許阡，王欣

子宮靜脈內平滑肌瘤?。╥ntravenous leiomyomatosis，IVL）是一種罕見的特殊類型的平滑肌腫瘤，組織學考慮為良性，但其具有惡性生物學行為，可沿著血管生長，延伸到髂靜脈、下腔靜脈，甚至心臟[1]。IVL 好發(fā)于40～50 歲有生育史的女性[2]。早期可能無癥狀或癥狀不典型，嚴重時可出現(xiàn)異常子宮出血、盆腔痛和腹脹等非特異性表現(xiàn)，當腫物累及下腔靜脈甚至心臟時，可出現(xiàn)下肢水腫、肝脾腫大、呼吸困難、心力衰竭、暈厥，甚至猝死等癥狀[3]。手術是首選的治療方法，但具體的手術方案目前尚無統(tǒng)一共識，內分泌治療的有效性尚存在爭議。該病復發(fā)率約為16.6%～30.0%，術后需長期嚴密隨訪[4]。現(xiàn)對該病的發(fā)病機制及高危因素、臨床及影像學表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療、預后及隨訪進行綜述。

1 發(fā)病機制及高危因素

1.1 發(fā)病機制IVL 的發(fā)病機制目前尚不清楚，主要有2 種學說：①IVL 可能起源于血管壁內的平滑肌細胞增殖[2]。1903 年Knauer[5]首次通過顯微鏡發(fā)現(xiàn)血管內平滑肌瘤表面被覆血管內皮，考慮IVL 可能起源于血管壁平滑肌瘤細胞并增殖入血管內。此外，子宮外大靜脈中亦存在原發(fā)性IVL 和男性IVL 病例的報道支持此學說[6]。②IVL 可能源于子宮肌瘤直接侵入子宮肌層靜脈，并沿血管腔擴散[1]。因絕大多數(shù)IVL 患者都有子宮肌瘤或子宮肌瘤手術史，故目前多數(shù)學者支持此學說[7]。此外，根據(jù)術中探查、影像學檢查及術后病理均提示IVL 常與子宮相連，也側面佐證了這一理論[8]。IVL 的免疫組織化學表達與子宮肌瘤相似，雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）均呈陽性，而血管壁無ER、PR 表達或呈微弱陽性也論證了IVL 起源于子宮肌瘤的可能性[9-10]。Zhang 等[11]通過RNA 測序論證IVL 和子宮肌瘤具有相似的失調基因，兩者可能具有相似的起源。另有研究表明，高遷移率族蛋白A2（high-mobility group protein A2，HMGA2）表達以及t12;14 q15;q24 的易位均在子宮肌瘤擴散到血管中起到了至關重要的作用[12]。對于子宮肌瘤侵入血管壁的方式亦存在爭議。近來有研究表明，因IVL 表面可見完整內皮細胞及血管內壁，可能提示子宮肌瘤以息肉狀形式拉伸侵入至血管內，而非如先前報道的通過破壞血管壁的方式侵入[13]。

1.2 高危因素IVL 通常發(fā)生在40～50 歲有生育史的女性中，雌激素水平升高、子宮手術史、靜脈血液黏滯均可能是誘發(fā)IVL 的重要因素[2,9]。有文獻表明，90%的IVL 患者有生育史[3]。王蛟等[14]回顧性分析了48 例IVL 患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)46 例（95.8%）患者有生育史，考慮可能是由于女性妊娠期高雌激素水平促進了IVL 的發(fā)生、發(fā)展。此外，年輕患者的IVL 轉移范圍更遠，且IVL 表面多數(shù)存在ER 及PR，亦考慮IVL 生長可能與高雌激素水平相關[15]。子宮手術史（子宮肌瘤切除術或子宮切除術）可能是IVL 發(fā)生的另一重要因素[16]，考慮可能是術中損傷子宮靜脈，更有利于子宮肌瘤侵入血管腔，形成IVL。Yu 等[9]研究表明，剖宮產和宮內節(jié)育器放置也可能與IVL 的發(fā)生有關，但仍需大樣本研究進一步探討。

2 臨床及影像學表現(xiàn)

2.1 臨床表現(xiàn)IVL 患者的臨床表現(xiàn)可能因腫瘤的大小和累及范圍而異[17]。IVL 通常局限于盆腔靜脈，少數(shù)情況下，IVL 可進入下腔靜脈，最終延伸到右心房、右心室和肺部血管[1,18]。IVL 的腫瘤結節(jié)可通過2種途經(jīng)進入下腔靜脈，子宮靜脈途徑為主，少數(shù)通過卵巢靜脈途徑。①IVL 子宮靜脈途徑：子宮靜脈-髂內靜脈-髂總靜脈-下腔靜脈到達右心房、右心室、肺動脈[10]。有研究表明，與左髂靜脈相比，右髂靜脈在進入下腔靜脈前更短更直，因此腫瘤更易從右髂靜脈進入下腔靜脈[19]。②IVL 卵巢靜脈途徑：右側卵巢靜脈（左側卵巢靜脈-左腎靜脈）-下腔靜脈-右心房、右心室、肺動脈[7]。根據(jù)腫瘤的進展情況，Ma 等[15]于2016 年首次提出了IVL 的臨床分期。Ⅰ期：腫瘤僅局限于盆腔。Ⅱ期：腫瘤已擴散到腹腔，但未累及腎靜脈。Ⅲ期：腫瘤累及腎靜脈和下腔靜脈，并進一步延伸到右心房，但未累及肺動脈。Ⅳ期：腫瘤到達肺動脈和（或）肺轉移。Ⅰ期患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，癥狀與子宮肌瘤類似，可表現(xiàn)為經(jīng)量增多、壓迫癥狀[9]。隨著腫瘤的延伸生長，由于血液回流受阻，可引起體位性低血壓和暈厥[4]。當腫瘤累及下腔靜脈時，可出現(xiàn)下肢水腫、肝脾腫大、腹水[20]。當腫瘤累及肝靜脈，使肝靜脈流出道阻塞時，會出現(xiàn)以“腹痛、肝腫大、腹水”為典型表現(xiàn)的布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）[21]。當腫瘤通過下腔靜脈進入右心腔時，稱為心臟內平滑肌瘤?。╥ntracardiac leiomyomatosis，ICL），ICL 約占IVL 的10%～30%，患者可能出現(xiàn)充血性心力衰竭、心悸、呼吸困難、肺栓塞，甚至猝死[8,18]。Su 等[7]報道了14 例IVL 患者，Ⅰ期患者7 例，其中3 例無明顯癥狀，另4 例表現(xiàn)為下腹脹痛、痛經(jīng)、經(jīng)量增多，Ⅱ期患者表現(xiàn)為下肢水腫，Ⅲ期、Ⅳ期患者多表現(xiàn)為胸悶、心悸和暈厥等心肺癥狀。

2.2 影像學表現(xiàn)影像學檢查對IVL 的術前診斷十分重要，且為手術方式的選擇提供了不可替代的診斷價值。常用的影像學檢查包括超聲、計算機斷層掃 描（computer tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。超聲可方便快捷地測量腫瘤的大小和位置，是IVL 術前不可或缺的檢查之一。IVL 在超聲中可表現(xiàn)為宮頸或子宮旁低回聲腫塊，邊界清晰。當腫瘤侵入靜脈時，可表現(xiàn)為串珠樣腫塊[4]。超聲心動圖可用于評估心內結構及腫物位置，是識別ICL 的金標準[22]。超聲心動圖表現(xiàn)為以下3 種情況可能提示ICL[20]：①右心房腫塊伴下腔靜脈受累；②血管內和心房內腫塊游離于下腔靜脈和右側心腔內隨心臟搏動而活動；③腫塊通常較長且呈蛇形或蠕蟲狀。超聲心動圖包括經(jīng)食管超聲心動圖和經(jīng)胸超聲心動圖，其中術中經(jīng)食管超聲心動圖在IVL 的手術中起到了重要的指示作用，可協(xié)助規(guī)劃手術方式、監(jiān)測提取腫瘤過程中下腔靜脈的血流、評估腫瘤切除的完整性[4]。CT 和MRI 是識別IVL腫瘤位置、大小和毗鄰關系最有效的影像學檢查[1]。IVL 在CT 檢查中具有特征性表現(xiàn)：盆腔和靜脈內腫塊是連續(xù)的、不均勻強化，腫塊內偶爾可見血管。當病變累及右心時，腫瘤可呈現(xiàn)“蛇頭”或“拐杖頭”樣外觀[23]。CT 血管成像（CT angiography，CTA）可作為術前評估的一線影像學手段。其可顯示腫瘤的位置、大小、形態(tài)、密度、血供和對比度等，并且可顯示腫瘤延伸的完整路徑，在此方面優(yōu)于超聲和MRI[17]。MRI在軟組織間具有更好的對比度，可更清晰地顯示腫瘤與血管、組織的關系。在MRI 的T1WI 像，IVL 結節(jié)信號與肌肉相似或略高，在T2WI 像信號高于肌肉[4]。當腫瘤累及下腔靜脈時，MRI 有特征性表現(xiàn)：在冠狀面類似絲瓜海綿樣改變，在橫軸面類似篩孔樣改變[23]。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 診斷IVL 的診斷具有挑戰(zhàn)性。早期IVL 的臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)不典型，易被誤診或漏診，需術中嚴密探查及術后病理、免疫組織化學檢測進行明確診斷[9]。術中探查可表現(xiàn)為：宮旁韌帶、子宮靜脈、卵巢靜脈可見條索狀、蠕蟲狀或分葉狀腫瘤，切面為灰白色或粉白色[9]。顯微鏡下可表現(xiàn)為梭形平滑肌細胞呈典型的束狀排列，表面被覆內皮細胞，具有罕見的有絲分裂像，并可見特征性的血管內生長模式，血管內瘤栓或朝向血管腔的息肉狀突起，血管內部分有時可表現(xiàn)出更明顯的纖維化、透明及水腫變性[24]。免疫組織化學染色顯示平滑肌標志物包括：平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、結蛋白（Desmin）、波形蛋白（Vimentin）陽性，CD10 陰性，表明腫瘤結節(jié)來源于平滑肌細胞，而非子宮內膜間質細胞[15]。ER 和PR 通常是陽性的，表明其為雌激素依賴性腫瘤[23]。此外，血管內皮標志物CD31、CD34 亦多呈陽性[13]。

