郭世稱，曹振，丁一峰，舒飛，謝斌輝，何曉，劉清泉

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2021級(jí)碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，江西 贛州 341000）

膽囊癌（Gallbladder carcinoma，GBC）是指發(fā)生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部及膽囊管）的惡性腫瘤，我國GBC發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%~3.8%，居消化道腫瘤第6位，5年總體生存率僅為5%［1］。GBC雖然少見，但卻是極具侵襲性和致命性的膽道惡性腫瘤，其發(fā)病與諸多因素關(guān)系密切。因其早期多無特征性癥狀和表現(xiàn)，早期診斷率較低，因此明確其相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)其早期識(shí)別具有重要意義。

1 流行病學(xué)因素

1.1 年齡和性別GBC的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加并且具有強(qiáng)烈的性別差異。根據(jù)來自國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，亞洲GBC發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而不斷上升，其中日本85歲及以上婦女的發(fā)病率最高，為13.7‰，其次是韓國［2］。與其他消化道腫瘤不同，GBC是唯一在女性中比男性更常見的消化系統(tǒng)腫瘤。在2007年至2011年期間，美國每年約有3 700人被診斷出患有GBC，2 000人死于該疾病，其中2/3的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在女性當(dāng)中［3］。這種性別差異表明性激素可能與GBC發(fā)生有關(guān)，在一定程度上，雌性激素可引起膽汁中膽固醇超飽和升高，參與膽石形成而介導(dǎo)GBC發(fā)?。?］。而女性性激素的暴露水平以及時(shí)間也可能會(huì)增加GBC的風(fēng)險(xiǎn)，與未生育的女性相比，胎次≥5個(gè)的女性GBC風(fēng)險(xiǎn)增加72%；而其他生殖因素，例如非亞洲女性的生育年限和絕經(jīng)年齡的增加也與GBC密切相關(guān)［5］。最近的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)GBC的發(fā)病率正逐年增加，特別是在男性和年輕人中，但其死亡率卻在下降［6］。這一現(xiàn)象可能與膽囊切除手術(shù)普及率增加有關(guān)。

1.2 地域和種族從全球范圍來看，GBC表現(xiàn)出明顯的地理差異，在一些區(qū)域甚至達(dá)到流行病水平，特別是在智利、玻利維亞、秘魯、厄瓜多爾、印度和波蘭等國家［7］。全世界GBC發(fā)病率最高來自于印度德里、巴基斯坦南卡拉奇和厄瓜多爾基多，高發(fā)于韓國、日本及部分中東歐國家［8］。除了地理差異之外，還有顯著的種族差異，根據(jù)全球五大洲龐大的癌癥登記數(shù)據(jù)，GBC好發(fā)于土著居民，南美洲智利瓦爾迪維亞的馬普切族印第安人GBC發(fā)病率最高，其次是美國新墨西哥州的美洲印第安人，平均年增長(zhǎng)率為8.9/10萬［9］。最近的研究表明，GBC在亞裔當(dāng)中的發(fā)病率顯著高于白種人、非裔美國人和西班牙裔［10］，這種地理和種族發(fā)病率的差異表明了環(huán)境和遺傳病因因素之間的相互作用。

