劉浩然 黃國帥 沈一峰 劉昊鵬 袁和興

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，江蘇蘇州 215006

前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）的組織學(xué)特征包括前列腺腺體和間質(zhì)成分增生，臨床癥狀包括尿頻、尿急、夜尿、排尿困難及排尿不盡等。雖然病因尚不清楚，但研究表明年齡、遺傳、激素、生長因子、炎癥、代謝綜合征以及生活方式等都是該疾病發(fā)生的相關(guān)因素[1]。傳統(tǒng)認(rèn)為雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）在前列腺發(fā)育、維持和發(fā)揮生理功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而2型5α還原酶抑制劑（type Ⅱ 5alpha-reductase，5-ARIs）可通過抑制睪酮向DHT轉(zhuǎn)換從而抑制BPH進(jìn)展并改善下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）。根據(jù)目前的指南[2]，5-ARIs可以單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用來治療BPH。然而，部分患者接受長期5-ARIs治療后癥狀仍持續(xù)發(fā)展，并且關(guān)于此類藥品所帶來危害的爭議一直存在[3]。本文總結(jié)了5-ARIs藥物治療失敗的可能機(jī)制及其所帶來的副作用，并闡述近年來針對性激素方面所做出的藥物研究，旨在為BPH的新型藥物開發(fā)提供相關(guān)依據(jù)。

1 5α-ARIs抵抗及副作用

在臨床上，通過5α-ARIs誘導(dǎo)DHT缺乏已成為目前改善BPH癥狀的有效治療方法之一，其中以抑制類固醇5α-還原酶2（steroid 5α-reductase 2，SRD5A2）為主的非那雄胺應(yīng)用最為廣泛[4]。然而在長期接受5-ARIs治療的BPH患者中，仍有超過17%的患者癥狀加重，稱之為5α-ARIs抵抗[5]，其具體機(jī)制尚未明確。Gu等[6]研究表明SRD5A2單核苷酸多態(tài)性與BPH臨床特征和5α-ARIs的治療效果顯著相關(guān)。有報(bào)道稱28.0%～36.5%的良性前列腺組織不表達(dá)SRD5A2蛋白，而這些無SRD5A2蛋白表達(dá)的BPH患者對非那雄胺治療有耐藥性[7]。Lin等[7]發(fā)現(xiàn)前列腺組織中SRD5A2基因啟動(dòng)子甲基化會導(dǎo)致SRD5A2蛋白表達(dá)缺失，而脫甲基化處理后的BPH細(xì)胞可重新表達(dá)SRD5A2。另外，BPH的形成是多因素的結(jié)果，多項(xiàng)研究表明BPH組織有多種炎癥細(xì)胞浸潤，這些細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子促進(jìn)上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增殖以及血管生成是誘導(dǎo)BPH及產(chǎn)生相關(guān)癥狀的原因之一[8]，因此單一的解除DHT的驅(qū)動(dòng)作用可能不足以有效縮小前列腺以及緩解BPH產(chǎn)生的LUTS。

自噬是真核生物中高度保守的對細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要途徑，其功能是循環(huán)和降解各種細(xì)胞成分，維持細(xì)胞狀態(tài)的重新建立。降低雄激素水平后，前列腺上皮細(xì)胞中自噬相關(guān)基因的表達(dá)更高，從而促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)增殖，減少凋亡[5]。自噬受多種自噬相關(guān)基因（autophagy-related genes，ATG）的調(diào)控，敲除ATG9A可抑制前列腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞的發(fā)育，而長期5-ARIs治療導(dǎo)致ATG9A的上調(diào)可誘導(dǎo)前列腺間質(zhì)成纖維細(xì)胞自噬[9]。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）可影響細(xì)胞的分化、增殖、凋亡以及器官的生長和發(fā)育，Yang等[5]通過實(shí)驗(yàn)證明IGF-1可抑制前列腺上皮細(xì)胞的自噬，而5-ARIs可下調(diào)IGF-1的表達(dá)，從而導(dǎo)致自噬增加。由于雄激素受體（androgen receptor，AR）在前列腺間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的分布以及IGF-1受體在上皮細(xì)胞中的敏感性是具有個(gè)體差異的，所以5-ARIs在不同人群中的治療效果也不盡相同。除5α-ARIs抵抗以外，5-ARIs帶來的不良反應(yīng)也多有報(bào)道，其中以性欲下降、男性乳房發(fā)育和勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）等性方面的影響為主[10]，而且相比于單藥治療，聯(lián)合運(yùn)用5-ARIs導(dǎo)致ED的風(fēng)險(xiǎn)更大[11]。長期使用5-ARIs還可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝以及糖代謝的紊亂，進(jìn)而引起非酒精性脂肪性肝病、胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝相關(guān)性疾病[12]。少部分患者接受5-ARIs治療后出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，具體表現(xiàn)為記憶障礙、認(rèn)知障礙、抑郁、焦慮甚至自殺傾向等。這可能與5-AR缺乏所導(dǎo)致的神經(jīng)類固醇四氫孕酮水平降低有關(guān)[13]。其他健康風(fēng)險(xiǎn)還包括干眼病、腎功能障礙以及增加前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等[12，14]。

