趙 雅， 雷 朋， 朱武飛， 廖翔宇， 肖 逸， 劉 瑩

1 病例介紹

病例1 患者，男，64歲，因“頭暈頭痛24 d，發(fā)熱10 d”于2021年11月10日就診于三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院?；颊呷朐?4 d前無誘因突發(fā)頭痛，伴頭暈。2021年11月1日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，伴嘔吐。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰椎穿刺：腦脊液壓力210 mmH2O，有核細(xì)胞數(shù)448×106個(gè)/L，葡萄糖1.06 mmol/L，總蛋白1.82 g/L，真菌培養(yǎng)提示疑似新型隱球菌，遂以“頭痛”收入我院?；颊咦栽V數(shù)年前因外傷致脾破裂行脾切除術(shù)，長期吸煙，無其他特殊病史及用藥史，無鴿子接觸史。入院查體：精神狀態(tài)差，嗜睡，頸強(qiáng)直，下頜距胸骨4橫指，克尼格氏(Kernig)征(+)，四肢肌力4級，肌張力正常，腱反射正常，巴彬斯基(Babinski)征(-)，其他感覺系統(tǒng)檢查不配合。入院后查血清隱球菌抗原定性(+)；血清乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)標(biāo)志物無異常；人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)抗體、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)抗體及梅毒抗體均為陰性。腦脊液常規(guī)檢查：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)486×106個(gè)/L，中性粒細(xì)胞比率37%，淋巴細(xì)胞比率32%。腦脊液生化檢查：葡萄糖0.65 mmol/L，總蛋白2.37 g/L，氯118.0 mmol/L。腦脊液Xpert(-)，墨汁染色(+)，隱球菌莢膜抗原(+)。腦脊液培養(yǎng)提示新型隱球菌。胸部CT檢查：考慮雙肺感染(見圖1?)。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)：左側(cè)頂枕葉部分腦回稍腫脹，腦溝較右側(cè)略窄，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及小腦半球少許斑點(diǎn)狀強(qiáng)化(見圖1?)，診斷新型隱球菌性腦膜腦炎、肺部感染。2021年11月10日開始使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療，1周后患者頭痛明顯緩解，意識(shí)清晰，下頜距胸骨3橫指，12月12日血常規(guī)指標(biāo)好轉(zhuǎn)(見表1)，2021年12月13日Kernig征轉(zhuǎn)為陰性，12月16日患者病情穩(wěn)定要求辦理出院。院外繼續(xù)氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶鞏固治療，電話隨訪患者一般情況可，未再復(fù)發(fā)。

?雙肺見斑片狀稍高密度灶，可見條索狀及小結(jié)節(jié)狀密度增高影；?增強(qiáng)掃雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及小腦半球見少許斑塊狀化，以左側(cè)基底節(jié)區(qū)為甚(紅色箭頭所示)圖1 病例1胸部CT(圖?)及顱腦MRI增強(qiáng)(圖?)檢查所見

表1 2例患者治療后復(fù)查血常規(guī)、外周血淋巴細(xì)胞亞群絕對計(jì)數(shù)結(jié)果

病例2 患者，男，52歲，因“頭痛3 d”于2021年12月20日就診于我院?；颊呷朐呵? d突發(fā)劇烈頭痛，以前額部疼痛明顯，頭痛與體位無相關(guān)性，伴眼部脹痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭部CT未見異常，遂以“頭痛”收入我院?；颊咦栽V10余年前因外傷致脾破裂行脾切除術(shù)，無其他特殊病史，無長期用藥史，無煙酒嗜好，無鴿子接觸史。入院時(shí)神志清楚，心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體均無異常。入院后查HIV抗體、HCV抗體及梅毒抗體均為陰性。腦脊液常規(guī)：有核細(xì)胞計(jì)數(shù)190×106個(gè)/L，中性粒細(xì)胞比率3%，淋巴細(xì)胞比率97%。腦脊液生化：葡萄糖3.66 mmol/L，總蛋白0.97 g/L，氯123.4 mmol/L。腦脊液墨汁染色(+)，隱球菌莢膜抗原滴度1∶160，抗酸染色(-)。腦脊液培養(yǎng)(-)。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)均未見異常。診斷隱球菌性腦膜炎。2021年12月21日開始使用兩性霉素B脂質(zhì)體(起初為6.7 mg/d，逐漸加量至65 mg/d并一直維持)聯(lián)合氟胞嘧啶(6.5 g/d)抗真菌治療。治療期間患者頭痛癥狀逐漸緩解，多次復(fù)查腦脊液墨汁染色陰性，腦脊液常規(guī)、生化、莢膜抗原滴度均逐漸下降。2022年1月7日患者因腎功能下降明顯，調(diào)整抗真菌方案為兩性霉素B脂質(zhì)體(30 mg/d)+氟胞嘧啶(6.5 g/d)+伏立康唑(200 mg，2次/d)并持續(xù)至2022年2月13日。評估病情后于2022年2月14日換用氟康唑(0.6 g/d)+氟胞嘧啶(6.5 g/d)鞏固治療。2022年3月30日復(fù)查血常規(guī)及外周血淋巴細(xì)胞亞群絕對計(jì)數(shù)的結(jié)果見表1。患者目前病情穩(wěn)定。