2 膽囊結(jié)石

膽囊結(jié)石（Gallbladder stones，GS）是最常見的膽道疾病之一，結(jié)石可引起膽囊許多變化，如膽囊上皮萎縮、上皮化生、發(fā)育不良等，最終可發(fā)展為癌變。GBC的發(fā)病率與膽囊結(jié)石的患病率之間存在密切關(guān)聯(lián)，約65%~90%的GBC患者合并有膽囊結(jié)石，膽囊結(jié)石患者發(fā)生GBC的風(fēng)險(xiǎn)較無結(jié)石者增加約7倍［11］。雖然膽囊結(jié)石誘發(fā)GBC的機(jī)制尚不明確，但至少有兩種可能。首先可能與結(jié)石對(duì)周圍黏膜表面產(chǎn)生直接的機(jī)械刺激有關(guān)；其次結(jié)石可能影響膽囊生理功能，導(dǎo)致膽汁延遲或不完全排空，隨后發(fā)生膽汁淤滯而引發(fā)炎癥［12］。關(guān)于結(jié)石類型對(duì)GBC的影響，目前觀點(diǎn)不統(tǒng)一，有學(xué)者認(rèn)為GBC的發(fā)生可能與體積大的和數(shù)量多的膽固醇結(jié)石關(guān)系密切，也有其他學(xué)者認(rèn)為結(jié)石的類型和數(shù)量與GBC關(guān)系不大［13］。相對(duì)于膽囊結(jié)石的類型，其大小與GBC之間似乎聯(lián)系更為緊密。隨著結(jié)石重量、體積、大小的增加，膽囊黏膜可發(fā)生不同程度的病變，由膽囊炎、增生、化生、異型增生到癌變［14］。ANDREA C等［15］比較了2 942例良性膽道疾病患者和75例GBC患者的資料，發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石＞3 cm的患者患GBC的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且發(fā)現(xiàn)結(jié)石＞3 cm與結(jié)石＜1 cm相比發(fā)生GBC的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)比增加10.1，這表明大的膽囊結(jié)石可能會(huì)增加GBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一些與膽囊結(jié)石相關(guān)的并發(fā)癥也被發(fā)現(xiàn)與GBC的發(fā)生有關(guān)，Mirizzi綜合征通常是由膽囊頸或膽囊管內(nèi)的膽結(jié)石對(duì)肝總管的外部壓迫所引起的，高達(dá)6%的膽囊結(jié)石患者并發(fā)Mirizzi綜合征［16］。其繼發(fā)于長(zhǎng)期的膽囊結(jié)石，與GBC具有相同的病因，PRASAD T L等［17］對(duì)4 800例膽囊切除術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行研究，共發(fā)現(xiàn)133例Mirizzi綜合征，其中發(fā)現(xiàn)7例Mirizzi綜合征與GBC并存，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)伴發(fā)GBC的Mirizzi綜合征患者較單獨(dú)的Mirizzi綜合征患者年齡大10歲［17］，這表明兩者之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，長(zhǎng)期的膽囊結(jié)石患者可能先易患Mirizzi綜合征，然后再發(fā)展為癌變。

3 胰膽管連接不良

胰膽管連接不良（Pancreaticobiliary maljunction，PBM）也稱為胰膽管系統(tǒng)異常連接，是一種先天性畸形，指十二指腸乳頭括約?。∣ddi括約肌）外的主胰管和膽總管異常連接，由于共同通道過長(zhǎng)，括約肌不能直接影響胰膽管連接，而胰管內(nèi)壓力持續(xù)大于膽管內(nèi)壓力，導(dǎo)致了胰液回流至膽道。PBM在亞洲被廣泛認(rèn)為是GBC的危險(xiǎn)因素［18］，PBM患者膽道黏膜上皮細(xì)胞不斷受到胰酶活化、繼發(fā)性膽汁酸增加等誘變物的攻擊，上皮細(xì)胞增殖活性增加，發(fā)生增生性改變，進(jìn)而導(dǎo)致上皮細(xì)胞癌基因或抑癌基因突變，從而增加PBM癌變風(fēng)險(xiǎn)。PBM可分為先天性膽管擴(kuò)張型和無膽管擴(kuò)張型，MORINE Y等［19］發(fā)現(xiàn)先天性膽管擴(kuò)張型PBM發(fā)生GBC和膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為62.3%和32.1%，而無膽管擴(kuò)張型的PBM為88.1%和7.3%。這說明伴有膽管擴(kuò)張的PBM更易患膽管系統(tǒng)惡性腫瘤，而無膽管擴(kuò)張型PBM似乎與GBC關(guān)系更加密切。

