韓逢皎，屈星，李玉蘭，岳玲，許飛雪

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女。但有統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)子宮內(nèi)膜癌每年新發(fā)病例8 萬(wàn)[1]，15%～25%的病例發(fā)生在絕經(jīng)前婦女，其中5%發(fā)生在40 歲以下的婦女，70%的患者在被確診時(shí)還未生育。隨著生育年齡的推遲、肥胖率的增加、多囊卵巢綜合征和糖尿病發(fā)病率的上升和三孩政策的放開，相當(dāng)一部分育齡期女性在患有子宮內(nèi)膜癌的同時(shí)仍然有強(qiáng)烈的生育需求。既往研究表明，子宮內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）和局限于子宮內(nèi)膜的早期子宮內(nèi)膜癌（early endometrial carcinoma，EEC）可行保守治療。AEH 主要包括復(fù)雜性不典型增生和少量單純性不典型增生，主要指腺體細(xì)胞的不典型性。目前EEC 主要指高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌ⅠA期，經(jīng)陰道超聲或磁共振成像未發(fā)現(xiàn)子宮肌層浸潤(rùn)和宮頸實(shí)質(zhì)受累，無(wú)脈管間隙浸潤(rùn)，未發(fā)現(xiàn)宮旁轉(zhuǎn)移，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究探索了AEH 和EEC 患者的保守治療方案，如單獨(dú)使用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋節(jié)育系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）、口服孕激素聯(lián)合LNG-IUS、宮腔鏡電切術(shù)后輔以LNG-IUS、體質(zhì)量控制聯(lián)合LNGIUS 及LNG-IUS 合并促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）等。

1 口服孕激素

AEH 和EEC 的保守治療既往主要以口服大劑量孕激素為主，最常用的是醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）和醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟、英國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南推薦劑量MPA 為400～600 mg/d 或MA 為160～320 mg/d，我國(guó)目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)劑量。孕激素治療機(jī)制可能表現(xiàn)在以下方面：①孕激素通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖；②孕酮通過(guò)上調(diào)電壓依賴性鈣離子通道（calcium channel,voltage-dependent,alpha 2 delta subunit 3，CACNA2D3）基因的表達(dá)水平，進(jìn)一步激活CACNA2D3/Ca2+/p38 絲裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）信號(hào)通路，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡[2]；③孕激素通過(guò)與A 型孕激素受體（progesterone receptor A，PR-A）結(jié)合誘導(dǎo)微小RNA-145（miR-145）/miR-143 表達(dá)，miR-145/miR-143 與周期蛋白D2 的3′非翻譯區(qū)結(jié)合抑制翻譯過(guò)程，下調(diào)相關(guān)蛋白表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的抑制；miR-145/miR-143 還可阻滯G1-S期細(xì)胞，抑制細(xì)胞增殖過(guò)程[3]；④孕激素通過(guò)降低波形蛋白和增加E-鈣黏蛋白，抑制受體活化型Smad蛋白（receptor-associated drosophila mothers against decapentaplegic protein，R-SMAD）表達(dá)、核易位、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移[4]；⑤孕酮通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)周期和生存能力[5]。一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，口服孕激素治療AEH 和EEC 的完全緩解率為75%，復(fù)發(fā)率為34%，妊娠率為70%，生育率為64%[6]。另一項(xiàng)AEH（n=36）和EEC（n=17）的保守治療研究發(fā)現(xiàn)，AEH 患者口服孕激素的完全緩解率、復(fù)發(fā)率和妊娠率分別為88.9%（32/36）、15.6%（5/36）和62.1%（19/29），EEC 患者分別為82.4%（14/17）、7.1%（1/14）和38.5%（5/13）[7]，在使用孕激素治療過(guò)程中，多數(shù)患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如體質(zhì)量增加占比60.4%（32/53），乳房脹痛11.3%（6/53），陰道出血9.4%（5/53），肝功能異常1.9%（1/53）。目前我國(guó)尚無(wú)孕激素治療的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)劑量。各研究結(jié)果間的差異可能與研究的樣本量和隨訪時(shí)間不同有關(guān)。總之，口服孕激素保留了AEH 和EEC 患者的生育功能，但其并發(fā)癥高，加之對(duì)使用孕激素存在禁忌證的患者（肝腎功能不全、血栓栓塞、乳腺癌病史、雌孕激素依賴性腫瘤病史等），使研究者不得不探索新的治療方法。

2 LNG-IUS 相關(guān)治療方案

2.1 單獨(dú)使用LNG-IUS LNG-IUS 是含52 mg 左炔諾孕酮的一種避孕器具，能在5 年內(nèi)以20 μg/d 的速度持續(xù)釋放孕激素，從而達(dá)到一定的臨床療效。其治療機(jī)制主要表現(xiàn)在以下方面：①LNG-IUS 使宮腔內(nèi)形成高濃度的孕激素環(huán)境，降低子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的反應(yīng)性，同時(shí)使活性較強(qiáng)的雌二醇轉(zhuǎn)換成活性較弱的雌酮，從而使增生的子宮內(nèi)膜萎縮、脫落；②LNG-IUS 能夠抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）mRNA 的表達(dá)，使子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制其對(duì)子宮內(nèi)膜的促生長(zhǎng)作用。大多數(shù)研究表明，LNG-IUS 用于治療AEH 時(shí)療效優(yōu)于單一口服孕激素，在治療EEC 時(shí)兩者差異不明顯。但LNG-IUS 以恒定的速率直接將孕激素輸送給子宮內(nèi)膜，保證血清中孕激素水平較低，長(zhǎng)期使用對(duì)女性的脂質(zhì)代謝、肝功能損害較小，同時(shí)不增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。如后期計(jì)劃妊娠，也可在促排卵周期中放置LNG-IUS 保護(hù)子宮內(nèi)膜而不抑制排卵，能夠減少促排卵治療過(guò)程中子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的風(fēng)險(xiǎn)，待胚胎移植前再取出LNG-IUS。所以，LNG-IUS比口服孕激素更適用于保留生育能力的治療。但LNG-IUS 是否可以完全替代口服孕激素，還需大量前瞻性研究進(jìn)一步證明。

2.2 LNG-IUS 聯(lián)合口服孕激素一項(xiàng)回顧性研究表明，單獨(dú)使用LNG-IUS 與LNG-IUS 聯(lián)合口服孕激素，兩者在治療方面無(wú)明顯差異，但LNG-IUS 聯(lián)合口服孕激素對(duì)改善患者的子宮內(nèi)膜厚度和血紅蛋白水平更有效。分析原因可能是LNG-IUS 局部作用于子宮內(nèi)膜，減少對(duì)血液系統(tǒng)的危害，促進(jìn)血紅蛋白水平的恢復(fù)，孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的作用可進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用。從生物角度分析，腫瘤微環(huán)境供氧減少可刺激促紅細(xì)胞生成素的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促紅細(xì)胞生成素的高表達(dá)與多數(shù)不良生物學(xué)行為相關(guān)，如腫瘤增殖、血管生成及淋巴結(jié)浸潤(rùn)等。因此血紅蛋白水平可影響EEC 患者的局部控制效果和遠(yuǎn)期預(yù)后[8]。所以目前認(rèn)為L(zhǎng)NG-IUS 聯(lián)合口服孕激素治療可改善EEC 患者的預(yù)后。

2.3 LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa GnRHa 的主要治療機(jī)制表現(xiàn)在對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的抑制作用。一項(xiàng)Meta 分析表明，LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa（n=91）治療EEC 的完全緩解率為69%，復(fù)發(fā)率為30%，妊娠率為48%；口服孕激素（n=279）的完全緩解率為82%，復(fù)發(fā)率為70%，妊娠率為63%[9]。徐禮江[10]的研究顯示，LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa 治療AEH 和EEC 的緩解率達(dá)58.82%（10/17），口服孕激素的緩解率達(dá)21.05%（4/19），2 組緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但復(fù)發(fā)率和妊娠率無(wú)明顯差異，LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa 不良反應(yīng)的發(fā)生率比口服孕激素低，且產(chǎn)生的不良反應(yīng)對(duì)治療無(wú)影響。分析以上兩組研究的數(shù)據(jù)差異性，一是納入研究的樣本量不同；二是每個(gè)研究設(shè)定口服孕激素劑量不同?？傮w來(lái)說(shuō)，LNG-IUS聯(lián)合GnRHa 治療AEH 及EEC 是安全有效的，但還需進(jìn)行多中心、大樣本研究去證明其具體有效性。再者LNG-IUS 聯(lián)合GnRHa 治療不僅能夠抑制雌激素分泌，還能夠縮小宮腔，優(yōu)化LNG-IUS 局部治療效果，為存在孕激素禁忌和宮腔擴(kuò)大的患者提供了新的治療思路。

