朱瑞霞 侯永利 李齊羽 齊 林

(ThePracticalJournalofCancer,2023,38:0021～0024)

宮頸癌作為臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在中國女性惡性腫瘤中排第二，嚴重危害著女性的生命健康[1]。目前的治療手段主要以放、化療以及手術(shù)為主[2]。 臨床常使用手術(shù)為主，結(jié)合化療、放療、免疫等綜合治療手段，其中放療是通過射線抑制腫瘤細胞的生長，患者的存活時間受放療敏感性的影響[3-4]。臨床常使用手術(shù)為主，結(jié)合化療、放療、免疫等綜合治療手段，其中放療是通過射線抑制腫瘤細胞的生長，患者的存活時間受放療敏感性的影響[5-6]。Survivin 基因是近年新發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)，能夠抑制細胞凋亡、促進細胞增殖，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[7]。細胞間黏附因子(ICAM)-3 在腫瘤的增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色，其表達上調(diào)可顯著抑制放射后細胞凋亡，增加腫瘤的放射抗拒性[8-9]。因此本研究通過檢測Survivin、ICAM-3在宮頸癌中表達水平，探究其與放療敏感性的關(guān)系，為臨床制定合理的治療方案提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2018年2月至2019年2月本院收治的宮頸癌患者50例，年齡28～71歲，平均(48.39±5.87)歲。納入標準：①患者符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南(試行)》中關(guān)于宮頸癌的診斷標準[10]，經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌；②入院前患者未接受手術(shù)、放療以及化療等；③患者住院后行宮頸癌根治術(shù)，并配合放、化療輔助治療；④患者的臨床資料完整；⑤患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：①合并患有婦科炎癥患者；②合并其他惡性腫瘤；③合并肝腎功能異常者。

1.2 治療方法

所有患者均給予根治性放射治療及以鉑類為基礎(chǔ)的同步化療方案治療。放射治療方案:采用直線加速器外照射全盆腔，總劑量DT 50 Gy/25 次/5 w(DT 25～30 Gy時中線遮擋4 cm);3 w時，高劑量率內(nèi)照射(銥-192)，DT 6 Gy/次，1次/w;5～7 w時A點劑量:內(nèi)照射2/3，外照射1/3;B點劑量，內(nèi)照射1/3，外照射2/3。所有患者放療同時，給予以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案同步化療。

1.3 放療敏感性評價

根據(jù)實體腫瘤療效評定標準，可將患者分為完全緩解(CR)：病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶最長徑比化療前減少≥30%；穩(wěn)定(SD)：病灶最長徑比化療前減少<30%或者增大<20%；進展(PD)：病灶最大徑比化療前增大≥20%。CR+PR為放療敏感組，SD+PD為放療抵抗組。

1.4 Survivin、ICAM-3檢測

所有患者手術(shù)切除病灶并按常規(guī)固定制作石蠟標本，切成厚約4 μm薄片，采取SP法來進行免疫組化染色(試劑盒購自美國Santa Cruz公司)，所有步驟均參考說明書進行操作。染色判讀，若Survivin、ICAM-3胞核或胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒即為陽性細胞。結(jié)果均由兩位病理科醫(yī)師在雙盲條件下獨立判斷，其中(-)和(+)為陰性，(++)為弱陽性，(+++)為強陽性，弱陽性和強陽性均為陽性。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 療效

50例宮頸癌患者，經(jīng)放療治療后，CR 10例，PR 18例，SD 16例，PD 6例，其中放療敏感28例(CR+PR)、放療抵抗組22例(SD+PD)。

2.2 放療敏感性與臨床病理資料的關(guān)系

統(tǒng)計學分析放療敏感性與臨床病理資料的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)2組的FIGO分期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，放療抵抗組腫瘤的分化程度更低、腫瘤直徑更大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 宮頸癌放療敏感性與臨床病理資料的關(guān)系/例

2.3 放療敏感性與Survivin、ICAM-3水平的關(guān)系

放療敏感組Survivin、ICAM-3的陽性表達率明顯低于放療抵抗組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 放療敏感性與Survivin、ICAM-3水平的關(guān)系/例

