胡玲玲，倪 軍，張 靜

隨著氣候變暖和熱浪襲擊，全球范圍內(nèi)中暑（Heat Streak，HS）發(fā)病率日益增加。HS是一種威脅生命的疾病，臨床上常將其分為輕、中、重度中暑，而重度中暑又稱為熱射病，是中暑有關(guān)的疾病中最嚴(yán)重的階段，在熱相關(guān)性疾病中死亡率占據(jù)首位，其特征是體內(nèi)核心溫度大于40℃、伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和嚴(yán)重的機(jī)體代謝紊亂[1-2]。據(jù)預(yù)測(cè)，到2050 年與中暑相關(guān)的死亡人數(shù)可能增加到目前年度基線的近2.5倍[3]。根據(jù)致熱因素的不同，重度中暑可分為“經(jīng)典型（非勞力型）”和“勞力型”兩種。在經(jīng)典型（非勞力型）中暑中，致熱因素主要源自外源性熱，可以發(fā)生于沒有從事體力活動(dòng)時(shí)，如熱浪期間；而勞力型中暑，致熱因素主要來自機(jī)體的內(nèi)源性熱，與經(jīng)典型比較，更容易并發(fā)嚴(yán)重的橫紋肌溶解、腎功能損害和彌散性血管內(nèi)凝血[1]。

經(jīng)典型的中暑是由于暴露于高熱環(huán)境和不良的散熱機(jī)制，好發(fā)于生理適應(yīng)能力已經(jīng)受到損害的人群，如患有慢性病或者生活不能自理的人群，以及老年人。青春期前兒童也被視為該類疾病的高危人群[4]。兒童對(duì)經(jīng)典型中暑的易感性歸因于高體表面積與質(zhì)量比導(dǎo)致吸熱率增加、體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)不發(fā)達(dá)，血容量較小限制熱傳導(dǎo)導(dǎo)致機(jī)體熱量積累增加，出汗率降低。勞累性中暑是一種突發(fā)醫(yī)療事件，性質(zhì)為偶發(fā)性，與劇烈的體力活動(dòng)直接相關(guān)。常見于運(yùn)動(dòng)員、工人（如消防員和農(nóng)業(yè)工人）、士兵和其他從事劇烈活動(dòng)的人群，勞累性中暑甚至可能在勞累后的60 min內(nèi)發(fā)生，并且可能在不暴露于高溫環(huán)境情況下觸發(fā)[5]。

彌散性血管內(nèi)凝血是重度中暑的常見并發(fā)癥。溫度控制失調(diào)會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、損傷相關(guān)分子模式釋放、過度炎癥和高凝，并抑制纖維蛋白溶解，從而產(chǎn)生中暑誘導(dǎo)的凝血功能障礙。多器官功能衰竭是重度中暑的最重要特征。在此疾病中重度中暑主要通過兩種途徑導(dǎo)致多臟器功能衰竭（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），其一是皮膚血流量增加，腸道血流量減少，導(dǎo)致腸上皮屏障通透性升高，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征；其二是重度中暑導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而導(dǎo)致微血管血栓和消耗性凝血，最終可導(dǎo)致MODS[6]。彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）和MODS共同導(dǎo)致重度中暑的高死亡率。

大量的研究數(shù)據(jù)表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷在重度中暑的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。因此，我們可通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制進(jìn)行研究，以指導(dǎo)臨床對(duì)重度中暑的診治。

1 重度中暑與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷

血管內(nèi)皮細(xì)胞由內(nèi)皮細(xì)胞單層和血管糖萼層組成，在全身炎癥、血管通透性、血液凝固和宿主免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。研究表明，重度中暑時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)暴露于血流變化中產(chǎn)生的一系列剪切應(yīng)力，這可能對(duì)血管內(nèi)皮的功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重大影響[7]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是重度中暑的主要特征；它由凝血障礙甚至彌散性血管內(nèi)凝血引發(fā)，參與全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammation Response Syndrome，SIRS）誘導(dǎo)微血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙和重度中暑伴MODS[8-9]。隨著科學(xué)研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥和血栓形成之間存在一個(gè)血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)MODS的發(fā)展[10]。重度中暑時(shí)，血管內(nèi)皮損傷引起的炎性細(xì)胞黏附和凝血障礙導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血，這是一種以廣泛的血管內(nèi)血栓形成為特征的綜合征，可損害各種器官的血液供應(yīng)[11]。因此，預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞損傷是降低重度中暑高熱休克率的潛在策略。

