萬偉榮 顧吾立 孫延豹

彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M 突變（第27 位的 賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼幔┦?016 年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的新增分類[1]，是一類主要由星形細胞分化并且伴有組蛋白H3K27M突變的浸潤性高級別膠質瘤，分級為Ⅳ級[2]，該病好發(fā)于腦干、丘腦和脊髓等中線部位。目前國內對于該腫瘤的報道和研究仍然較少，本次研究回顧性分析9 例彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M突變患者CT及MRI表現(xiàn)，旨在加深臨床醫(yī)生對這一腫瘤的認識，提高對該腫瘤的診斷正確率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了嘉興市多家醫(yī)院自2018年4 月至2020年11 月確診的彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M 突變的患者9 例，入組標準為腫瘤位于中線區(qū)，并經(jīng)免疫組織化學或者基因測序證實伴有H3K27M 突變的膠質瘤。其中男性5 例、女性4 例；年齡8～61 歲，中位年齡26.00 歲。7 例患者因頭痛就診，2 例患者因頭暈嘔吐就診。7 例頭痛患者中3 例伴有行為語言混亂，1 例伴有認知障礙。

1.2 儀器和方法 采用Siemens Emotion 16 排螺旋CT 容積掃描儀（由德國西門子生產(chǎn)）及HDe 1.5T 超導型MR 掃描儀（由美國GE 生產(chǎn)）。所有患者均行CT 平掃和MR 增強檢查，其中1 例行CT 增強檢查，增強方式為經(jīng)肘前靜脈注射非離子型碘對比劑碘佛醇（320 mgI/ml），總量70 ml，速率2.5 ml/s，注藥后25 s、60 s 行雙期增強掃描。MRI 掃描成像序列包括：軸位T1WI：TR 1 850 ms，TE 20 ms；軸位FSE-T2WI:TR 3 480 ms，TE 102 ms；軸位FLAIR T2WI∶TR 8 000 ms，TE 135 ms；DWI：b 值1 000，TR 4750 ms，TE 93.6 ms；冠、矢位T1WI 增強，TR 1 850 ms，TE 20 ms；軸 位SE T1WI 增 強：TR 475 ms，TE 12 ms。對比劑采用釓噴酸葡胺：469 mg/ml，總量15 ml，速率0.5 ml/s，注藥后90 s、180 s行雙期增強掃描。

1.3 圖像分析 由兩名放射科主治醫(yī)師對所有患者的影像資料行雙盲法分析，分析的影像資料包括CT平掃、CT增強、MRI平掃、MRI增強。分析的內容包括腫瘤位置、大小、中心情況（囊變、壞死、出血）、邊界情況（水腫范圍、邊界）、密度或信號特點（與腦皮質相比）、強化特點（強化程度、強化模式）。

2 結果

2.1 腫瘤發(fā)生部位及大小 5 例患者腫瘤發(fā)生于丘腦（4 例偏左側，1 例偏右側）、2 例患者腫瘤發(fā)生于腦干、1 例患者腫瘤發(fā)生于胼胝體、1 例患者腫瘤發(fā)生于大腦腳。腫瘤最大直徑3.50～6.60 cm，平均為（4.96±1.02）cm。

2.2 腫瘤中心及邊界情況 4 例患者腫瘤中心出現(xiàn)大小不等的壞死或囊變。3 例患者腫瘤中心伴發(fā)出血，其中有1 例既有壞死又有出血。有6 例形態(tài)不規(guī)則，邊界不清晰。7 例輕度瘤周水腫，2 例重度瘤周水腫。

2.3 腫瘤影像征象 CT 平掃上腫瘤呈等或低密度，中心囊變或壞死區(qū)密度更低，伴發(fā)出血者可見病灶內高密度，1 例行CT 增強，可見病變明顯團片狀強化。T1WI 上腫瘤主體呈稍低-低信號，出血呈高信號。T2WI 上腫瘤呈稍高-高信號，中心囊變或壞死呈更高信號。T1WI增強上腫瘤實質呈中度-明顯強化，強化模式5 例明顯強化，其中4 例呈環(huán)狀強化，1 例不規(guī)則強化；3 例輕度不均勻強化；1 例未見明顯強化。DWI 上8 例彌散受限，且ADC 呈低信號，另有1 例未見明顯彌散受限。詳見表1。

表1 彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M突變患者的影像征象

2.4 彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M 突變患者的腫瘤特征性影像圖見圖1

由圖1a 可見，腫瘤位于胼胝體區(qū)，跨中線生長，伴發(fā)出血，周圍腦實質輕度水腫。由圖1 b 可見，增強后腫瘤明顯不規(guī)則強化。由圖1c、圖1d 可見，腫瘤位于左側丘腦，呈長T1，稍長T2 信號。由圖1e 可見，增強后腫瘤不均勻強化。由圖1f 可見，腫瘤彌散受限，ADC呈低信號。

