摘要：隨著現(xiàn)代制藥工藝、制藥設(shè)備以及制劑技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的藥物劑型得到蓬勃發(fā)展。比如：片劑中的緩釋片、控釋片、雙層片以及多層片等；靶向制劑中的脂質(zhì)體、納米粒以及微球等；膠囊劑中的腸溶膠囊、軟膠囊以及微囊劑等。同時(shí)，為了充分發(fā)揮不同藥物之間的協(xié)同作用，進(jìn)一步提高藥物療效，減少不良反應(yīng)，改善患者服藥的順應(yīng)性（避免出現(xiàn)漏服、錯(cuò)服現(xiàn)象），越來越多的復(fù)方制劑應(yīng)運(yùn)而生。但在復(fù)方制劑的開發(fā)過程中，常常面臨兩種API的相容性較差，采用常規(guī)的制劑生產(chǎn)工藝或劑型進(jìn)行試制，容易導(dǎo)致產(chǎn)品含量降低、雜質(zhì)增加，將在一定程度上影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性、安全性甚至療效。在上述諸多藥物劑型中，雙層片（或多層片）恰能良好地解決復(fù)方制劑的這一常見問題。將從雙層片的壓片原理、單/雙層壓片機(jī)之間的轉(zhuǎn)換、雙層壓片機(jī)的壓片技術(shù)及常見問題進(jìn)行闡述，以供本行業(yè)技術(shù)人員共同學(xué)習(xí)討論，促進(jìn)雙層片壓片技術(shù)的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：雙層片；雙層壓片機(jī)；壓片技術(shù)雙層片劑型在復(fù)方制劑、緩釋制劑以及分劑量制劑中的應(yīng)用越來越廣泛，并越來越受到患者的青睞。在未來的新藥研發(fā)中必將占有重要的一席之地，而雙層片壓片技術(shù)無疑是這一劑型廣泛應(yīng)用和快速發(fā)展的核心技術(shù)支撐。深入研究雙層片壓片技術(shù)，開發(fā)更具優(yōu)勢(shì)的雙層片新劑型，克服目前雙層片壓片技術(shù)存在的技術(shù)瓶頸和不足之處，應(yīng)該是雙層壓片機(jī)和雙層片劑型開發(fā)人員共同關(guān)注的重要課題。

1雙層片壓片原理闡述

雙層片顧名思義是由兩層藥粉經(jīng)過兩次或多次施壓壓制而成的片劑，每層一般含有不同的藥物或輔料。雙層片的壓片原理與普通片劑（單層片）的壓片原理類似，但并不是兩次壓片過程的簡單疊加。雙層片壓制時(shí)，首先通過壓片機(jī)第一層加料系統(tǒng)完成第一層（底層）藥粉過量充填，然后利用第一層計(jì)量導(dǎo)軌提升下沖將中模中第一層過量的藥粉頂出，隨之將被第一層刮粉器刮除，刮除的藥粉可收集后重新利用或被直接吸除，然后經(jīng)過第一層預(yù)壓系統(tǒng)（或主壓系統(tǒng)）完成第一層藥粉的壓制。與普通片（單層片）不同的是正常情況下第一層藥柱在第一層出片工位并不提升出片，而是直接過渡進(jìn)入第二層加料系統(tǒng)中。待第一層真空清理裝置清理臺(tái)面后，同樣利用壓片機(jī)第二層加料系統(tǒng)完成第二層（上層）藥粉過量充填，然后利用第二層計(jì)量導(dǎo)軌提升下沖將中模中第二層過量的藥粉頂出，隨之將被第二層刮粉器刮入回粉凹槽中。刮除的藥粉可隨著沖盤的周期性旋轉(zhuǎn)，通過導(dǎo)粉裝置回流進(jìn)入第二層加料系統(tǒng)中回采利用。同時(shí)填入第二層藥粉后的中模隨之經(jīng)過第二層預(yù)壓系統(tǒng)和主壓系統(tǒng)，最終完成雙層片的壓制成型。

2壓片機(jī)單/雙層壓片功能的轉(zhuǎn)換

雙層片的生產(chǎn)需要可滿足雙層片壓片條件的壓片機(jī)，比如：附帶雙層片功能的單層片壓片機(jī)和專門的雙層片壓片機(jī)。實(shí)際研制或生產(chǎn)中為節(jié)約試制成本，提高設(shè)備利用率，大多數(shù)制藥企業(yè)常采用附帶雙層片功能的單層片壓片機(jī)，經(jīng)過部分配件、導(dǎo)軌以及模具更換而實(shí)現(xiàn)雙層片壓片功能，從而實(shí)現(xiàn)了單雙層壓片功能的自由切換。

2.1壓片機(jī)導(dǎo)軌的更換

為滿足雙層片導(dǎo)軌的更換空間需求，需要將對(duì)應(yīng)單層片的部分壓片導(dǎo)軌拆除。按照自上而下，從左到右的拆卸順序，首先將上沖導(dǎo)軌中的單層片（1號(hào)站）主預(yù)壓間軌、上沖上升軌依次拆除；然后將下沖導(dǎo)軌中的單層片（1號(hào)站）拆卸導(dǎo)軌、出片導(dǎo)軌以及單層片（2號(hào)站）填充導(dǎo)軌拆除。拆除完畢后，按照從下到上，從左到右的順序依次安裝雙層片相關(guān)導(dǎo)軌，首先將下沖導(dǎo)軌中的雙層片（1號(hào)站）拆卸導(dