趙霞 李秉營(yíng) 時(shí)光喜 鄒瑞琪 王寧

乳腺M(fèi)RI 非腫塊強(qiáng)化（non-mass enhancement，NME）病變形態(tài)松散不規(guī)則，其間可夾雜正常腺體及脂肪組織，缺乏特征性表現(xiàn)，易造成誤診、漏診。無(wú)論從現(xiàn)有的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）描述的形態(tài)特征、其他表示形態(tài)特點(diǎn)定性或者定量特征，還是定量的經(jīng)典數(shù)學(xué)模型中提取的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，臨床工作中單一特征類(lèi)型的應(yīng)用對(duì)這類(lèi)病變的檢出、描述和診斷都極具挑戰(zhàn)性［1］。準(zhǔn)確評(píng)估NME乳腺疾病范圍，獲得預(yù)后特征仍是亟待解決的難點(diǎn)。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）是乳腺病變檢查的常規(guī)影像手段，可無(wú)創(chuàng)地獲取半定量及定量血流動(dòng)力學(xué)特征以及容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant，Kep）等用于預(yù)測(cè)病變組織內(nèi)部的生物學(xué)侵襲性。本文回顧性分析56 例NME 乳腺病變的DCE-MRI 影像資料，探討DCE-MRI 對(duì)NME乳腺病變良惡性的鑒別診斷價(jià)值及診斷效能，以提高NME 乳腺病變?cè)\斷準(zhǔn)確性。

資料與方法

1.一般資料

回顧性收集2021 年1 月～12 月我院收治的56 例NME 乳腺病變患者臨床和MRI 影像資料。均為女性，年齡27～76 歲，中位年齡43 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)超聲診斷懷疑為乳腺病變，且動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI 檢查均顯示為非腫塊強(qiáng)化病變，圖像清晰并可測(cè)量；（2）既往未經(jīng)過(guò)穿刺活檢或放化療等診療措施，并于MRI 檢查后1 周內(nèi)行手術(shù)或穿刺活檢獲得明確的病理結(jié)果?；颊咴跈z查前簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

2.檢查方法

采用GE Signa Pioneer 3.0 T MRI 掃描儀和8通道乳腺專用相控陣表面線圈及多通道并行采集技術(shù)?；颊呷「┡P位，雙側(cè)乳腺自然懸垂并固定于線圈中。掃描序列包括軸位T1WI、T2WI 以及DWI（b=0、800 s/mm2）以及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描MRI。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用三維容積超快速動(dòng)態(tài)成像T1WI 脂肪抑制序列（differential subsampling with cartesian ordering，DISCO），共計(jì)掃描28 個(gè)時(shí)相，第一時(shí)相為蒙片掃描時(shí)間為54 s，隨后開(kāi)始動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，每一時(shí)相為18.8 s，總采集時(shí)間為561.6 s，各期之間為無(wú)間隔掃描。具體掃描參數(shù)如下：TR 5.6 s，TE 最小值，翻轉(zhuǎn)角15 度，體素1.2×1.2 mm，視野為36 cm×36 cm，層厚1.2 mm，相位編碼方向?yàn)榍昂蠓较駻/P，采集次數(shù)1 次，矩陣尺寸為300×300，帶寬125。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描2 期之后靜脈團(tuán)注對(duì)比劑釓布醇注射液（加樂(lè)顯，拜耳），劑量0.2 ml/kg，注射流率2 ml/s，隨后以相同流率追加20 ml 生理鹽水沖管。

3.圖像分析

所有圖像處理工作在GE AW 4.7 工作站上完成，由兩位工作10 年以上的MRI 診斷醫(yī)師完成圖像后處理。病變內(nèi)參數(shù)均測(cè)量3 次取其平均值；勾畫(huà)興趣區(qū)（region of interest，ROI）時(shí)需盡量避開(kāi)出血、壞死、囊性灶，選擇病灶強(qiáng)化最快、最明顯區(qū)域［2］。ROI 面積不小于50 mm2。

利用Ready View 軟件觀察NME 病變進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的分布方式并測(cè)量病變的最大徑，隨后獲取病變的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC）類(lèi)型并測(cè)量半定量血流動(dòng)力學(xué)特征參數(shù)早期強(qiáng)化率（early enhancement ratio，EER）、晚期強(qiáng)化率（late enhancement ratio，LER），計(jì)算公式為：

