馬夢茹，吳勝軍，趙宗霞，高海燕

（西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科1，內(nèi)分泌科2，陜西 西安 710038）

子癇前期（preeclampsia）是指妊娠前無高血壓，在妊娠20 周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)的妊娠特有疾病，其病情呈可持續(xù)性發(fā)展，可伴有多臟器或多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致母嬰出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，如胎盤早剝、產(chǎn)后出血、低蛋白血癥和胎兒生長受限等[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計[2]，21 世紀(jì)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的原因中妊娠期高血壓占14%，妊娠期高血壓疾病中子癇前期占50%。全球每年有76 000 名婦女和500 000 名嬰兒死于子癇前期；此外，與發(fā)達(dá)國家相比，發(fā)展中國家與不發(fā)達(dá)國家的婦女發(fā)生子癇前期的風(fēng)險更高[3]。子癇前期病因復(fù)雜，目前存在多種學(xué)說，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞激化及損傷是中心環(huán)節(jié)，免疫炎癥過度激活及脂質(zhì)代謝異?？赡軙せ钛軆?nèi)皮細(xì)胞，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷又會累及多個器官系統(tǒng)，引起一系列生化指標(biāo)改變[4，5]。故本文對與子癇前期相關(guān)生化指標(biāo)進(jìn)行綜述，以期為子癇前期臨床預(yù)測及診治提供參考依據(jù)。

1 血脂

妊娠是婦女特有的一種特殊的生理階段。正常妊娠時，為維持孕產(chǎn)婦生理性變化及胎兒生長發(fā)育的需求，孕婦血脂水平會隨著妊娠時間發(fā)生相應(yīng)變化。研究表明[6]，血脂水平在妊娠9～13 周開始呈上升趨勢，至31～36 周達(dá)高峰，并于產(chǎn)后24 h 開始下降，直至產(chǎn)后4～6 周恢復(fù)正常，其中以血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清三酰甘油（triglycerides，TG）變化最為明顯，TG 在妊娠期間可增加至非妊娠水平的2～4 倍，TC 可增加25%～50%。與原發(fā)性高血壓類似，載脂蛋白B/ 載脂蛋白A（Apo B/Apo A）和低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（LDLC/HDLC）是動脈粥樣硬化危險因素。正常妊娠時，雖然母體體內(nèi)血脂會發(fā)生周期性變化，但血脂中致血管動脈粥樣硬化因素與抗血管粥樣硬化因素保持動態(tài)平衡[7]，當(dāng)該平衡被打破后則會導(dǎo)致動脈粥樣硬化。母體內(nèi)LDLC、TC 及TG 過度增加時，會刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成血栓素及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增加，從而導(dǎo)致血管痙攣，進(jìn)一步促進(jìn)血壓升高[8]。LDLC、TG 明顯增加時，脂質(zhì)過氧化物和氧自由基增加，加劇脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起一氧化氮合成障礙，從而干擾前列腺素合成，導(dǎo)致血管平滑肌痙攣及動脈粥樣硬化。而HDLC 可將肝外組織中的膽固醇運(yùn)輸至肝內(nèi)進(jìn)行代謝，維持組織內(nèi)及血液內(nèi)膽固醇相對穩(wěn)定，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[9]。因此，脂質(zhì)可能是導(dǎo)致血管內(nèi)皮障礙的因素之一，LDLC、TG 明顯增加及HDLC 降低共同參與了子癇前期的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)[10]，子癇前期患者在整個妊娠周期中TC、TG、非HDLC 均會升高，在妊娠晚期HDLC 呈下降趨勢，且在子癇前期與重度子癇前期分級中TC、TG、非HDLC 與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，HDLC 與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Poveda NE 等[11]通過研究也得出相同的結(jié)論，該研究發(fā)現(xiàn)，與血壓正常組的妊娠期婦女相比，子癇前期組空腹血清TC、TG、LDLC 明顯升高，HDLC 明顯降低，且重度子癇前期較子癇前期更明顯。有研究[12]通過病例對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正常妊娠期間血脂水平隨孕周增加而升高，TC、TG、LDLC逐漸增加，而HDLC 呈下降趨勢，但LDLC/ HDLC比值無明顯變化，而子癇前期患者TC、TG、LDLC 較正常妊娠明顯升高，HDLC 明顯降低，LDLC/ HDLC比值明顯高于正常妊娠組；在重度子癇前期患者中，HDLC 進(jìn)一步降低，而TC 明顯升高，使脂質(zhì)更易在動脈壁積累，導(dǎo)致小動脈管腔狹窄，血管外周阻力增加，血壓進(jìn)一步增高。邵余萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠晚期，相對于正常妊娠組，各類型子癇前期組LDLC、Apo B、TC 水平均升高，而HDLC、Apo A 水平降低，且動脈粥樣硬化指數(shù)（AI）、Apo B/Apo A 比值和LDLC/HDLC 比值在子癇前期嚴(yán)重程度分級中有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，并通過ROC 曲線下面積分析得出AI、Apo B/Apo A 和LDLC/HDLC 對早發(fā)型重度子癇前期有較好的診斷價值。

總之，血脂代謝異常參與子癇前期疾病的發(fā)生發(fā)展，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。對于產(chǎn)檢中出現(xiàn)血脂異常的孕產(chǎn)婦應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù)，指導(dǎo)正確的飲食生活，降低子癇前期的發(fā)生；同時生化中血脂變化也可為子癇前期的嚴(yán)重程度提供一定的參考價值，可聯(lián)合其它相關(guān)指標(biāo)對子癇前期進(jìn)行預(yù)測和診斷。

2 尿酸

血清尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝形成的產(chǎn)物，生理濃度的尿酸對人體具有積極作用。對于孕產(chǎn)婦，尿酸濃度受整個妊娠期持續(xù)發(fā)生的生理變化影響。在妊娠早期，由于血容量和腎小球?yàn)V過率的增加，血清尿酸下降25%～35%；在妊娠中期，血清尿酸濃度開始升高，在足月時接近甚至超過非妊娠期婦女的血清尿酸值[14]。因此，有研究者提出應(yīng)根據(jù)孕周調(diào)整血清尿酸水平的測量標(biāo)準(zhǔn)。

研究表明[15-18]，血清尿酸濃度的突然升高可能與潛在高血壓發(fā)展有關(guān)，子癇前期患者的不良妊娠結(jié)局更是與高尿酸高度相關(guān)。子癇前期是血管緊張素Ⅱ增強(qiáng)，敏感性紊亂所致[19]。血管緊張素Ⅱ作用增強(qiáng)后，激活RAS 系統(tǒng)，刺激子癇前期患者腎臟對尿酸鹽的重吸收增加，從而引起尿酸排泄減少，導(dǎo)致血清尿酸異常升高[20]。

Paula LG 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，最接近分娩時期的血清尿酸值與最終分娩時診斷為子癇前期的孕產(chǎn)婦的不良產(chǎn)婦結(jié)局及不良胎兒結(jié)局顯著相關(guān)，甚至對于那些只有妊娠期高血壓而沒有蛋白尿或任何其他癥狀的先兆子癇的孕婦，尿酸也有一定的參考價值。Sakr HI 等[22]通過一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸不僅與子癇前期患者的不良妊娠結(jié)局有關(guān)，而且是評價子癇前期孕婦高血壓嚴(yán)重程度的敏感且可靠的指標(biāo)。關(guān)于高尿酸導(dǎo)致孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的機(jī)制，Yuan X 等[18]研究結(jié)果顯示，75%的子癇前期患者尿酸濃度呈升高趨勢，而過高濃度的尿酸可激活滋養(yǎng)細(xì)胞炎性小體，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1β 生成，激活半胱天冬酶-1，從而導(dǎo)致胎盤功能異常等不良妊娠結(jié)局。Miller AS 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦單核細(xì)胞中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白-1，3 炎性小體活性基因表達(dá)基礎(chǔ)值較非子癇前期孕婦增高，通過尿酸鹽對單核細(xì)胞刺激后，半胱天冬酶-1，白細(xì)胞介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 水平明顯升高，這表明血清尿酸可激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 炎性小體，在子癇前期的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。

目前關(guān)于血清尿酸與子癇前期的關(guān)系仍存在爭議，但大量研究已經(jīng)證明其與子癇前期高度關(guān)聯(lián)，這也為子癇前期患者的診治與預(yù)防不良妊娠結(jié)局提供了一個簡單而易于普及的思路。

3 血小板相關(guān)參數(shù)

研究表明[24，25]，懷孕是一種受控的炎癥狀態(tài)，過度的全身炎癥反應(yīng)是子癇前期患者臨床表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。正常妊娠時的全身炎癥反應(yīng)是由輔助性T 淋巴細(xì)胞1（Th1）向輔助性T 淋巴細(xì)胞2（Th2）轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致Th1 細(xì)胞耐受抑制，使得母體對胎兒產(chǎn)生免疫耐受；而在子癇前期患者中，這種轉(zhuǎn)變呈相反方向，可導(dǎo)致免疫不良和過度炎癥反應(yīng)[26]。

血小板及其相關(guān)參數(shù)為間接的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能失調(diào)是子癇前期特征性的病理變化之一，是炎癥反應(yīng)從胎盤局部向全身擴(kuò)散的載體[27]。一方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原纖維暴露，血小板黏附聚集消耗血小板；另一方面，微血管痙攣使血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧，血小板破壞增加，兩方共同作用導(dǎo)致血小板減少[28]。而血小板數(shù)量減少可刺激骨髓增生補(bǔ)償血小板，新生的血小板體積較大，因此，平均血小板體積（MPV）及血小板體積分布寬度（PDW）會隨著血小板的減少而增大。子癇前期患者M(jìn)PV 增大除因血小板消耗外，血小板活化所含顆粒增多、密度增加也可導(dǎo)致MPV 增大，且血小板活化程度越高M(jìn)PV 越大[29]。因此，MPV、PDW 升高反映了子癇前期孕婦血小板消耗、破壞及活化。

研究發(fā)現(xiàn)[30]，MPV 和血小板計數(shù)在子癇前期患者中呈現(xiàn)反比趨勢，即MPV 隨著血小板計數(shù)的減少而呈現(xiàn)上升趨勢。國外研究表明[31]，低劑量阿司匹林可以預(yù)防子癇前期的發(fā)生，使其發(fā)病率降低17%，且對子癇前期高危孕婦的效果尤為明顯?？寡“逅幬锇⑺酒チ终峭ㄟ^抑制血小板聚集和抑制血栓素A2 生成來預(yù)防子癇前期的發(fā)生。目前臨床已將抗血小板藥物作為預(yù)防子癇前期的手段之一。因此，子癇前期患者中血小板相關(guān)參數(shù)的變化不僅對子癇前期的診斷與預(yù)測具有重要作用，而且可為子癇前期的預(yù)防與治療提供新思路。

4 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）

近年來，非特異性炎癥指標(biāo)NLR 的研究較為廣泛，NLR 代表炎癥激活因子和炎癥調(diào)節(jié)因子之間的平衡，是急性全身炎癥的有效指標(biāo)之一。在紫癜和哮喘患者中，NLR 的敏感性高于炎癥細(xì)胞的絕對計數(shù)[32，33]?；贜LR 敏感性高的優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外學(xué)者開始分析其與更多疾病的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)[34，35]，NLR 等對冠狀動脈疾病、子癇前期、婦科及消化道惡性腫瘤的發(fā)生及預(yù)后具有重要指導(dǎo)價值。另外，NLR 的早期變化可以預(yù)測新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染的患者住院死亡率和嚴(yán)重程度[36，37]。You LJ 等[38]分析了86 名正常孕婦、33 例妊娠高血壓患者和68 例子癇前期患者外周血NLR 的差異，發(fā)現(xiàn)NLR 可以預(yù)測妊娠高血壓及子癇前期的進(jìn)展；同時，在子癇前期患者妊娠中晚期，NLR 呈明顯升高趨勢。

對于NLR 與子癇前期的關(guān)系，Phipps EA 等[39]提出可以基于子癇前期免疫過度激活的機(jī)制進(jìn)行分析：妊娠是一種受控制的炎癥狀態(tài)，同種半異體的胎兒會引起母體的免疫炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)存在于妊娠全過程，對正常妊娠的建立和維持均有利，正常妊娠時的免疫反應(yīng)是由于母體接受父系來源的胎兒發(fā)育而產(chǎn)生的。此時，胎兒-母體產(chǎn)生耐受，不會影響正常妊娠，當(dāng)胎兒-母體耐受性喪失后即可引發(fā)一系列妊娠疾病，而參與該免疫炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞則以中性粒細(xì)胞為主。Yeh K 等[40]通過對正常妊娠的研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠期單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量和表面標(biāo)志物活化的增加意味著中度的全身炎癥反應(yīng)，其對于維持成功妊娠非常重要。Farias-Jofre M等[41]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種免疫反應(yīng)在子癇前期患者中加劇并且可導(dǎo)致某些臨床特征性變化，其原因主要為胎盤細(xì)胞（間質(zhì)細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞）分泌過多的炎性細(xì)胞因子，過度激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，最終產(chǎn)生異常的生物學(xué)功能。Liu D 等[42]通過研究子癇前期患者的胎盤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，胎盤釋放的滋養(yǎng)層微粒能有效激活中性粒細(xì)胞并觸發(fā)中性粒細(xì)胞外侵的形成，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。因此，中性粒細(xì)胞被認(rèn)為可能是連接合體滋養(yǎng)層和血管內(nèi)皮的重要橋梁，其可在子癇前期中誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。

Nuzzo AM 等[43]通過研究孕期小鼠的相關(guān)炎癥介質(zhì)發(fā)現(xiàn)子癇前期小鼠的胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制淋巴細(xì)胞的增殖，影響母體免疫系統(tǒng)，并通過分泌可溶性因子改變免疫平衡。Kang Q 等[44]通過一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)子癇前期婦女的NLR 較高，在產(chǎn)前隨訪期間測量NLR 可能有助于預(yù)測高危婦女并發(fā)子癇前期的危險性。研究發(fā)現(xiàn)[45，46]，與健康孕婦正常妊娠相比，子癇前期孕婦和重度子癇前期孕婦的NLR 顯著升高，且NLR 與子癇前期患者收縮壓/舒張壓呈正相關(guān)關(guān)系，故推測NLR 可作為評估子癇前期病情的一項(xiàng)新指標(biāo)。但NLR 作為一項(xiàng)評價子癇前期嚴(yán)重程度及預(yù)測子癇前期的一項(xiàng)新指標(biāo)，仍需要進(jìn)行多中心、大量本及對患者長期隨訪的研究，進(jìn)一步證實(shí)其在預(yù)測子癇前期中的價值。

總之，NLR 作為一項(xiàng)檢測血常規(guī)即可獲得的指標(biāo)，具有廉價、操作簡單、快速易得等優(yōu)點(diǎn)，且該指標(biāo)易于在基層醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)開展檢測，因此具有重要的研究價值。

5 總結(jié)與展望

生化指標(biāo)在子癇前期患者的病程進(jìn)展及嚴(yán)重程度中具有一定的參考價值。血脂中以LDCL、TC 增高及HDCL 降低為特征性變化，且在重度子癇前期患者中該變化更為顯著，因此可通過調(diào)節(jié)血脂水平干預(yù)子癇前期的發(fā)病率；尿酸與子癇前期患者的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，重度子癇前期患者尿酸水平顯著升高，尿酸水平與孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局也有一定聯(lián)系，通過監(jiān)測尿酸可預(yù)測孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局，從而給予特殊干預(yù)，降低孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率；血小板相關(guān)參數(shù)中以血小板減少，PDW 及MPV 升高為主，通過研究血小板的變化趨勢，可以為子癇前期患者提供新的診療思路；NLR 在子癇前期中晚期患者中明顯呈升高趨勢，有望作為預(yù)測子癇前期的重要指標(biāo)之一，并且該指標(biāo)簡單易測，目前檢測技術(shù)相對成熟，有望成為基層醫(yī)療系統(tǒng)的重要監(jiān)測指標(biāo)。