2 藥物進(jìn)展

2.1 選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑

選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（selective androgen receptor modulators，SARMs）是一類小分子藥物，可結(jié)合不同組織的AR并發(fā)揮不同程度的激動(dòng)或抑制作用，其優(yōu)點(diǎn)在于可最大限度上減少脫靶效應(yīng)，并有效維持內(nèi)源性雄激素正常血清水平，從而避免產(chǎn)生目前抗雄激素藥物常見的副作用[15]。目前許多臨床研究已經(jīng)證明SARMs在治療癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)、BPH、性腺功能減退和乳腺癌方面都有良好的應(yīng)用前景[16]。山奈酚是一種具有雄激素活性的天然化合物，可抑制DHT誘導(dǎo)的AR基因表達(dá)及前列腺上皮及間質(zhì)細(xì)胞的增殖，改善BPH組織的病理特性，并顯著降低BPH大鼠血清中睪酮水平[17]。Miller等[18]報(bào)道的RAD-140是一種有效促進(jìn)合成代謝的SARM，其在促進(jìn)肌肉骨骼生長的同時(shí)，對前列腺具有一定程度上的拮抗作用。Nejishima等[19]發(fā)現(xiàn)一種四氫喹啉的衍生物S-40542與AR具有較高的親和力，并對減輕BPH大鼠的前列腺重量具有劑量依賴作用。Gao等[20]在實(shí)驗(yàn)室合成的一種非甾體化合物S-1作為前列腺中AR受體的拮抗劑，在抑制前列腺生長方面與5-ARIs具有相似的功效。這些研究均證明SARMs的高組織特異性，提供了SARMs在用于治療BPH的可能性。

2.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

與SARMs類似，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）是一系列調(diào)節(jié)雌激素受體（estrogen receptor，ER）功能的化合物，根據(jù)本身的分子構(gòu)象及對ER的高度選擇性在不同類型細(xì)胞中具有不同程度的激動(dòng)或拮抗作用?，F(xiàn)有證據(jù)證明SERMs在BPH組織中具有抗增殖、抗炎和促凋亡作用，并可抑制多種生長因子[21]。Kumar等[22]使用奧美洛昔芬等藥物處理體外培養(yǎng)的人BPH組織后發(fā)現(xiàn)其間質(zhì)細(xì)胞上ERβ的表達(dá)顯著增加，同時(shí)ERα、AR、和IGF-I等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平明顯降低。SERMs聯(lián)用非那雄胺減輕前列腺重量的作用優(yōu)于單藥治療，并能顯著降低上皮細(xì)胞高度[22]。Wynder等[23]證明雷洛昔芬能有效預(yù)防雌二醇 / 睪酮誘導(dǎo)的BPH小鼠模型的疾病進(jìn)展。另外，托瑞米芬等SERMs已被用于預(yù)防前列腺癌的進(jìn)展[24]，但在預(yù)防BPH中的作用尚未被闡述。

2.3 5-羥色胺

正常人前列腺組織存在大量神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，其主要分布于前列腺移行區(qū)，分泌包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在內(nèi)的多種生物胺或肽類激素，并通過旁分泌的方式參與前列腺的生長和分化以及外分泌等生理活動(dòng)[25]。相比于正常組織，BPH移行區(qū)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量顯著減少，5-HT水平也明顯低于正常[26]。Sayed等[27]證實(shí)達(dá)波西汀可降低前列腺細(xì)胞上AR的表達(dá)，并可有效預(yù)防雄激素誘導(dǎo)的大鼠前列腺增生。Carvalho-Dias等[28]發(fā)現(xiàn)5-HT對大鼠前列腺的生長可產(chǎn)生顯著的劑量依賴性抑制作用，并同時(shí)下調(diào)前列腺背外側(cè)AR的表達(dá)，提示5-HT可能通過下調(diào)AR抑制前列腺細(xì)胞的增殖。他們還將色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，Tph1）陰性的小鼠與野生型小鼠進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)飼養(yǎng)20周時(shí)的Tph（-）小鼠的前列腺-體重比提高了37%，前列腺背外側(cè)的AR表達(dá)也明顯增加，且這種效果可以被后續(xù)5-HT補(bǔ)充治療所抑制[28]。以上研究結(jié)果表明，5-HT是前列腺生長的負(fù)調(diào)控因子，人體內(nèi)5-HT血清水平的降低與前列腺增生的病因有關(guān)，通過調(diào)節(jié)5 -HT抑制BPH的途徑可以作為BPH治療的新靶點(diǎn)來探索。

2.4 植物雌激素

植物雌激素被廣泛用于心血管疾病、癌癥、骨質(zhì)疏松以及女性更年期綜合征等多種疾病的治療，其種類包括異黃酮類、木酚類、香豆素類以及二苯乙烯類和真菌類等[29]，在抗BPH方面常作為增值抑制劑而被報(bào)道。徐廣馳[30]等對丙酸睪酮誘導(dǎo)的BPH大鼠灌喂大豆異黃酮4周后，發(fā)現(xiàn)其與對照組相比，前列腺組織體積明顯下降，血清雌二醇和睪酮水平明顯降低。丹參酮可抑制BPH大鼠前列腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增殖以及細(xì)胞核抗原的表達(dá)，下調(diào)ERα及AR的表達(dá)[31]。補(bǔ)骨脂一直是中醫(yī)用來治療BPH的常用藥物，Miao等[32]研究證明其具有強(qiáng)大的植物雌激素作用，在雌二醇/睪酮誘導(dǎo)的BPH大鼠模型中，補(bǔ)骨脂可有效促進(jìn)ERβ的上調(diào)并阻斷芳香化酶的表達(dá)，進(jìn)而抑制BPH的發(fā)生。另外也有關(guān)于補(bǔ)骨脂下調(diào)AR及SRD5A2表達(dá)的報(bào)道[33]。Wang等[34]研究表明鎖陽的提取物同時(shí)具有植物雌激素活性及雄激素樣活性，可通過下調(diào)血清雌二醇和睪酮水平以及改變前列腺ERα、ERβ及AR的表達(dá)，抑制大鼠BPH的進(jìn)展。Tao等[35]發(fā)現(xiàn)飼喂鎖陽45 d的BPH大鼠的AR及ERα表達(dá)出現(xiàn)明顯下調(diào)，雌二醇/睪酮、DHT血清水平的升高以及ERβ表達(dá)的下調(diào)也得到了抑制，這與Wang等的研究大致相似。

3 小結(jié)

性激素在BPH發(fā)病機(jī)制中的作用至關(guān)重要，雄激素、雌激素及其各自的受體共同參與了BPH的形成，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。目前與5α-ARIs依然是臨床上治療BPH的主要手段之一，而鑒于5α-ARIs抵抗及其副作用，新的BPH治療藥物亟待發(fā)掘。靶向雄激素和雌激素途徑具有很大的潛力，但兩類藥物的研究尚停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段，臨床療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。5-HT的血清及組織水平的下降與前列腺組織細(xì)胞中AR的表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)，提示5-HT的調(diào)節(jié)劑可能成為部分BPH患者的潛在治療方案。植物雌激素?zé)o論作為單藥治療還是作為輔助治療手段，在治療BPH方面都有良好的效果，且不良事件的發(fā)生率低于單純西藥治療，但相關(guān)機(jī)制、療效與安全性的證據(jù)仍不足。相信隨著對BPH誘導(dǎo)和維持的分子機(jī)制研究的深入，會有更多更好的方法用于預(yù)防和治療這種疾病。