注：公式中SI（signal intensity）為增強(qiáng)前基線信號(hào)強(qiáng)度，SIearly為增強(qiáng)后91.6 s 時(shí)病變信號(hào)強(qiáng)度值，SIlate為增強(qiáng)后450 s時(shí)病變信號(hào)強(qiáng)度值

利用Gen IQ 軟件測(cè)量病變內(nèi)各項(xiàng)灌注參數(shù)，包括Ktrans、Kep、最大增強(qiáng)斜率（maximum slope of increase，MSI，mmol/s）、對(duì)比劑濃度時(shí)間曲線下的90 s 時(shí)的初始區(qū)域（initial area under the gadolinium curve，IAUGC）、對(duì)比增強(qiáng)比（contrast enhancement ratio，CER）、血管外細(xì)胞外間隙的容積（extravascular extracellular volume fraction，Ve）。其中預(yù)設(shè)T1校正值為900 ms，血管輸入函數(shù)VIF 采用Model Based模式。Ktrans是對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管外細(xì)胞外間隙的正向滲透速率，Kep是對(duì)比劑從血管外細(xì)胞外間隙回流到血管內(nèi)的滲透速率。二者之間存在以下關(guān)系：

4.統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，良/惡性組間的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（Q1，Q3）表示，良/惡性組間的比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。通過(guò)繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線獲取各項(xiàng)MRI特征參數(shù)的曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度及特異度等用以評(píng)價(jià)其診斷效能。應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評(píng)價(jià)兩名醫(yī)師測(cè)量的各項(xiàng)參數(shù)的一致性（ICC 大于等于0.75 為高度一致，ICC 為0.4～0.75 之間為中度一致，ICC 小于0.4 為一致性較低）。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上均行方差齊性檢驗(yàn)。

結(jié)果

56 例NME 乳腺病變患者，病理為良性者33例，包括單純性腺病6 例、硬化性腺病2 例、增生性病變伴局部纖維腺瘤樣結(jié)構(gòu)8 例、小葉性肉芽腫性乳腺炎8 例、非特異性肉芽腫性乳腺炎6 例、慢性乳腺炎3 例。病理為惡性者23 例，包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌6 例、浸潤(rùn)性小葉癌8 例、浸潤(rùn)性實(shí)性乳頭狀癌1 例、中-高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌4 例、高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌3 例、高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)炎伴浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌1例。按照非腫塊強(qiáng)化的分布方式進(jìn)行分類(lèi)，良性病變中段性分布有1 例（慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)伴導(dǎo)管擴(kuò)張），局灶分布6 例（增生性病變5 例，乳腺慢性炎1 例），區(qū)域分布13（單純性腺病1 例，乳腺增生1例，乳腺炎11 例），多區(qū)域分布10 例（增生性病變4 例，腺病1 例，乳腺炎5 例），彌漫分布3 例（增生2 例，乳腺炎1 例）。按照非腫塊強(qiáng)化的分布方式進(jìn)行分類(lèi)，惡性病變中線狀分布1 例，為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌伴低乳頭狀型導(dǎo)管內(nèi)癌；段狀分布2 例，為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；局灶分布1 例，為浸潤(rùn)性癌；區(qū)域分布12 例（高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌7 例，浸潤(rùn)性乳腺癌4 例，浸潤(rùn)癌伴高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌成分1 例）；多區(qū)域分布7 例（浸潤(rùn)性癌6 例，中-高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌，局部可見(jiàn)散在小腺體需免疫組化排除浸潤(rùn)1 例）。良性病變的最大徑為（63.787±29.853）mm，惡性病變的最大徑為（46.859±17.497）mm。病變最大徑的組間差異t 檢驗(yàn)顯示組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。

兩名醫(yī)師測(cè)量各項(xiàng)參數(shù)間的一致性分析：統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示EER 和LER 均具有較高的一致 性（ICC 分別為0.907、0.836）。Kep和Ktrans、MSI、IAUGC、CER 均具有較高的一致性（ICC 分別為0.927、0.917、0.962、0.902、0.931）。

良性NME 乳腺病變EER 明顯低于惡性病變，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），LER 的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.247）。惡性NME 乳腺病變的Kep、Ktrans、MSI、IAUGC、CER 等均高于良性病變，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.001）（表1，圖1、2）。ROC 曲線顯示半定量血流動(dòng)力學(xué)特征中，EER 的診斷效能優(yōu)于LER。定量特征參數(shù)診斷效能明顯優(yōu)于半定量特征，其中以Kep和Ktrans診斷效能較高（表2，圖3）。