4 膽囊增生性疾病

4.1 膽囊息肉膽囊息肉（Gallbladder polyp，GBP）是指膽囊壁向腔內(nèi)呈息肉樣隆起的一類病變，大約4%的成年人有GBP，其中大部分是良性的膽固醇病變，3%~8%有惡性潛能［20］。目前關(guān)于GBP惡變的研究重點(diǎn)主要集中于息肉大小與癌變之間的關(guān)系。最新的研究報(bào)告顯示，預(yù)測(cè)癌癥發(fā)展的敏感性在直徑為1 cm的息肉中最高，直徑≥1 cm的膽囊息肉與＜1cm的息肉相比，GBC的風(fēng)險(xiǎn)增加了54倍［21］。因此GBP≥1 cm的患者應(yīng)建議行膽囊切除。而對(duì)于息肉＜1 cm的患者則需結(jié)合其惡變的其他危險(xiǎn)因素綜合考慮，包括年齡超過60歲、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）病史、亞洲種族、無蒂息肉樣病變（包括局灶性膽囊壁增厚＞4 mm）等［22］。

4.2 膽囊腺肌瘤病膽囊腺肌瘤?。ˋdenomyomatosis of gallbladder，GBA）也稱膽囊腺肌癥，是一種退行性和增生性疾病，其特征在于與固有肌層肥大相關(guān)的過度上皮增生。這導(dǎo)致黏膜外突進(jìn)入或超出肌肉層，形成壁內(nèi)憩室，稱為Rokitansky-Aschoff竇［23］。GBA自1960年首次被JUTRAS J A［24］報(bào)道以來，陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道其與GBC并存的病例［25］。目前GBA通常被認(rèn)為是一種良性疾病，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，GBA尚不能被視為癌前病變，但繼發(fā)于GBA的結(jié)石和膽囊炎可能導(dǎo)致膽囊發(fā)育不良和癌變［26］。

4.3 黃色肉芽腫性膽囊炎黃色肉芽腫性膽囊炎（Xanthogranulomatous cholecystitis，XGC）是一種罕見的膽囊炎組織學(xué)亞型，其特征是存在黃色肉芽腫，即膽囊壁內(nèi)突出的黃色結(jié)構(gòu)，通常為結(jié)石性結(jié)構(gòu)，其病因是膽囊壁內(nèi)含有膽汁和膽固醇色素的Rokitansky-Aschoff竇的炎癥性破壞，而導(dǎo)致一種紅潤(rùn)的肉芽腫性組織細(xì)胞炎癥反應(yīng)［27］。XGC是否為GBC的一種癌前病變尚存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為XCG中原癌基因和巨噬細(xì)胞水平上調(diào)可能與其作為GBC的癌前病變有關(guān)［28］。但最新研究普遍認(rèn)為XGC是一種良性病變，因其生物學(xué)表現(xiàn)時(shí)常伴有侵襲性，常累及周圍器官組織，同時(shí)其影像學(xué)特征與GBC極其相似而常與GBC相混淆，但因其存在與GBC并存的風(fēng)險(xiǎn)，通常建議手術(shù)切除［29］。

5 瓷化膽囊

瓷化膽囊是指當(dāng)大量鈣沉積于膽囊時(shí)，膽囊壁變得脆弱、易碎、呈藍(lán)色，從而形成瓷狀外觀。其病理生理學(xué)尚不清楚，但被認(rèn)為是慢性炎癥過程的結(jié)果，營養(yǎng)不良鈣化、鈣代謝異常、炎癥和缺血被認(rèn)為是刺激膽囊鈣化的因素。另一種解釋是，由于膽囊管阻塞，隨后在膽囊黏膜沉積鈣鹽所致［30］。較早的研究認(rèn)為瓷膽囊是高風(fēng)險(xiǎn)因素，具有發(fā)生GBC的傾向，其惡變風(fēng)險(xiǎn)主要取決于鈣化模式。膽囊壁鈣化主要分為選擇型黏膜鈣化和完全型壁內(nèi)鈣化，完全型鈣化可降低惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而選擇型鈣化則與GBC顯著正相關(guān)［31］。但最近的研究表明，瓷膽囊中GBC的發(fā)病率遠(yuǎn)低于之前預(yù)期［32］，這種變化引發(fā)了人們對(duì)瓷膽囊患者進(jìn)行常規(guī)膽囊切除的質(zhì)疑。