圖1 彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M突變患者的腫瘤特征性影像圖

3 討論

彌漫中線膠質瘤伴H3K27M突變是一種浸潤中線的高級別膠質瘤，并伴H3K27M 突變，好發(fā)于腦干、丘腦和脊髓，偶可見于第三腦室、下丘腦、小腦和松果體等中線結構[3]。有文獻報道該病無明顯性別差異，以兒童發(fā)病為主，可見于成人，確診時中位年齡為5～11 歲，其中發(fā)生于腦橋的患者年齡低于發(fā)生于丘腦的患者年齡并且發(fā)生于脊髓的患者多為成年人[4]。該病的腫瘤細胞可侵犯鄰近或遠處的腦組織，預后較差，2年生存率低于10%[5]。

編碼組蛋白基因的高頻位點突變是一種新的癌癥驅動突變[6]。這種突變一般發(fā)生于或毗鄰于組蛋白H3 氨基端的精氨酸和賴氨酸殘基上，這一區(qū)域是發(fā)生乙?；图谆恼{控區(qū)域。該區(qū)域若發(fā)生乙?；烧T導轉錄激活，若發(fā)生單甲基化可導致基因激活，若發(fā)生三甲基化可導致基因沉默，這在基因的調節(jié)和表達調控中起著重要的作用。H3K27M 突變后通過zeste2 增強子抑制具有形成三甲基功能的多梳抑制復合物2 的活性[7]，導致H3K27M 的三甲基化水平明顯下降，從而引起轉錄水平的廣泛調節(jié)異常[8]。組蛋白H3 有2 個位點可發(fā)生突變，在27 位點由賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?，或?4 位點由甘氨酸突變?yōu)槔i氨酸或精氨酸。30%的小兒膠質母細胞瘤、大部分彌漫性中線膠質瘤發(fā)生K27M突變。

彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M 突變好發(fā)于腦干、丘腦、脊髓，本次研究5 例患者發(fā)生于丘腦（4 例偏左側，1 例偏右側）、2 例發(fā)生于腦干、1 例發(fā)生于胼胝體，1 例發(fā)生于大腦腳，與文獻[9]報道較相符。腫瘤形態(tài)一般較規(guī)則，但當腫瘤累及腦實質時形態(tài)欠規(guī)則且邊界不清。該腫瘤易出現(xiàn)囊變、壞死及出血，可能因為異質性高，生長速度快，從而導致細胞內缺血，這也符合高級別膠質瘤的生物學特性[10]。本次研究中有6 例形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，4 例出現(xiàn)壞死或囊變，3 例伴發(fā)出血，并且有1 例既有壞死又有出血。該腫瘤實質在CT 上呈等低密度，在MRI上T1WI 呈低-稍低信號，T2WI 呈高-稍高信號，若合并囊變、壞死或出血，則信號較為混雜，DWI 上該腫瘤可出現(xiàn)不同程度的彌散受限，表明腫瘤實質內部結構中存在水分子擴散受限，實質細胞密度較大，局部增殖較快。增強后腫瘤從不強化到不規(guī)則的明顯強化都可出現(xiàn)，但以不均勻輕中度強化較多，此點與常規(guī)高級別膠質瘤不同，并且兒童及青少年病例環(huán)狀強化多見[11]。本次研究中4 例環(huán)狀強化，1 例不規(guī)則明顯強化，3 例輕度不均勻強化；1 例未見明顯強化，可能因為樣本量較小，因此與文獻報道略有差異。位于中線區(qū)的膠質瘤水腫多不明顯，本次研究9 例患者中有7 例輕度瘤周水腫，2 例重度瘤周水腫。其原因可能是因為中線結構較為致密以及鄰近的內囊后肢等白質結構限制[12]，少量患者出現(xiàn)重度瘤周水腫，可能是因為腫瘤的高度侵襲性引起的周圍腦實質血管源性水腫。

彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M突變應與以下發(fā)生在中線區(qū)域的腫瘤或者非腫瘤病變相鑒別：①淋巴瘤：CT 平掃呈稍高或高密度，壞死、出血少見，MRI 上T1WI 信號類似腦實質，增強掃描強化明顯（血腦屏障破壞所致），部分病灶邊緣可見“硬環(huán)征”、“尖角征”。②惡性黑色素瘤：多見于顳葉，其次為小腦、腦干，CT平掃為高或稍高密度，在MRI 上表現(xiàn)為T1WI高信號、T2WI低信號，增強后明顯均勻強化。③腦內真菌肉芽腫：起病急，臨床表現(xiàn)為腦膜刺激征，肉芽腫可位于大腦半球、間腦、小腦及腦干，CT 可見腦積水，彌漫性腦萎縮，腦實質內環(huán)狀及結節(jié)狀強化，T2WI上的特征性表現(xiàn)為基底節(jié)與中腦多發(fā)性高信號改變[13]。

綜上所述，彌漫性中線膠質瘤伴H3K27M 突變腫瘤分型Ⅳ級，組織學改變較寬泛，影像學表現(xiàn)多樣，極易誤診，但是可以通過其臨床及CT 和MRI 的影像表現(xiàn)，為診斷腦內中線區(qū)腫瘤時提供一種新的思路及鑒別診斷，從而提升本病的術前診斷準確率。最后確診該病，仍然需要依靠病理組織學及免疫組織化學H3K27M檢測或者基因檢測。