測和輔助用藥作用是不可或缺的。

曲霉感染導(dǎo)致的心內(nèi)膜炎發(fā)病率雖低，但病死率高，病情重、診斷困難以及藥物用量的控制是本病治療的難點。在本病例的診療過程中，我們通過mNGS技術(shù)明確了病原菌，并通過TDM調(diào)整伏立康唑的用量，既保證了患者的治療效果，又減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，為煙曲霉感染性心內(nèi)膜炎的內(nèi)科治療提供了一種安全有效的診療選擇。