6 原發(fā)性硬化性膽管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病，其特征是慢性炎癥、斑片狀膽周纖維化引起局部膽汁淤積和肝內(nèi)和/或肝外膽管損傷，導(dǎo)致多灶性膽管狹窄和肝纖維化［33］。PSC患者經(jīng)常死于癌癥，與普通人群相比，其患膽管癌、GBC和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高［34］。在PSC人群中，GBC的終身風(fēng)險(xiǎn)約為2%［35］。PSC典型代表了慢性炎癥引起的致癌效應(yīng)的疾病模型，慢性炎癥導(dǎo)致持續(xù)上皮損傷發(fā)展為惡性轉(zhuǎn)化。

7 感染

近年來，微生物因其對(duì)包括癌癥在內(nèi)的人類疾病的影響而引起廣泛關(guān)注，已發(fā)現(xiàn)心血管疾病、精神疾病、消化系統(tǒng)疾病和許多其他類型的疾病與微生物群失調(diào)有關(guān)。腸道微生物群通過調(diào)節(jié)免疫和代謝過程，在保護(hù)宿主免受病原微生物侵害方面發(fā)揮著重要作用。作為對(duì)環(huán)境因素的反應(yīng)，微生物可以極大地改變其新陳代謝，而對(duì)宿主產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響，并具有潛在的病理學(xué)意義。尤其是在胰腺和膽道組織定植的病原微生物可能參與慢性炎癥和癌癥的發(fā)展［36］。

7.1 傷寒沙門氏菌傷寒沙門氏菌是傷寒的病原體，研究證明了慢性沙門氏菌感染與GBC之間存在關(guān)聯(lián)，與其他健康個(gè)體相比，傷寒?dāng)y帶者死于GBC的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高［37］。最近的研究同樣也證實(shí)與健康的男性相比，GBC及慢性膽囊炎受試者中傷寒?dāng)y帶者和Vi抗體的比例較高，合并膽囊結(jié)石的GBC患者更加容易感染沙門氏菌［38］。傷寒沙門氏菌促進(jìn)GBC發(fā)生的機(jī)制尚不明確，但值得注意的是，肝臟可通過葡萄苷酸化將外源性致癌物質(zhì)失活，而沙門菌屬含有β-葡萄糖苷酸酶，可以破壞葡萄苷酸化過程，導(dǎo)致致癌物質(zhì)無法失活以致癌癥的發(fā)生［39］。

7.2 幽門螺桿菌幽門螺桿菌是公認(rèn)的胃腸道疾病致病因素，因其與萎縮性胃炎、胃十二指腸潰瘍以及胃癌相關(guān)而受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)已被歸類為對(duì)人類的Ⅰ類致癌物。在過去的20年里，人類和動(dòng)物的肝臟、膽道組織和膽汁中均檢測(cè)到了幽門螺桿菌的存在。最近的研究發(fā)現(xiàn)，超過75%的GBC患者以及超過50%的慢性膽囊炎患者的膽汁和膽囊中存在幽門螺桿菌。其相關(guān)蛋白可能通過干擾復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯的不同途徑改變細(xì)胞正常功能，而在GBC病因?qū)W中發(fā)揮潛在作用［40］。