2 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制

2.1 熱應(yīng)激與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 熱應(yīng)激造成體溫調(diào)節(jié)嚴(yán)重失衡導(dǎo)致核心體溫高于正常水平，進(jìn)而發(fā)生重度中暑。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，當(dāng)機(jī)體處于極端高溫（49℃～50℃）熱打擊時(shí)可對(duì)大多數(shù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其功能造成損害，細(xì)胞在5 min內(nèi)即可發(fā)生壞死[12]。熱應(yīng)激可能破壞血管結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和全身多器官功能衰竭[13]。由于巨核細(xì)胞對(duì)高溫暴露的敏感性，中暑還會(huì)抑制骨髓中血小板的釋放。中暑引起的凝血激活和纖維蛋白形成臨床表現(xiàn)為DIC[14]。熱應(yīng)激進(jìn)展為中暑是由于體溫調(diào)節(jié)失敗、急性期反應(yīng)過度和熱休克蛋白表達(dá)突變所致。被動(dòng)熱暴露引起的熱應(yīng)激促進(jìn)內(nèi)毒素從腸粘膜泄漏到體循環(huán)，以及白細(xì)胞介素-1（Interleukin 1，IL-1）或白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）蛋白從肌肉向體循環(huán)的移動(dòng)[15]。這導(dǎo)致白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞過度激活，主要表現(xiàn)為各種細(xì)胞因子和高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1 protein，HMGB1）的釋 放，HMGB1 是一種信號(hào)組織和細(xì)胞損傷的內(nèi)源性分子，這些過程共同導(dǎo)致SIRS[14]。熱應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體腸黏膜屏障遭到破壞，通透性增加，腸道毒性物質(zhì)包括細(xì)菌或者內(nèi)毒素移位，使熱應(yīng)激引起的急性期反應(yīng)加劇，炎癥細(xì)胞活化、細(xì)胞因子生成，爆發(fā)“細(xì)胞因子或者炎癥介質(zhì)風(fēng)暴”，啟動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血功能紊亂的病理生理過程[16]。高溫應(yīng)激可通過細(xì)胞凋亡、廣泛出血、血栓形成和白細(xì)胞跨壁遷移直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，并伴有微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這也是重度中暑的顯著特征[7]。

2.2 腸道功能紊亂與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 腸道菌群（Gut Microbiota，GM）由上萬億個(gè)共生微生物組成，通過攝取機(jī)體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)成分維持生存和代謝水平，與機(jī)體共同應(yīng)答外界環(huán)境，調(diào)節(jié)各類代謝和免疫活動(dòng)，維持機(jī)體穩(wěn)定性。腸道菌群紊亂及細(xì)菌移位增加重癥中暑的發(fā)病率。重癥中暑發(fā)生的機(jī)制可能與腸道屏障破壞、腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入循環(huán)及產(chǎn)生大量炎性因子相關(guān)[17]。腸道微生物群通過誘導(dǎo)一氧化氮（Nitric Oxide，NO）產(chǎn)生、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血栓形成等影響機(jī)體的血管穩(wěn)態(tài)。Catry等[18]研究表明用菊糖型果聚糖（Inulin-Type Fructans，ITFs）靶向改善腸道微生物群是治療內(nèi)皮功能障礙的新方法。當(dāng)腸道微生物群和關(guān)鍵腸肽發(fā)生變化時(shí)，可明顯改善機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，小鼠的腸系膜和頸動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)，經(jīng)過ITFs干預(yù)后，可激活一氧化氮合酶途徑，完全逆轉(zhuǎn)載脂蛋白E基因敲除，小鼠腸道菌群中產(chǎn)生的NO菌和AKK菌（Akkermansia muciniphila）的豐度增加，而參與次生膽汁酸合成的細(xì)菌類群的豐度降低，這表明腸道微生物群和關(guān)鍵腸肽均具有短期適應(yīng)性，ITFs通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的數(shù)量和種類，防止機(jī)體血管內(nèi)皮功能障礙，這一結(jié)果為進(jìn)一步的研究重癥中暑模型中腸道菌群紊亂與血管內(nèi)皮損傷的關(guān)系提供條件[18-19]。重度中暑引起的腸道血流減少導(dǎo)致胃腸道缺血，對(duì)細(xì)胞活力和細(xì)胞壁通透性產(chǎn)生不利影響，由此產(chǎn)生的氧化和亞硝化應(yīng)激損傷細(xì)胞膜，打開緊密的細(xì)胞間連接，使內(nèi)毒素和可能的病原體泄漏到體循環(huán)中，壓倒肝臟的解毒能力，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生內(nèi)毒素血癥[20]。