3.2 鑒別診斷IVL 需與其他可能有血管受累的子宮梭形細胞腫瘤鑒別，如子宮平滑肌肉瘤和子宮內膜間質肉瘤等。子宮平滑肌肉瘤易累及血管壁和鄰近組織，而IVL 腫瘤結節(jié)常與血管壁不粘連，且邊界清晰[23]。平滑肌肉瘤有腫瘤細胞壞死、核異型性和有絲分裂指數(shù)升高，而IVL 則沒有[25]。子宮內膜間質肉瘤顯示典型的蠕蟲樣生長模式，舌狀浸潤，鏡下可見子宮內膜間質細胞和螺旋小動脈，免疫組織化學染色顯示CD10 陽性，而平滑肌標志物呈陰性或低表達[25-26]。當IVL 侵入靜脈和右心時，還需與靜脈血栓、右心房黏液瘤、轉移性惡性腫瘤相鑒別。IVL 病灶侵入靜脈時，可能被誤診為靜脈血栓，MRI 特別有助于區(qū)分IVL 靜脈管腔內的腫瘤結節(jié)和靜脈血栓[1]。使用釓造影劑后，靜脈內血栓無增強，而IVL 的結節(jié)顯示異質性增強。當IVL 侵入右心時，可能被誤診為右心房黏液瘤。右心房黏液瘤具有高度移動性，通常是來自房間隔的帶蒂腫物，并且局限在心臟的一個腔室，很少累及下腔靜脈，而IVL 通常是通過下腔靜脈延伸到右心房[18,23]。轉移性惡性腫瘤（如肝癌、腎癌和腎上腺皮質癌等），影像學表現(xiàn)可能與IVL 類似，但其經(jīng)靜脈擴散延伸的通路比IVL 短，且具有原發(fā)癌灶[23]。

4 治療方法

4.1 手術治療IVL 的首選治療方法是手術完全切除。手術的宗旨傾向于切除原發(fā)病灶、減低心內負擔和預防復發(fā)。手術方式包括全子宮+雙側附件切除術、靜脈內腫瘤和心內腫瘤切除術[16]，同時建議預防性結扎雙側髂內靜脈以及高位結扎卵巢動靜脈，以防止腫瘤的遷移和殘留[27-28]。子宮及雙側附件切除有利于預防復發(fā)，子宮肌瘤剔除術僅適用于有生育要求的年輕女性[9,22]。

當IVL 累及心腔時，手術方案包括一期手術和二期手術，兩者各有利弊，最佳手術方法尚無定論。一期手術是指胸腹聯(lián)合切除所有腫瘤：首先進行開腹手術，切除子宮+雙側附件及盆腔腫瘤，探查下腔靜脈，其次通過切開胸骨、體外循環(huán)或深低溫心臟停搏切除心腔及靜脈內的平滑肌瘤[16]。其優(yōu)點在于可完全切除所有腫瘤、重建血管結構并降低因不完全切除腫瘤引起的腫瘤進展和栓塞風險[8]。但一期手術會增加手術時間和創(chuàng)傷，不適合嚴重心力衰竭等病情危重患者[10]。此外，有學者可通過腹部單切口完整切除右心房、下腔靜脈和盆腔的腫瘤，減少患者的創(chuàng)傷，避免體外循環(huán)或深低溫心臟停搏引起的后遺癥。但需要滿足以下條件：①腫瘤在下腔靜脈和右心房游離。②腫瘤的最大徑線小于下腔靜脈的最小徑線[7]。二期手術是指先進行胸骨切開術，切除心腔內腫瘤和腎靜脈水平以上的腫瘤，然后再二期行剖腹手術，切除腎靜脈以下的腫瘤以及子宮+雙側附件，二期手術距一期手術間隔時間從7 d 到2 年不等[27,29]。二期手術更適用于一般情況較差、不能耐受胸腹聯(lián)合手術的患者，IVL 與血管壁廣泛緊密粘連或病情危重患者[7]。但其缺點在于術后住院時間較長、腫瘤復發(fā)風險較高[10]。有學者發(fā)現(xiàn)，一期心腔內腫瘤切除后，二期手術中發(fā)現(xiàn)腫瘤再次延伸至心臟[7]。因此，在切除心內腫瘤后，有學者提出可進行抗雌激素治療，阻止腫瘤的進一步生長，甚至可能使部分患者的腫瘤縮小[30]。

4.2 內分泌治療由于完全切除腫瘤后復發(fā)率較低，且鑒于內分泌治療的不良反應，此類患者不建議術后內分泌治療[7]。內分泌治療最常用于不適合手術、切除腫瘤不完全或作為術前的新輔助治療的患者[22]。常用的內分泌治療藥物包括促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）、雌激素拮抗劑（他莫昔芬）、芳香化酶抑制劑（來曲唑）和甲羥孕酮[27]。內分泌治療雖已用于IVL的治療，但文獻報道效果不一，療程時間亦沒有定論。Ma 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤較大的患者術前注射GnRHa 至少3 個月，可發(fā)現(xiàn)腫瘤體積縮小，降低了手術難度。Low 等[31]研究亦發(fā)現(xiàn)，GnRHa 可用于抑制未完全切除的腫瘤生長和延緩復發(fā)，不使用GnRHa的不完全切除腫瘤可能是IVL 復發(fā)的重要危險因素。但停止GnRHa 后，IVL 的腫瘤病灶可能會再次生長[21]。Lian 等[2]研究中保留卵巢的患者術后應用他莫昔芬治療，術后未發(fā)現(xiàn)復發(fā)，因此該學者建議，保留卵巢的患者術后應常規(guī)給予雌激素拮抗劑。但Li等[32]總結了194 例IVL 患者的病歷資料發(fā)現(xiàn)，不完全腫瘤切除后，抗雌激素治療并不能防止腫瘤復發(fā)。Zhang 等[33]亦報道了1 例IVL 患者術后應用來曲唑治療，但仍發(fā)現(xiàn)了新的盆腔病灶并逐漸增大。因此，內分泌治療的有效性尚需進一步大規(guī)模的研究。

5 預后及隨訪

有文獻報道，IVL 術后復發(fā)率約為16.6%～30.0%[4]。腫瘤切除不完全可能是疾病復發(fā)最重要的危險因素[16]。此外，年輕、初始腫瘤較大、保留子宮及雙側附件亦可能提高IVL 術后復發(fā)率[34]。Ma 等[15]研究納入了76 例IVL 患者，其中復發(fā)的4 例患者均保留了子宮和雙側附件。另有研究表明，初始病灶直徑≥7 cm且病灶延伸到闊韌帶亦是IVL 復發(fā)的高危因素[9]。鑒于IVL 術后的高復發(fā)率，所有患者術后均需長期隨訪。在術后的前兩年內，建議每3～6 個月進行隨訪，此后每12 個月隨訪一次[16]。具體檢查項目可根據(jù)患者的情況而定，目前尚無統(tǒng)一的方案，包括盆腔超聲、超聲心動圖、CT 和MRI 等檢查，多數(shù)學者建議行CT 或MRI 進行隨訪[22,34]。當提示血管栓塞類似的癥狀時，建議對髂血管、下腔靜脈和心臟進行血管影像學評估[16]。

6 結語

IVL 是一種罕見的特殊類型的血管內平滑肌瘤病。其早期臨床和影像學表現(xiàn)不典型，易造成誤診或漏診。手術是目前首選的治療方式，包括全子宮及雙側附件切除術、靜脈內腫瘤和心內腫瘤切除術。當腫瘤累及心腔時，手術分為一期手術和二期手術兩種方式，手術方案的選擇目前尚有爭議。內分泌治療目前亦有爭議，其療效和療程尚無定論。IVL 的術后復發(fā)率較高，需長期嚴密隨訪。目前尚需進一步大規(guī)模的研究，以期制定最佳的治療方案并規(guī)范術后隨訪的時間及隨訪方式，提高IVL 的治愈率，降低復發(fā)率和死亡率。