2.4 體質(zhì)量控制合并LNG-IUS近年研究表明，肥胖與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜癌患者伴發(fā)肥胖的比例高達(dá)81%，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）與子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且超重者和肥胖者的子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)分別是正常人群的2.45 倍和3.5 倍[3]。致病機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①脂肪組織作為內(nèi)分泌器官可以促進(jìn)激素產(chǎn)生、炎癥反應(yīng)和刺激細(xì)胞增殖途徑，一般認(rèn)為脂肪組織內(nèi)雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮會(huì)導(dǎo)致Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，過(guò)量的內(nèi)源性雌激素直接刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)；②雌二醇通過(guò)激活I(lǐng)GF 受體和表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR），進(jìn)一步激活下游PI3K-Akt-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路，導(dǎo)致環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生，COX-2 和PGE2的過(guò)度表達(dá)與癌癥的發(fā)生有關(guān)，其具有抗凋亡、促血管生成和誘導(dǎo)侵襲的作用[11]；③脂肪組織還通過(guò)產(chǎn)生脂肪因子和炎癥因子促進(jìn)癌癥的發(fā)生，主要包括瘦素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等[11]。最近國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究表明，使用LNG-IUS 治療AEH 和EEC 患者時(shí)，與體質(zhì)量控制欠佳的患者相比，減重10%的患者對(duì)孕激素的反應(yīng)率更高[12]。一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)超重或肥胖患者使用孕激素治療后復(fù)發(fā)率較高，完全緩解率較低[13]。Arem 等[14]研究評(píng)估了肥胖與EEC 患者存活率之間的關(guān)系，與非肥胖女性相比，BMI≥40 kg/m2的EEC 患者存活率較低。因此，控制體質(zhì)量不僅可抑制子宮內(nèi)膜增生，還可通過(guò)與子宮內(nèi)孕激素協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因而，對(duì)于接受孕激素治療的患者來(lái)說(shuō)，體質(zhì)量控制是至關(guān)重要的。

3 宮腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合其他治療方法

宮腔鏡是一項(xiàng)新的、微創(chuàng)性婦科診療技術(shù)，以直觀、準(zhǔn)確的視角對(duì)子宮內(nèi)部病變進(jìn)行診斷、治療。近年來(lái)隨著對(duì)宮腔鏡治療適應(yīng)證的不斷探索，宮腔鏡下病灶切除術(shù)聯(lián)合其他治療方法成為AEH 和EEC患者的保守治療方案之一。宮腔鏡的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在其能通過(guò)肉眼對(duì)病灶周圍、病灶下淺肌層進(jìn)行切除，不僅降低了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還減少了正常內(nèi)膜的損傷。如后期計(jì)劃妊娠，也相對(duì)降低了發(fā)生不孕、流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。但研究表明單純使用宮腔鏡下病灶切除術(shù)的AEH 患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大，常需聯(lián)合其他藥物或激素治療。

既往許多學(xué)者進(jìn)行了宮腔鏡聯(lián)合不同治療方式的研究。在對(duì)比聯(lián)合孕激素療效時(shí)，張永香等[15]發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡聯(lián)合口服孕激素組的完全緩解率、妊娠率和復(fù)發(fā)率分別為57.14%（28/49）、48.98%（24/49）和2.04%（1/49），單獨(dú)口服孕激素組分別為34.69%（17/49）、24.49%（12/49）和8.16%（4/49）。馬鴻云等[16]發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡聯(lián)合LNG-IUS 組（n=17）的完全緩解率與刮宮術(shù)聯(lián)合口服孕激素組（n=17）相似，分別為82.35%和70.59%（P＞0.05），但宮腔鏡聯(lián)合LNG-IUS組的體質(zhì)量增加率明顯低于宮腔鏡聯(lián)合口服孕激素組（0%vs.82.35%）。一項(xiàng)國(guó)外研究對(duì)69 例患者進(jìn)行宮腔鏡下病灶切除后放置LNG-IUS，14 例EEC 患者的緩解率為85.7%（11/14），復(fù)發(fā)率為18.2%（2/14）；55 例AEH 患者的緩解率為94.5%（51/55），復(fù)發(fā)率為3.6%（2/55）；25 例EEC 和AEH 患者取出LNG-IUS 后，10例（40%）在12 個(gè)月的隨訪中自然妊娠后分娩[17]。楊曉艷[18]對(duì)EEC 患者進(jìn)行宮腔鏡聯(lián)合GnRHa 治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡聯(lián)合GnRHa 組的完全緩解率、妊娠率和復(fù)發(fā)率分別為36.11%（13/36）、63.89%（23/36）和13.89%（5/36），單獨(dú)使用GnRHa 組分別為19.44%（7/36）、38.89%（14/36）和36.11%（13/36）。

