杜佳杰，陳潔霏，寧曉梅，金鼎雄，杜澍金

（河北中醫(yī)學(xué)院 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，河北石家莊 050200）

抑郁癥，也稱抑郁障礙，是一種以長(zhǎng)期顯著的心境低落伴思維遲緩、意志活動(dòng)減退等為主要特征的疾病。抑郁癥以患病率高、復(fù)發(fā)率高、自殺率高的特點(diǎn)成為高負(fù)擔(dān)的精神疾患，截至2020年，全球預(yù)計(jì)有3.5億抑郁癥患者，抑郁癥的治療已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不可忽視的問(wèn)題[1]。目前，臨床上常用的抗抑郁藥大多存在起效慢、副反應(yīng)多、療效不佳等缺點(diǎn)，越來(lái)越多的專家學(xué)者研究中醫(yī)藥的作用機(jī)制，期待從中尋求治療的辦法。抑郁癥屬中醫(yī)情志病范疇，古籍中稱之為“郁證”“百合病”“臟躁”等，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肝失疏泄”所致肝郁是其主要病機(jī)，其基本治法應(yīng)以疏肝為主。仲景經(jīng)方“四逆散”被譽(yù)為疏肝之祖方，臨床上根據(jù)辨證論對(duì)其進(jìn)行加味，治療抑郁癥相關(guān)疾病療效顯著。本文對(duì)四逆散加味治療肝郁型抑郁癥及其作用機(jī)制和臨床療效的研究進(jìn)行綜述，希望對(duì)中醫(yī)藥介入干預(yù)抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展提供依據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。

1 抑郁癥的中醫(yī)病機(jī)及治療

根據(jù)中醫(yī)藏象理論，肝為剛臟，其性如木，喜條達(dá)而惡抑郁，主疏泄。著名醫(yī)家朱丹溪《格致余論》中曰：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”，指肝臟具有維持全身氣機(jī)疏通、暢達(dá)之功。肝的疏泄功能正常，人體氣機(jī)調(diào)暢，氣血和順，心情調(diào)暢；若肝疏泄功能異常，不能條達(dá)，則氣機(jī)不暢，情志不舒，可表現(xiàn)為怏怏不樂(lè)，孤僻少言或多疑善慮，甚至悶悶欲哭等[2]?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明，肝失疏泄亦能導(dǎo)致氣機(jī)郁結(jié)、脾胃功能失調(diào)以及血液瘀阻等，研究還發(fā)現(xiàn)肝郁與情志二者關(guān)系密切[3]。因此，目前普遍認(rèn)為肝失疏泄是抑郁癥發(fā)病的主要病機(jī)，也證明了抑郁癥從肝論治的必要性[4]。

此外，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)升降失常，可致心失所養(yǎng)、脾失健運(yùn)，氣血生化無(wú)源；腎為先天之本，肝腎同源，腎精不足則元神失養(yǎng)，腎陰虧耗也將累及心、肝等[5]。因此，中醫(yī)治療抑郁癥，一般以疏肝為主，共調(diào)心、肝、脾、腎四臟。

2 加味四逆散及其中藥藥理研究

四逆散見(jiàn)于四大經(jīng)典之一的《傷寒論》，具有透邪解郁，疏肝理脾之效?！秱摗分斜緱l條文“少陰病，四逆，其人或咳…四逆散主之”，四逆乃四肢不溫，是肝郁氣滯，陽(yáng)氣不達(dá)四末所致，其他癥狀皆可由氣機(jī)疏布不暢所致。因此，四逆散主證病機(jī)為肝失疏泄造成的肝氣郁結(jié)，四逆散全方用于疏肝解郁行氣[6]。

加味四逆散是以四逆散為本，在臨床辨證論治的基礎(chǔ)上因人制宜進(jìn)行加味，以改善臨床患者由肝氣郁結(jié)引起的不同癥狀。目前臨床上常用的四逆散類方有逍遙散、柴胡疏肝散、桃仁承氣引子、血府逐瘀湯、疏氣釋郁湯等[7]。另外，劉會(huì)嬌歸納總結(jié)眾多醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)和臨床資料，提出了在四逆散的基礎(chǔ)上添加香附是治療抑郁癥肝氣郁結(jié)證的基礎(chǔ)方的觀點(diǎn)。并表示，在臨床治療時(shí)，疏肝解郁藥首推柴胡，為必用之品；方劑使用芍藥的占90%，使用甘草的占70%，使用枳實(shí)、香附的均為50%[6]。