2.3 氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 重度中暑通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而刺激活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成、脂質(zhì)過氧化和脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic Acid，DNA）損傷[21]。ROS是氧代謝的副產(chǎn)物，包括超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基[22]。ROS通過靶向蛋白質(zhì)、多糖、DNA和脂質(zhì)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷率[23]。重度中暑誘導(dǎo)的ROS積累可導(dǎo)致氧化損傷和線粒體穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞功能的紊亂[24]。研究表明，各種酶系統(tǒng)催化的活性氧生成與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[25]。這些酶系統(tǒng)產(chǎn)生的ROS可引起氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、血管粘附分子異常、通透性增加、炎癥介質(zhì)釋放，最終導(dǎo)致器官功能障礙[26]。在Jin[25]的實(shí)驗(yàn)中，通過構(gòu)建經(jīng)典的嚴(yán)重中暑大鼠模型，評(píng)估了熱應(yīng)激（Heat Stress，HS）期間超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD)和活性氧的水平，觀察了熱應(yīng)激期間微循環(huán)的情況，結(jié)果表明，氧化應(yīng)激水平的變化與局部微循環(huán)障礙密切相關(guān)，如微血管血流量減少和血管反應(yīng)性異常。向大鼠供應(yīng)SOD可有效抑制熱應(yīng)激時(shí)ROS的產(chǎn)生，從而改善氧化應(yīng)激引起的局部微循環(huán)障礙。

2.4 炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 越來越多的證據(jù)表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的特點(diǎn)是血管壁內(nèi)炎癥反應(yīng)增加[27]。重度中暑會(huì)引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和上皮細(xì)胞的協(xié)同應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)組織免受損傷并促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)。這種炎癥反應(yīng)由熱休克蛋白的分子伴侶家族以及血漿和組織中促炎和抗炎因子水平的變化介導(dǎo)[4]。重度中暑時(shí)的炎癥介質(zhì)激活可能引發(fā)多器官功能衰竭，在體內(nèi)中樞介導(dǎo)多種作用，包括產(chǎn)生發(fā)熱、白細(xì)胞增多、急性期蛋白質(zhì)的加速合成、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活[28]。白介素1-β（Interleukin 1-β，IL-1β）是重度中暑早期出現(xiàn)的最早的促炎介質(zhì)之一，可增強(qiáng)單核細(xì)胞毒性和其他促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，如IL-6 和α腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF-α），IL-6 參與刺激急性期蛋白和抑制活性氧的產(chǎn)生以及活化白細(xì)胞釋放蛋白水解酶。白細(xì)胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）是參與急性期反應(yīng)的主要抗炎細(xì)胞因子。隨著持續(xù)高溫，急性生理改變（包括循環(huán)衰竭、低氧血癥和代謝需求增加）及直接的熱相關(guān)細(xì)胞毒性效應(yīng)升級(jí)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的失調(diào)，重度中暑相關(guān)的炎癥反應(yīng)類似于全身炎癥反應(yīng)綜合征[4]。熱損傷還通過炎癥直接或間接誘導(dǎo)細(xì)胞毒性效應(yīng)，導(dǎo)致非程序性壞死和程序性細(xì)胞死亡，即凋亡、壞死性下垂和熱下垂[29]。有人認(rèn)為SIRS是由循環(huán)信使核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）介導(dǎo)的，這些RNA觸發(fā)細(xì)胞因子和HMGB1的釋放，導(dǎo)致白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過度激活。與感染性休克非常相似，SIRS可導(dǎo)致臨床狀態(tài)迅速惡化，導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞糖萼具有多種功能，包括維持血管完整性、通透性、剪切應(yīng)力和炎癥反應(yīng)[30]。完整的糖萼可以調(diào)節(jié)白細(xì)胞捕獲、募集和外滲的程度，重度中暑時(shí)炎癥狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼層的性質(zhì)發(fā)生明顯變化。