2.4 多因素分析宮頸癌臨床特征以及Survivin、ICAM-3表達與放療敏感性的關(guān)系

多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分化程度、腫瘤直徑與放療敏感性無關(guān)(P>0.05)，Survivin、ICAM-3表達水平與放療敏感性有關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 宮頸癌臨床特征、Survivin、ICAM-3與放療敏感性關(guān)系

3 討論

宮頸癌是最常見的婦科惡性疾病，也是死亡率最高的婦科癌癥。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計，2012年臨床診斷宮頸癌新發(fā)病例約527,600例，導致全球約265,700例宮頸癌死亡病例[11]。宮頸癌包括 2 種主要的組織學亞型：鱗狀細胞癌(SCC)(占85%～90%)，腺癌 (AC)(占10%～25%)[12-13]。近幾十年來，手術(shù)和放療一直是宮頸癌治療的主要方式，但其治療效率沒有顯著提高，5年生存率仍然很低[14]。此外，在診斷時，大多數(shù)宮頸癌患者有明顯的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，不受控制的局部腫瘤進展和遠處轉(zhuǎn)移仍是宮頸癌患者死亡的主要原因。放療是針對惡性腫瘤的輔助治療之一，子宮內(nèi)膜癌患者使用放療后可在短時間起效果，包括單純放療、術(shù)前放療和術(shù)后放療[15-16]。放療容易造成患者厭食、惡心、嘔吐、免疫力下降，破壞正常組織等毒副作用[17]。在臨床上，放療敏感性常表現(xiàn)為腫瘤的變小或穩(wěn)定[18]。在細胞水平上，表現(xiàn)為增殖速度變緩或腫瘤細胞凋亡[19]。因此，研究宮頸癌放療抵抗的影響因素，對于增強放療敏感性及改善患者預(yù)后有重要意義。

Survivin作為細胞凋亡蛋白家族抑制劑中最重要和最小的成員，在使腫瘤細胞避免細胞凋亡的同時增加其增殖率方面發(fā)揮著積極作用[20]。Survivin 在癌癥和胚胎組織中高度表達；然而，它在正常終末分化的成體組織中的表達水平較低[21]。據(jù)報道，Survivin的表達與多種類型的癌癥的預(yù)后有關(guān)，例如食管癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤，以及survivin高表達的患者生存率普遍較低[22-23]。因此，Survivin作為單獨或與其他治療策略組合的癌癥治療的靶點受到廣泛關(guān)注。ICAM 既可作為粘附受體，又可作為信號受體，并具有部分重疊的功能[24]。β2整聯(lián)蛋白 LFA-1 與 ICAM-1、ICAM-2 和 ICAM-3 特異性結(jié)合[25]，優(yōu)先與 2 個額外的配體相互作用，整合素 αDβ2和 DC-SIGN；此外，它是一種在樹突細胞中表達的新型 C 型凝集素，與 ICAM-3 具有高親和力[26]。ICAM-3-DC-SIGN 相互作用似乎在免疫反應(yīng)啟動過程中起關(guān)鍵作用[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，在實體瘤中觀察到基質(zhì)內(nèi)皮上 ICAM-3 表達增加[28]。然而，迄今為止，關(guān)于 ICAM 與輻射反應(yīng)性的關(guān)系知之甚少。本研究結(jié)果顯示，放療抵抗組腫瘤的分化程度更低，腫瘤直徑更大。放療敏感組Survivin、ICAM-3的陽性概率明顯低于放療抵抗組。多因素分析結(jié)果顯示，Survivin、ICAM-3表達水平與放療敏感性有關(guān)。

綜上所述，本研究通過對宮頸癌Survivin、ICAM-3表達水平與放療敏感性的關(guān)系，發(fā)掘出關(guān)于宮頸癌放療敏感性的新預(yù)測因子，對提高宮頸癌的預(yù)后效果、制定個體化治療有積極的意義。但是本研究存在局限性，首先它是針對單一中心的研究，其次樣本量不足，因此在今后的研究中注意擴大樣本量以及多中心調(diào)查，以此彌補本次研究的不足。