以上研究均表明宮腔鏡聯(lián)合其他激素或藥物比其他對(duì)照組更有效。原因可能為宮腔鏡局灶切除腫瘤組織增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)其他治療方式的敏感性，產(chǎn)生優(yōu)化的治療效果。對(duì)于病變有限的患者，宮腔鏡切除術(shù)更可取。如果病變范圍廣泛，需切除大量子宮內(nèi)膜組織時(shí)，會(huì)引起宮腔形態(tài)明顯改變或?qū)m腔嚴(yán)重粘連，影響術(shù)后妊娠結(jié)果，可能更適合采用其他保守方式治療，如LNG-IUS 聯(lián)合其他治療方式。目前對(duì)于AEH 和EEC 的保守治療，宮腔鏡聯(lián)合其他治療方式的重要性正在進(jìn)一步提高，但現(xiàn)有研究樣本量少，若想證實(shí)其有效性及安全性，還需要進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，比較不同保守治療的療效，選取對(duì)患者最有益的治療方案。

4 二甲雙胍

近年來(lái)隨著對(duì)胰島素增敏劑——二甲雙胍的進(jìn)一步研究，其抗腫瘤作用逐漸被探究熟知。故而，二甲雙胍為子宮內(nèi)膜癌的治療提供了新思路。其可能的機(jī)制為：①二甲雙胍可抑制線粒體氧化磷酸化和AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），導(dǎo)致下游多種代謝途徑功能下降，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬[19]；②二甲雙胍可以從調(diào)節(jié)血管生成、成纖維細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和免疫抑制等方面改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞的功能[20]。對(duì)于二甲雙胍在子宮內(nèi)膜癌保守治療中的療效，眾多學(xué)者也進(jìn)行了研究。一項(xiàng)二甲雙胍聯(lián)合MA 與單用MA 治療AEH 患者的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合MA 可改善患者的完全緩解率；在非肥胖、胰島素敏感、非高血壓或非糖尿病的AEH 亞組中，也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能提高其完全緩解率[21]。黃向紅等[22]研究表明，二甲雙胍聯(lián)合孕激素與單純口服孕激素相比，有更高的有效率，并在一定程度上減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。現(xiàn)有分析表明，二甲雙胍對(duì)于AEH 和EEC 患者的保守治療具有潛在作用。但目前相關(guān)的臨床研究還較少，適用人群、給藥劑量及用藥周期尚不統(tǒng)一，將來(lái)如何優(yōu)化治療方案，讓更多的年輕EEC 患者獲益，仍需進(jìn)一步研究探索。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著AEH 和EEC 患者保守治療方案的不斷更新，臨床醫(yī)生需掌握不同方案的安全性和治療效果以選擇最佳方案。為患者選擇保守治療方案時(shí)，需對(duì)其病情進(jìn)行評(píng)估以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，尤其是疾病緩解且有妊娠需求的患者，可借助輔助生殖技術(shù)盡快妊娠。若疾病繼續(xù)發(fā)展，可行手術(shù)治療。隨著子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率逐年增加，超出保守治療適應(yīng)證的患者也不斷增多，鑒于目前每種治療方案大多是小樣本研究，不能明確對(duì)比各種治療方案的優(yōu)劣，所以需要開展多中心、大樣本研究，探討為患者制定更有效的治療方案進(jìn)而改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量的可行性。