2 討論

隱球菌性腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的機(jī)會(huì)性真菌感染疾病，好發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者，其診斷依賴于腰椎穿刺檢查。近年來，非AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎發(fā)病率大幅上升，約為AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎發(fā)病率的2倍[1]，可能是由于除了HIV感染這一最常見的危險(xiǎn)因素外，非AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎還可發(fā)生于惡性腫瘤、糖尿病、器官移植、免疫抑制治療的患者中[2-3]。但臨床中隱球菌性腦膜炎發(fā)生在脾切除患者中罕見[4-6]。本院診治的2例患者均以頭痛起病，經(jīng)腰椎穿刺檢查確診為隱球菌性腦膜炎。但2例患者血清HIV抗體陰性、無明顯可導(dǎo)致免疫功能減弱的病史，因外傷脾切除可能與隱球菌性腦膜炎相關(guān)?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對脾切除和隱球菌感染的相關(guān)性進(jìn)行討論，在臨床中需警惕脾切除患者隱球菌的感染。

2.1脾臟是人體最大的淋巴器官，是唯一可以清除血液中莢膜型微生物的部位，脾臟邊緣區(qū)特有的記憶B細(xì)胞產(chǎn)生的IgM抗體可促進(jìn)人體對其清除[7]。有報(bào)道稱，2歲以下兒童、免疫缺陷、先天性無脾或脾切除術(shù)后患者因脾臟邊緣區(qū)不成熟或缺失會(huì)導(dǎo)致記憶B細(xì)胞減少[8]。脾切除術(shù)是臨床上一種重要的治療方案，然而脾切除后感染風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)伴隨患者終生，尤其是脾切除后兇險(xiǎn)感染病死率可高達(dá)50%[9]，在病原體中以肺炎鏈球菌、B型流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌這類莢膜型微生物感染風(fēng)險(xiǎn)更大[10]，即使在脾切除術(shù)后10年以上，患者患感染性疾病、因感染而死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加[11]。脾切除后感染風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不明確，可能是由于脾臟缺失后人體免疫功能減弱，導(dǎo)致病原菌易于侵入人體從而引起感染的發(fā)生。然而，脾切除術(shù)后隱球菌感染在臨床中易被忽視，臨床病例罕見。目前報(bào)道的案例中有1例患者因病情進(jìn)展迅速而死亡[4]。本文2例因診治及時(shí)，得到規(guī)范的抗真菌治療后預(yù)后較好。

2.2隱球菌是一種莢膜型真菌，其感染途徑主要是真菌繁殖體通過呼吸道進(jìn)入肺泡間質(zhì)進(jìn)而感染人體[12]，侵入人體的真菌由樹突狀細(xì)胞識(shí)別并呈遞至T淋巴細(xì)胞，經(jīng)過一系列的免疫反應(yīng)吞噬并清除真菌[13]。在脾切除后，記憶性B淋巴細(xì)胞減少可能會(huì)減弱人體對隱球菌的清除作用，且其他大量分布在脾臟內(nèi)的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞可能會(huì)相應(yīng)減少，使人體免疫功能在一定程度上受到抑制[14]，可能會(huì)因此引起隱球菌的感染。病例2中患者外周血淋巴細(xì)胞亞群中總T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞均減低(見表1)。但上述2例患者沒有HIV感染的血清學(xué)證據(jù)，也沒有明確的免疫缺陷或治療相關(guān)的免疫抑制情況存在，除了脾切除術(shù)外，似乎沒有其他可導(dǎo)致免疫功能低下而感染隱球菌的因素。2例患者均在數(shù)年前行脾切除手術(shù)，脾切除前免疫功能狀態(tài)尚未可知，結(jié)合脾臟的免疫作用，脾切除術(shù)后可能會(huì)引起隱球菌的感染。

2.3非AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)多無特異性。我國是結(jié)核病高發(fā)國家[15]，隱球菌性腦膜炎與結(jié)核性腦膜炎在臨床特征、神經(jīng)影像學(xué)及腦脊液變化相近，臨床上難以鑒別，易誤診。結(jié)核性腦膜炎患者更易出現(xiàn)呼吸道癥狀[16]。在腦脊液相關(guān)檢查中，結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液有核細(xì)胞數(shù)較高，而隱球菌性腦膜炎患者腦脊液壓力、糖含量更高，且隱球菌性腦膜炎更容易發(fā)生在免疫功能低下的人群中[17]。早期抗結(jié)核或抗真菌治療是影響預(yù)后的關(guān)鍵，因此在臨床工作中應(yīng)結(jié)合患者癥狀、腦脊液相關(guān)檢查對兩種腦膜炎進(jìn)行鑒別，避免延誤治療。

綜上所述，脾切除患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，不僅需注意常見莢膜型細(xì)菌的感染，而且應(yīng)警惕隱球菌的感染。對脾切除術(shù)后突發(fā)頭痛、嘔吐患者應(yīng)考慮隱球菌性腦膜炎的可能，診斷過程中注意與結(jié)核性腦膜炎進(jìn)行鑒別。外科醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎把握全脾切除的適應(yīng)證，必要時(shí)采取合理的保脾術(shù)式。脾切除可能為隱球菌感染的易感因素之一，在臨床工作中值得觀察。