表2 各項(xiàng)DCE-MRI 特征對(duì)NME 乳腺病變的診斷效能

圖1 女，45 歲，右側(cè)乳腺內(nèi)上及外上象限NME 病變，病理為浸潤(rùn)性小葉癌。a)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對(duì)比劑注入后91.6 s 時(shí)的強(qiáng)化圖像；b)TIC曲線；c)灌注偽彩圖圖2 女，40 歲，右側(cè)乳腺內(nèi)上及外上象限NME 病變，病理為囊性增生病伴導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，部分導(dǎo)管上皮增生、鈣化。a)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對(duì)比劑注入后91.6 s 時(shí)的強(qiáng)化圖像；b)TIC 曲線；c)灌注偽彩圖

圖3 動(dòng)態(tài) 增強(qiáng)掃描參數(shù)的ROC 分析。a)EER 和LER 的ROC 分析；b)Kep、Ktrans、MSI、IAUGC 的ROC 分析

表1 NME 乳腺病變DCE-MRI 各項(xiàng)參數(shù)分析

討論

1.NME 乳腺病變影像診斷現(xiàn)狀

乳腺NME 是較為特殊的一種病變，病變內(nèi)可以?shī)A雜正常腺體組織，與鄰近腺體組織分界不清，具有復(fù)雜的組織病理學(xué)和生物學(xué)特征，對(duì)其良惡性的鑒別診斷具有一定挑戰(zhàn)性［1］。既往針對(duì)NME病變，臨床多采用鉬靶或超聲復(fù)診，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，其診斷敏感度較低，應(yīng)用效果一般。隨著DCE-MRI 逐漸應(yīng)用于NME 乳腺病變?cè)\斷中，利用對(duì)比劑對(duì)乳腺病變組織進(jìn)行廓清，使乳腺病變組織與周?chē)M織的界限更加清晰，可以檢查患者病變部位內(nèi)的強(qiáng)化特點(diǎn)、病變邊緣、大小及位置等，可準(zhǔn)確反映病變的形態(tài)學(xué)特征，為臨床診治提供重要參考依據(jù)［3］，還可獲取血流動(dòng)力學(xué)特征以及灌注特征（Ktrans、Kep）反映病變微環(huán)境的血流動(dòng)力學(xué)、新生血管密度以及血管通透性特征進(jìn)行量化診斷［4］，是預(yù)測(cè)腫瘤血管生成和侵襲性的潛在成像生物標(biāo)志物［5］。

美國(guó)放射學(xué)會(huì)2013 年第5 版MRI BI-RADS分類(lèi)［6］中提到乳腺非腫塊強(qiáng)化是指不同于周?chē)Ｈ橄賹?shí)質(zhì)強(qiáng)化、沒(méi)有明確邊界的強(qiáng)化區(qū)域，無(wú)法像腫塊一樣勾畫(huà)出三維輪廓，一般無(wú)明顯占位效應(yīng)，常有脂肪或正常組織夾雜其間，同時(shí)推薦掃描協(xié)議包含DCE-MRI 序列，并將DCE-MRI 參數(shù)作為區(qū)分良惡性的重要信息。因此本研究中選擇應(yīng)用2D ROI 進(jìn)行各項(xiàng)參數(shù)測(cè)量。腫瘤內(nèi)的血管生成與惡性程度密切相關(guān)。與正常供血血管相比，腫瘤新生血管密度更大且分布不均勻，內(nèi)皮細(xì)胞基底膜發(fā)育不完整，血管壁通透性更強(qiáng)。病變血流動(dòng)力學(xué)特征與病變微循環(huán)中血管密度、毛細(xì)血管壁的通透性及腫瘤間質(zhì)的壓力等因素均有關(guān)。需要注意的是，NME 乳腺惡性病變中夾雜存在正常腺體，病變由新生腫瘤血管和正常腺體內(nèi)發(fā)育完善的血管共同供血，而且部分良性病變血流灌注亦可較豐富（如纖維腺瘤、炎性病變等），與惡性病變之間存在重疊［7］。在臨床工作中對(duì)乳腺病變性質(zhì)的判斷需要結(jié)合病變的形態(tài)、強(qiáng)化特點(diǎn)、MSI 和血流動(dòng)力學(xué)特征等信息進(jìn)行綜合分析［8］。有研究證實(shí)NME 良惡性組間TIC 類(lèi)型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此建議TIC 類(lèi)型僅作為鑒別乳腺非腫塊病變良惡性的次要標(biāo)準(zhǔn)［9,10］。TIC 曲線可靠性較差的原因可能是：（1）血流量、毛細(xì)血管通透性、血管密度、血管外細(xì)胞外間隙等多種因素影響均可對(duì)TIC 曲線類(lèi)型產(chǎn)生影響；（2）繪制ROI 測(cè)量過(guò)程中很難完全避開(kāi)正常乳腺組織［11］。

2.DCE-MRI 灌注參數(shù)對(duì)NME 乳腺病變的價(jià)值

周健等［12］的研究結(jié)果顯示，DCE-MRI 影像特征評(píng)價(jià)應(yīng)以增強(qiáng)早期（2 min）為宜，因?yàn)檫^(guò)早對(duì)比劑還未充分進(jìn)入病灶，過(guò)遲（延遲期）則常因病變內(nèi)夾雜的或者周?chē)睦w維腺體或增生腺體強(qiáng)化，掩蓋病變?cè)瓉?lái)的形態(tài)而導(dǎo)致誤判。本研究采用EER、LER 以及CER 等影像特征反映病變內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)，目的就在于避免背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的干擾以及TIC 曲線對(duì)NME 病變良惡性判斷的影響。結(jié)果顯示，NME 乳腺惡性病變的EER、CER 明顯高于良性病變，與既往研究［12-14］結(jié)果一致。LER 的組間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TIC 曲線類(lèi)型對(duì)鑒別NME 乳腺病變的良、惡性價(jià)值有限，與李娜等［15］的研究結(jié)果一致。可能與惡性病變中微血管密度更大、毛細(xì)血管壁基底膜不完善、通透性更高導(dǎo)致對(duì)比劑流入速度更快有關(guān)。Mori 等［16］對(duì)77 例乳腺NME 病變行DCE-MRI 掃描，分別獲得早期和延遲期信號(hào)增強(qiáng)比，運(yùn)用ROC 曲線分析的結(jié)果顯示二者用于病變良惡性鑒別診斷的ROC AUC均為0.81。本研究結(jié)果顯示，EER 的診斷效能優(yōu)于LER（準(zhǔn)確度分別為74.4%、63.5%），但總體診斷效能稍低于Mori 等［16］的研究結(jié)果，可能與樣本量小、入組偏倚有關(guān)。

本研究基于DCE-MRI 定量分析技術(shù)獲得NME 病變的半定量及定量影像學(xué)特征，結(jié)果顯示定量特征如Kep、Ve、Ktrans等在惡性病變中顯著高于良性病變且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)DCE-MRI 定量參數(shù)鑒別乳腺NME 良性與惡性具有一定價(jià)值，與前人的研究［17-20］結(jié)果相一致。分析原因可能是與腫瘤細(xì)胞刺激了新血管生成，血管內(nèi)皮細(xì)胞增多、血流阻力降低形成的高灌注的病理生理基礎(chǔ)密切相關(guān)［21］。

3.DCE-MRI 灌注參數(shù)對(duì)NME 乳腺病變?cè)\斷效能的ROC 曲線分析

本研究中ROC 分析結(jié)果顯示，Ktrans、Kep在乳腺NME 病變良惡性鑒別診斷中具有良好的診斷效能，提示灌注參數(shù)可以更好地描述NME 乳腺病變內(nèi)的血管生成及血管壁滲透性特征。同時(shí)，本研究在部分急性乳腺炎病變中也可見(jiàn)到高灌注狀態(tài)（Ktrans、Kep顯著升高），與李振宇等［22］的研究結(jié)果一致。可是因?yàn)檠仔圆∽兇嬖诰衷钚匀芙鈮乃?、蜂窩狀膿腔形成，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)破壞，血管壁通透性增加，同時(shí)炎性反應(yīng)使得腺體組織充血腫脹，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)可以刺激血管生成，增加病變內(nèi)的新生血管數(shù)量的同時(shí)擴(kuò)張血管腔。

本研究的局限性：（1）為單中心回顧性研究且樣本量較小，存在選擇性偏倚；（2）采用2D ROI 手動(dòng)勾畫(huà)技術(shù)，先進(jìn)性存在不足，所畫(huà)ROI 沒(méi)有將病變的整個(gè)實(shí)性部分包含在內(nèi)不能代表整個(gè)腫瘤，可以嘗試采用全腫瘤的3D ROI 半自動(dòng)勾畫(huà)分析病變。

綜上所述，本研究基于DCE-MRI 定量分析技術(shù)對(duì)NME 乳腺病變良惡性進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯示定量灌注相關(guān)參數(shù)具有良好的診斷效能。