3 重度中暑相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的治療措施

3.1 降低體溫 重度中暑的核心是中心體溫的升高，因此，快速有效的降溫是治療中暑的基石。Song[31]等人認(rèn)為，降溫的目標(biāo)是使核心體溫在10 min～40 min內(nèi)迅速降至39℃以下，2 h降至38.5℃以下。目前沒有藥物可以加速冷卻，阿司匹林和撲熱息痛等解熱劑對(duì)重度中暑患者無效，因?yàn)榘l(fā)燒和高溫通過不同的生理途徑升高核心體溫[4]。為使降溫速度達(dá)到每分鐘0.2℃～0.35℃，目前公認(rèn)的治療方法是在冷水中浸泡[4]。對(duì)于經(jīng)典型中暑的老年人，可選擇耐受性更好的治療措施，如傳導(dǎo)或蒸發(fā)冷卻，包括冷凍靜脈輸液、冰袋、冷袋或濕紗布和還有扇風(fēng)。此外血管內(nèi)降溫速率高，能維持穩(wěn)定的溫度及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。研究表明，降低體溫可抑制炎癥反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。中暑后的低溫是一種雙相體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)，故不建議中暑患者過度降溫，因?yàn)樗袝r(shí)會(huì)導(dǎo)致體溫過低[32]。

3.2 藥物治療 目前，針對(duì)重癥中暑患者的治療臨床上主要為降低體溫對(duì)癥治療，雖然這種治療能夠明顯降低患者的核心體溫和改善相應(yīng)癥狀，但對(duì)患者體內(nèi)炎性因子、內(nèi)皮細(xì)胞損傷的治療無明顯作用[33]。Chen[34]等研究表明，血必凈注射液有調(diào)節(jié)免疫功能、抑制炎癥介質(zhì)釋放作用，可明顯降低循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)、血栓調(diào)節(jié)蛋白及血管假性血友病因子水平，提示血必凈注射液對(duì)重癥中暑所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用。Chen[35]等人的研究表明，丹參酮IIA磺酸鈉的治療可以減輕炎癥反應(yīng)、主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和彌散性血管內(nèi)凝血進(jìn)而改善多器官功能損傷。Tong[36]等研究發(fā)現(xiàn)，重度中暑時(shí)，烏司他丁能維護(hù)血管正常舒縮功能及維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性，使得內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞間黏附分子-1（Intercellular Adhesion Molecule-I，ICAM-1）和白細(xì)胞分化抗原11B（Cluster of Differentiation-11B，CD11B）明顯減少，通過減少白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而明顯減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。研究表明，姜黃素具有抗腫瘤、抗感染、抗氧化應(yīng)激以及抑制炎癥反應(yīng)等藥理活性[37]。Zhang[37]等通過構(gòu)建熱打擊細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著抑制熱打擊誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，對(duì)熱打擊誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。異丙酚又稱丙泊酚，是一種快速而短效的鎮(zhèn)靜藥物。近年來大量研究證實(shí)，異丙酚的非鎮(zhèn)靜作用對(duì)于細(xì)胞及器官具有明顯的保護(hù)性[38]。Li[39]等研究表明，異丙酚在熱損傷過程中具有抗氧化損傷、抗凋亡以及保護(hù)線粒體的作用。這些藥物對(duì)臨床重癥中暑中血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)發(fā)揮重要作用，降低了重度中暑患者的死亡率。

3.3 其他治療 目前除了降低體溫和藥物治療，也發(fā)現(xiàn)了新的潛在的治療策略。Truong[40]等研究結(jié)果表明，吸入2%氫氣可降低血清內(nèi)毒素、多配體蛋白聚糖-1、丙二醛和腫瘤壞死因子-α水平，而超氧化物歧化酶水平升高，顯著提高重度中暑大鼠的存活率，并部分保留了內(nèi)皮糖萼的厚度，通過其抗氧化和抗炎作用減輕了對(duì)血管內(nèi)皮糖萼的損傷。Huang[41]等通過研究解偶聯(lián)蛋白2（Uncouplingprotein 2，UCP2）缺失對(duì)重度中暑誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能的影響，發(fā)現(xiàn)UCP2 可以保護(hù)重度中暑誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并增強(qiáng)線粒體功能。實(shí)驗(yàn)研究表明，上述新型的治療方法對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，對(duì)于臨床療效仍需進(jìn)一步探索。

4 總結(jié)和展望

綜上所述，在重度中暑的發(fā)展過程中，主要通過熱應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腸道功能紊亂等機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。而損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞本身作為一種炎癥反應(yīng)，使其進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展造成MODS和SIRS。重度中暑疾病中，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍尚不明確，需要進(jìn)一步探討和研究。保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，有利于重度中暑的救治及預(yù)后，降低重度中暑的病死率和MODS的患病率，從而提高重度中暑患者的治愈率。目前對(duì)于減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷主要是通過降低體溫及藥物治療等有效措施，深入理解重度中暑的病理生理機(jī)制，可確定有效的臨床治療方法，降低重度中暑患者的死亡率和改善預(yù)后。