四逆散的現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果如下：

（1）柴胡是目前治療抑郁癥應(yīng)用最廣泛且療效較好的藥物之一，其主要活性成分柴胡皂苷A可以抑制抑郁所致的腦內(nèi)單胺類神經(jīng)介質(zhì)的降低，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷與氟西汀配合能縮短實(shí)驗(yàn)鼠的抑郁狀態(tài)時(shí)間，證實(shí)了柴胡皂苷有協(xié)同抗抑郁作用[7]。

（2）芍藥的主要活性成分是芍藥甙，可通過(guò)改善血管活性腸肽和P物質(zhì)達(dá)到改善抑郁的效果[7]。有研究通過(guò)制備行為絕望動(dòng)物模型來(lái)觀察芍藥苷的抗抑郁作用，結(jié)果表明，芍藥苷可明顯縮短動(dòng)物抑郁模型的不動(dòng)時(shí)間[6]。

（3）目前，枳實(shí)的抗抑郁作用研究較少，但復(fù)方枳實(shí)合劑（枳實(shí)、青皮、人參）能使小鼠紅細(xì)胞增多、血紅蛋白含量升高，并增加血紅蛋白的載氧能力，利于三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，有抗疲勞、鎮(zhèn)痛、耐缺氧及一定程度的中樞神經(jīng)抑制等多種作用[6]。綜上，枳實(shí)及其配伍藥物可以改善抑郁癥的部分軀體癥狀、精神癥狀。

（4）甘草有補(bǔ)脾益氣，清熱祛毒，緩急鎮(zhèn)痛，調(diào)和諸藥的功效。研究表明，甘草苷可能通過(guò)提升超氧化物歧化酶活性，減少自由基和丙二醛的生成，顯著緩解慢性應(yīng)激大鼠的行為學(xué)異常，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁樣作用[6]。還有實(shí)驗(yàn)表明，四逆散中各味藥的活性成分呈現(xiàn)顯著的協(xié)同作用，說(shuō)明了四逆散的整體作用的重要性，體現(xiàn)了組方的優(yōu)勢(shì)[8]。

3 加味四逆散改善抑郁癥的作用機(jī)制研究

目前，有關(guān)四逆散抗抑郁癥機(jī)制的研究眾多，如王慧慧等[9]借用“中藥作用機(jī)理解析系統(tǒng)”研究四逆散方劑，結(jié)果顯示，四逆散的315個(gè)化學(xué)成分中有263個(gè)可作用于抑郁癥的19個(gè)靶點(diǎn)。這充分表明四逆散抗抑郁具有多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。其作用機(jī)制可分為以下幾類。

3.1 抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少

目前，多數(shù)研究者認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生機(jī)制為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）。有研究從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)出發(fā)探討四逆散的抗抑郁作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)四逆散不僅升高了大鼠腦區(qū)5-HT、DA的含量，還顯著升高了腦區(qū)5-羥色胺受體（5-HT1）的mRNA表達(dá)數(shù)量，表明四逆散的抗抑郁機(jī)制之一是調(diào)節(jié)腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體含量[10-11]。

3.2 調(diào)節(jié)HPA軸

下丘腦-垂體-甲狀腺（HPA）軸具有調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的功能，也被認(rèn)為是抑郁癥的發(fā)病基礎(chǔ)。有學(xué)者構(gòu)建了“肝氣郁結(jié)證”大鼠模型，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其HPA軸呈亢進(jìn)狀態(tài)，證明肝郁證病理改變的本質(zhì)之一是HPA軸的功能紊亂[11]。大量實(shí)驗(yàn)表明，四逆散類疏肝方劑可調(diào)節(jié)應(yīng)激大鼠中樞系統(tǒng)多種神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、激素、神經(jīng)肽、環(huán)核苷酸系統(tǒng)及相關(guān)基因、蛋白的表達(dá)，從而改善甚至逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激大鼠HPA軸功能紊亂[12-13]。

3.3 保護(hù)海馬神經(jīng)元

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，海馬區(qū)是神經(jīng)固醇類物質(zhì)發(fā)揮活性的重要部位，其損害會(huì)導(dǎo)致注意力、記憶力嚴(yán)重缺損以及情感或行為障礙。目前，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為海馬神經(jīng)元損傷是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的機(jī)制之一。大量研究表明，四逆散具有較為顯著的神經(jīng)元保護(hù)作用，其作用機(jī)制主要有：（1）抑制應(yīng)激所致的HPA軸亢進(jìn)，包括下調(diào)下丘腦室旁核區(qū)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）mRNA表達(dá)、降低血中皮質(zhì)酮（CORT）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的含量等[14]；（2）增加海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及其受體酪氨酸激酶B（TrkB）表達(dá)，降低海馬神經(jīng)元凋亡率[15]；（3）促使WNT1、β-catenin的高水平表達(dá),激活經(jīng)典WNT信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)miR-124含量下降，促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖與分化[16-17]；（4）降低神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度、提高磷酸化轉(zhuǎn)錄因子——環(huán)磷腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）水平，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4 調(diào)節(jié)免疫及抑制炎癥因子

有研究認(rèn)為，應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸亢進(jìn)導(dǎo)致CORT分泌增多，進(jìn)而攻擊中樞神經(jīng)元，神經(jīng)元的損傷最終導(dǎo)致情志抑郁[13]。由于巨噬細(xì)胞上也具有CORT受體，過(guò)高的CORT在攻擊神經(jīng)元的同時(shí)還可激活巨噬細(xì)胞，促使其釋放炎癥細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，進(jìn)而影響大腦功能。陳新等通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，加味四逆散可以有效下調(diào)抑郁模型大鼠肝臟組織中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到保肝效果，為治療抑郁癥提供新思路[18]。

筆者認(rèn)為，目前這些假說(shuō)還不能全面徹底地闡述加味四逆散中藥治療抑郁癥的機(jī)制，但可以肯定的是，抑郁癥發(fā)病是生物、社會(huì)、心理環(huán)境多因素共同推動(dòng)的結(jié)果，其中涉及了神經(jīng)內(nèi)分泌及其再生、神經(jīng)生化、自主神經(jīng)系統(tǒng)等多方面內(nèi)容，因此治療上也要根據(jù)臨床觀察、發(fā)病誘因、病人體質(zhì)差異進(jìn)行個(gè)體化治療。

4 臨床實(shí)驗(yàn)研究

通過(guò)閱讀整理大量文獻(xiàn)可知，相對(duì)于基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)加味四逆散抗抑郁療效的研究，臨床實(shí)驗(yàn)研究表現(xiàn)出更寬泛的特點(diǎn)。以抑郁癥為主癥就診的病例較少，多數(shù)患者因其他疾病伴隨抑郁而就診，因此許多研究通過(guò)觀察加味四逆散對(duì)這些疾病的抑郁癥的癥候改善狀況來(lái)評(píng)價(jià)加味四逆散的抗抑郁作用，并證實(shí)了其安全有效[19]。如臨床觀察加味四逆散治療慢性心力衰竭合并抑郁癥[20]、研究加味四逆散對(duì)卒中后抑郁癥的療效[21]等研究，充分說(shuō)明了加味四逆散治療抑郁的臨床可行性。

5 結(jié)語(yǔ)

抑郁癥發(fā)病的基本病機(jī)是肝氣郁結(jié)，四逆散是疏肝解郁經(jīng)典方劑，臨床上根據(jù)患者個(gè)體化病癥多用加味四逆散進(jìn)行治療。目前，通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了加味四逆散多通路、多靶點(diǎn)的抗抑郁機(jī)制確有療效，是經(jīng)方治療疑難雜癥的典范。

加味四逆散在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中都表現(xiàn)出一定的抗抑郁效用，但將其廣泛應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療仍需要更多研究數(shù)據(jù)支持。后續(xù)可從以下幾個(gè)方向開(kāi)展相關(guān)研究：（1）加味四逆散治療抑郁癥有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，應(yīng)對(duì)各靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究并研究靶點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)；（2）基于現(xiàn)有的機(jī)制研究，從中醫(yī)“疏肝”理論出發(fā)，多系統(tǒng)、多角度地探索加味四逆散抗抑郁的作用機(jī)制；（3）加強(qiáng)中西醫(yī)療法的配合，為情感障礙類疾病的預(yù)防及治療提供更好的方法；（4）對(duì)加味四逆散有效活性成分進(jìn)行提純并開(kāi)展藥理、毒理學(xué)研究，確定其抗抑郁作用的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或物質(zhì)群，為臨床應(yīng)用做好保障。