7.3 EB病毒EB病毒（EBV）是常見的人類易感染病毒，其可在B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞中潛伏感染，干擾機(jī)體的免疫功能，刺激細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化并致癌。目前關(guān)于EBV對(duì)GBC的影響研究較少，段建峰等［41通過對(duì)GBC患者石蠟標(biāo)本采用熒光原位雜交（FISH）法進(jìn)行腫瘤細(xì)胞EBV抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)GBC患者的EBV感染率明顯高于膽囊良性疾病患者，在其研究的35例GBC患者中有16例（45.7%）患者伴隨EBV感染；而35例膽囊良性疾病患者中只有3例（8.6%）感染EBV。但其是否為GBC獨(dú)立危險(xiǎn)因素及其相關(guān)致癌機(jī)制尚有待深入研究。

8 化學(xué)因素

8.1 職業(yè)接觸接觸致癌物是多種癌癥發(fā)展的重要病因。攝入的有毒物質(zhì)通常被肝臟代謝排入膽汁，最終存儲(chǔ)于膽囊。農(nóng)藥造成的化學(xué)污染、過量接觸重金屬、輻射和氯乙烯以及工業(yè)或職業(yè)接觸會(huì)增加GBC的患病風(fēng)險(xiǎn)。美國加利福尼亞州腫瘤登記中心對(duì)1 808例GBC和膽管癌進(jìn)行了回顧，發(fā)現(xiàn)GBC與橡膠、汽車、木材家具和金屬制造行業(yè)的工人之間存在顯著相關(guān)性［42］。

8.2 黃曲霉毒素黃曲霉毒素長(zhǎng)期以來一直被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，但最近有研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的黃曲霉毒素也可能導(dǎo)致GBC［43］。其可誘導(dǎo)參與GBC發(fā)病機(jī)制的分子改變，如UCHL-1基因過度表達(dá)、TP53基因突變、癌基因BCL-2異常表達(dá)以及ERBB家族受體的異常甲基化，通過遺傳和表觀遺傳修飾在致癌起始中起關(guān)鍵作用［44］。

8.3 重金屬暴露重金屬與癌癥的關(guān)系眾所周知，汞、鉛、鉻、鎘、鈷、砷等重金屬具有重要的致癌作用。MONDAL B等［45］通過對(duì)GBC和慢性膽囊炎患者膽囊結(jié)石中重金屬的含量進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)GBC組中汞、鉛、鈷和鎘含量明顯高于慢性膽囊炎組。這表明汞、鉛、鈷和鎘含量升高的膽囊結(jié)石可能是GBC或癌前病變發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

8.4 有機(jī)農(nóng)藥一些殺蟲藥劑可能與GBC發(fā)生有關(guān)，SHUKLA V K等［46］分別測(cè)定了GBC和膽石癥患者膽汁和血液樣本中有機(jī)氯農(nóng)藥的含量，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GBC患者膽汁中的六氯化苯（BHC）以及二氯二苯基三氯乙烷（DDT）含量明顯高于膽石癥患者。

8.5 藥物質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是目前治療消化性潰瘍最有效的一類藥物，在臨床中應(yīng)用廣泛。最近有報(bào)道指出PPI與膽囊炎相關(guān)并可能致癌［47］。隨后XIONG J等［48］研究也驗(yàn)證了這一說法，其研究發(fā)現(xiàn)PPI的使用是GBC進(jìn)展的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，與未使用PPI的人群相比，PPI使用者GBC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.56倍，而與cDDD組相比，28~90、91~180和180+cDDD組的OR分別為1.42、1.67和2.69，并且在PPI暴露180+cDDD組的患者中發(fā)現(xiàn)了最高的劑量反應(yīng)效應(yīng)。當(dāng)按PPI使用持續(xù)時(shí)間＞3年或≤3年進(jìn)行分層時(shí)，其OR分別為1.79和2.41。洋地黃類藥物現(xiàn)廣泛用于治療常見的心血管疾病，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相類似，可以與雌激素受體結(jié)合并發(fā)揮雌激素特性。在瑞典進(jìn)行了一項(xiàng)全國性人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用洋地黃可降低患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，還可能降低患食管鱗狀細(xì)胞癌、食管腺癌和胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。而短期使用洋地黃可能會(huì)增加食管鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、GBC和胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［49］。

9 飲食與生活習(xí)慣

9.1 飲食因素膳食因素被認(rèn)為在GBC發(fā)病過程中起到作用。有研究發(fā)現(xiàn)，攝入洋蔥、大蒜、青蔥、海帶和海藻可以降低GBC的風(fēng)險(xiǎn)，而食用腌制蔬菜和咸肉則會(huì)增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［50］。KAKAEI F等［51］發(fā)現(xiàn)攝入足夠的水果和蔬菜，任何維生素、胡蘿卜素和纖維含量高的食物均可以降低GBC的風(fēng)險(xiǎn)，但大量食用紅辣椒可能會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。最近MHATRE S等［52］的病例對(duì)照研究同樣證實(shí)了蔬菜、水果、洋蔥和大蒜的保護(hù)作用，還提出了芥子油的高消耗量與GBC風(fēng)險(xiǎn)之間強(qiáng)烈而一致的聯(lián)系。有其他研究發(fā)現(xiàn)含糖飲料的攝入與膽道癌的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，尤其是GBC，飲用含糖飲料可能會(huì)直接通過血糖和胰島素濃度增加膽囊癌風(fēng)險(xiǎn)，也可能通過肥胖和糖尿病等相關(guān)膽囊癌風(fēng)險(xiǎn)因素間接增加膽囊癌風(fēng)險(xiǎn)［53］。飲食在GBC中發(fā)揮著重要的潛在作用。

9.2 肥胖肥胖已被證明可提高癌癥的發(fā)病率與死亡率，世界衛(wèi)生組織將異?；蜻^量的脂肪堆積定義為超重的肥胖，以體質(zhì)指數(shù)（BMI）作為判斷指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖人群與GBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，BMI每增加1 Kg·m-2，GBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加4%［54］。最近BARAHONA PONCE C等［55］的隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)，BMI對(duì)智利人的GBC風(fēng)險(xiǎn)有因果影響，這種影響在擁有馬普切血統(tǒng)的人群中占比較大（＞34%）。盡管肥胖與GBC風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，但對(duì)于這種關(guān)聯(lián)背后的因果機(jī)制知之甚少。

9.3 糖尿病糖尿病被高度懷疑是多種惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素之一。GU J等［56］對(duì)20項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與非糖尿病患者相比，糖尿病患者GBC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。其影響部分可能是由膽結(jié)石和血清HDL水平介導(dǎo)的，血漿HDL水平的降低在誘發(fā)膽道結(jié)石方面具有重要作用，循環(huán)中HDL水平低與肝臟膽固醇分泌增加、膽鹽和磷脂分泌減少有關(guān)，而膽鹽和磷脂有助于降低膽固醇在膽汁中的溶解度［57］。

9.4 吸煙煙草是許多癌癥公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，吸煙是一種重要的健康危害行為，尼古丁是吸入的主要致癌物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，GBC組織樣本中尼古丁濃度顯著升高，并且患有GBC的吸煙者組織中尼古丁水平顯著高于健康吸煙者［58］。最新關(guān)于吸煙與GBC風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者患GBC的風(fēng)險(xiǎn)較不吸煙者增加45%，并且GBC的風(fēng)險(xiǎn)隨著吸煙強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間呈線性上升，隨著戒煙時(shí)間的推移呈線性下降［59］。其致癌機(jī)制可能包括致癌物質(zhì)的直接或間接毒性作用。

綜上所述，GBC是一種罕見疾病，由于其病因不明、侵襲性強(qiáng)、早期診斷困難、患者預(yù)期壽命短而引起廣泛關(guān)注。其發(fā)病常與膽囊結(jié)石、胰膽管連接不良、膽囊息肉、感染、生活飲食等諸多因素相關(guān)。臨床醫(yī)師必須對(duì)具有其相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者保持較高警惕態(tài)度，以便能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷，改善預(yù)后。