胡西，阿地力江·庫爾班，曲新凱，葉茂青

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200040；復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年科，上海 200040

我國已逐漸邁入老齡化社會(huì)，老年人群心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)升高，極大地威脅老年人群的身體健康，但目前對衰老導(dǎo)致的心血管疾病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺少相應(yīng)的臨床干預(yù)方案。 脂肪組織是全身最大的代謝器官和內(nèi)分泌器官，近年的研究表明脂肪組織衰老促進(jìn)了多種心血管疾病的發(fā)生。 本文綜述脂肪衰老在心血管疾病發(fā)生過程中的作用機(jī)制，并探索改善脂肪功能以阻斷甚至逆轉(zhuǎn)心血管疾病的發(fā)生，以期尋求治療策略，對老年心血管疾病的防治具有重大意義。

1 衰老與心血管疾病

衰老（Aging／Ageing）是指生物個(gè)體的正常生理功能出現(xiàn)衰退的過程［1］。 一般而言，衰老是人體隨著年齡增加而緩慢出現(xiàn)、必然發(fā)生的生理學(xué)過程。 隨著人口老齡化的發(fā)展，衰老已成為了心血管疾病發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、高血壓和心肌淀粉變等多種心血管疾病的發(fā)病率在老年人群中隨著增齡顯著升高［2］。器官衰老的調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，表觀遺傳學(xué)改變、染色體損傷、端粒磨損、組蛋白質(zhì)穩(wěn)定喪失、調(diào)控營養(yǎng)感應(yīng)退化、線粒體功能障礙、干細(xì)胞衰竭和功能減退，慢性炎癥反應(yīng)和細(xì)胞間通訊改變都參與器官衰老過程的調(diào)控［3］。 但目前對衰老引起心血管疾病的發(fā)病機(jī)制仍然了解的非常有限。

2 脂肪組織衰老

脂肪組織主要分為儲(chǔ)存脂肪的白色脂肪（如內(nèi)臟和皮下脂肪），消耗脂肪產(chǎn)生熱量的棕色脂肪（如肩胛間和主動(dòng)脈周圍脂肪）和散在于白色脂肪中具有類似棕色脂肪形態(tài)和功能的米色脂肪［4］。 不同種類的脂肪細(xì)胞在一定的病理生理情況下可以互相轉(zhuǎn)化，例如在寒冷或β 同腎上腺素能受體激動(dòng)劑的刺激下部分白色脂肪細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein -1，UCP1）和過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α （peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator1α， PGC1α）表達(dá)升高，轉(zhuǎn)化為米色脂肪細(xì)胞，這個(gè)過程被稱為白色脂肪棕色化；而衰老、過量能量攝取等因素可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂滴堆積，體積增大，UCP1 和PGC1α 表達(dá)表達(dá)降低，棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞表現(xiàn)出部分白色脂肪特征，這個(gè)過程被稱為棕色脂肪白色化［5］。 人體脂肪組織的分布是隨年齡增長動(dòng)態(tài)變化的，整體脂肪含量在40 ～70歲達(dá)到最高， 70歲后脂肪含量下降，同時(shí)皮下白色脂肪萎縮，內(nèi)臟白色脂肪堆積，骨骼肌和骨髓中脂肪增多［6］。 棕色脂肪在嬰幼兒含量最高，此后隨著年齡增長含量持續(xù)降低，同時(shí)白色脂肪棕色化潛力隨增齡降低［7］。 脂肪衰老過程中，脂肪組織纖維化并伴有慢性炎癥反應(yīng)，脂肪干細(xì)胞分化能力減弱，細(xì)胞衰老標(biāo)志物 p53、 p16（Ink4a）、 p21 表達(dá)升高且 β 半乳糖苷酶的活性增加，脂肪組織的代謝和內(nèi)分泌功能也隨之發(fā)生退化和紊亂［8］。

3 脂肪衰老與心血管疾病

脂肪組織維持全身物質(zhì)和代謝平衡，其能量物質(zhì)調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌功能大都是通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)來實(shí)現(xiàn)，因此脂肪衰老對心血管系統(tǒng)生理功能的影響直接而廣泛。 目前認(rèn)為脂肪衰老促進(jìn)心血管疾病發(fā)生的可能分子機(jī)制主要有如下方面。

3.1 物質(zhì)和能量代謝調(diào)節(jié)紊亂脂肪組織儲(chǔ)存脂肪并在機(jī)體葡萄糖供應(yīng)不足時(shí)分解脂肪，釋放出游離脂肪酸和甘油供其他組織細(xì)胞氧化利用。 細(xì)胞線粒體內(nèi)的生物氧化磷酸化過程是機(jī)體獲取ATP 的主要途徑，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)富含線粒體，能夠進(jìn)行活躍的生物氧化過程，并且棕色脂肪細(xì)胞線粒體內(nèi)特異性的富含UCP1， UCP1 在線粒體內(nèi)膜形成質(zhì)子通道，可以使氧化磷酸化解偶聯(lián)并產(chǎn)生大量的熱量。 棕色脂肪消耗大量脂肪調(diào)節(jié)血脂，抵抗肥胖和抗動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)也是機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱維持體溫的核心［5］。

脂肪組織衰老后，脂肪細(xì)胞存儲(chǔ)脂質(zhì)能力下降，經(jīng)過小腸消化吸收的脂質(zhì)無法儲(chǔ)存到脂肪細(xì)胞中，導(dǎo)致淋巴和血液循環(huán)內(nèi)的脂質(zhì)濃度升高［9］。 脂肪細(xì)胞衰老過程中，線粒體自噬水平上升，線粒體豐度下降，脂肪細(xì)胞物質(zhì)和能量代謝功能降低，機(jī)體能量物質(zhì)代謝逐漸失穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生，加速了高脂血癥、高糖血癥，高尿素酸血癥等代謝綜合征的發(fā)生，促進(jìn)了冠心病、高血壓、急性心肌梗死等多種心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)程［9］。

3.2 脂肪因子分泌紊亂脂肪組織能夠分泌多種脂肪因子，如脂聯(lián)素（adiponectin）、瘦素（leptin）、內(nèi)脂素（visfatin）和抵抗素（resistin）等，這些脂肪因子通過血液循環(huán)到達(dá)全身各處，與其靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)生理功能。 生理?xiàng)l件下，脂聯(lián)素、 C1q、腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（CTRP9）、成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）、骨橋蛋白（OPN）、顆粒蛋白前體（PGRN）等脂肪因子能夠保護(hù)心血管功能，防止心血管疾病的發(fā)生。 而其他一些脂肪因子［10］，如瘦素、趨化素（chemerin）、抵抗素、脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白-4（FABP4）、纖溶酶原激活物抑制劑 1（PAI1）、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（LCN2）以及促炎細(xì)胞因子等，則對動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生有促進(jìn)作用。 不同脂肪因子對心血管系統(tǒng)功能的調(diào)控機(jī)制各不相同［10］。例如：瘦素作用于中樞系統(tǒng)下丘腦神經(jīng)細(xì)胞，通過瘦素受體／Janus激酶／信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（LEPRB／JAK／STAT）信號(hào)通路，減少食物攝取，增加能量消耗，調(diào)控肝臟、骨骼肌、脂肪的胰島素敏感性、脂肪的分解和游離脂肪酸氧化［11］，高瘦素血癥是老年性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)因子［10］。 脂聯(lián)素通過激活其在血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼肌、肝臟細(xì)胞表面的受體發(fā)揮作用，可以通過抑制超氧化物、保護(hù)生物活性NO 達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［12］。 內(nèi)脂素通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9 （Matrix metalloproteinase-9， MMP9）和 NF-kB 炎癥通路導(dǎo)致血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定密切相關(guān)［13］。 骨橋蛋白能夠通過激活蛋白激酶B／糖原合成酶激酶 3β／β 連環(huán)蛋白（Akt／GSK3β／β-catenin）信號(hào)傳導(dǎo)和抑制自噬來促進(jìn)心房成纖維細(xì)胞的纖維化進(jìn)程，并導(dǎo)致左室舒張功能障礙，其抑制劑能夠有效預(yù)防年齡相關(guān)性心肌纖維化和功能障礙［14］。 FGF21 是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要的棕色脂肪分泌的具有保護(hù)心臟功能的蛋白因子，其可以抑制硬化斑塊形成、降低總膽固醇、降低TG 及LDL 和升高HDL 改善動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，并可抑制高血壓導(dǎo)致的心臟重塑［15］。

脂肪衰老導(dǎo)致脂肪組織心血管功能保護(hù)性的脂肪因子分泌減少，而促進(jìn)心血管疾病發(fā)生的那些脂肪因子分泌增加，促進(jìn)了各種心血管疾病的發(fā)生。 刺激衰老脂肪分泌心血管功能保護(hù)性的脂肪因子，如FGF21，來干預(yù)心血管疾病的發(fā)病進(jìn)程是近年來老年心血管臨床領(lǐng)域的熱門話題。

3.3 慢性炎癥反應(yīng)機(jī)體衰老時(shí)，各種衰老細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生促炎物質(zhì)，例如細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)重塑蛋白酶、生長因子等，這些物質(zhì)通過旁分泌的方式影響鄰近的細(xì)胞，促進(jìn)其他細(xì)胞的衰老，稱衰老相關(guān)的分泌表型，而導(dǎo)致機(jī)體在整體上處于慢性系統(tǒng)性低度炎癥，稱炎性衰老。 脂肪衰老時(shí)衰老相關(guān)分泌表型尤其顯著，被認(rèn)為是導(dǎo)致全身慢性炎癥及代謝紊亂和心血管系統(tǒng)衰老的主要原因之一。衰老脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子如瘦素、趨化素、抵抗素和Lcn2 可激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生 TNF-α 和 IL-1β 等促炎細(xì)胞因子，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。 衰老誘導(dǎo)的白色脂肪炎癥通過增加CD38 在免疫細(xì)胞的積累，降低煙酰胺單核苷酸（NMN）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）水平。 NMN和NAD＋廣泛參與心血管疾病的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)代謝、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)對心血管疾病產(chǎn)生修復(fù)作用，其缺乏與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［16］。

衰老引起的脂肪組織炎癥反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致脂肪前體細(xì)胞數(shù)量和功能的下降，而脂肪前體細(xì)胞自我更新和分化能力下降進(jìn)一步加速了脂肪組織衰老。 心血管系統(tǒng)周圍脂肪組織也是心血管系統(tǒng)自我修復(fù)過程中的重要干細(xì)胞來源，脂肪組織內(nèi)干細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的降低也會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)自我修復(fù)能力降低，促進(jìn)了各種心血管疾病的病程［17］。

3.4 分泌血管收縮／舒張活性物質(zhì)脂肪組織，特別是血管周圍脂肪組織（PVAT）能分泌多種具有血管收縮／舒張活性的生物大分子物質(zhì)通過內(nèi)分泌和旁分泌作用于血管壁，對于維持血管收縮／舒張功能至關(guān)重要［18-19］。 如脂肪組織分泌H2S、 NO、血管緊張素1-7（Ang1-7），棕櫚酸甲酯等促血管舒張物質(zhì)，和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、去甲腎上腺素等促血管收縮物質(zhì)，作用于血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞共同調(diào)節(jié)血管張力［17］。 此外，前述的某些炎癥因子和脂肪因子也同時(shí)具有血管張力的調(diào)節(jié)功能，例如脂聯(lián)素誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成NO 是脂肪調(diào)控血管張力的主要作用方式之一［17］。 脂肪衰老導(dǎo)致脂肪組織分泌的這些調(diào)控血管收縮／舒張活性物質(zhì)分泌功能紊亂，促進(jìn)了衰老引起的血管收縮／舒張功能障礙，導(dǎo)致了高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生。

3.5 其他心血管功能調(diào)節(jié)物質(zhì)近年的研究表明，脂肪組織分泌的非編碼RNA（Non-coding RNA）和外泌體（Exosome）在多種心血管疾病發(fā)生過程中扮演了重要角色［20］。 文獻(xiàn)表明，心外膜脂肪細(xì)胞分泌的外泌體促進(jìn)了心房顫動(dòng)的發(fā)生，附睪白色脂肪組織分泌外泌體促進(jìn)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟纖維化進(jìn)程，肥胖脂肪細(xì)胞分泌的外泌體中微小RNAmiR-802-5p 通過靶向HSP60 促進(jìn)心肌細(xì)胞胰島素抵抗［21］。 PVAT 分泌外泌體中的 miR-221-3p 介導(dǎo)了血管重塑，且PVAT 分泌的外泌體通過miR-382-5p 和骨形成發(fā)生蛋白4-過氧化物酶體增殖物激活受體γ-三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 G1 （BMP4-PPARr -ABCA1／ABCG1）途徑減少巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而棕色脂肪組織分泌的外泌體介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心臟保護(hù)作用［22］。 最新研究還報(bào)道 β3 腎上腺素能受體（ADRB3）激動(dòng)劑能夠通過作用棕色脂肪細(xì)胞上的β 動(dòng)腎上腺素能受體抑制棕色脂肪外泌體的iNOS 表達(dá)，減輕心臟肥大和心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心臟重塑，提供心臟保護(hù)［23］。 雖然目前對相關(guān)分子機(jī)制的研究還不多，但有限的研究也提示了脂肪衰老導(dǎo)致的脂肪分泌的非編碼RNA 和外泌體紊亂參與促進(jìn)老年心血管疾病的發(fā)生。

3.6 溫度調(diào)節(jié)主動(dòng)脈PVAT 是一種具有棕色脂肪特征的脂肪組織，其產(chǎn)熱功能可以維持血管內(nèi)環(huán)境溫度穩(wěn)定，對血管功能維持至關(guān)重要［24］。 近年的研究表明，在SM22Cre特異性敲除PPARγ 小鼠模型中，小鼠全身血管周圍幾乎不存在血管周圍脂肪，這種基因缺陷小鼠PVAT 產(chǎn)熱能力下降，血管內(nèi)溫度下降，血管穩(wěn)態(tài)受損，血管內(nèi)皮功能障礙，并且由于脂質(zhì)清除障礙，更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化［25］。 老年小鼠血管周圍脂肪的產(chǎn)熱能力降低，同時(shí)其中的脂肪間充干細(xì)胞形成棕色脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的能力均顯著下降，脂肪棕色化能力降低，對血管溫度和血管修復(fù)的調(diào)控能力變?nèi)?，這也促進(jìn)了老年小鼠的衰老性血管重塑［26］。

4 展望

近年來國內(nèi)和國際的很多臨床和基礎(chǔ)科研工作者試圖通過使用運(yùn)動(dòng)，靶向藥物，或者脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善衰老脂肪功能，例如有學(xué)者利用負(fù)載胸腺素β 蛋白的納米纖維刺激衰老的血管周圍脂肪組織，這能夠有效的改善衰老誘導(dǎo)的動(dòng)脈再生缺陷［27］，希望以此干預(yù)老年人群心血管疾病，提高患者生活質(zhì)量。 因此在未來的工作中，繼續(xù)充分研究并闡明脂肪衰老在心血管疾病發(fā)生中的作用機(jī)制，以期為未來臨床上通過干預(yù)脂肪功能治療老年心血管疾病提供理論依據(jù)。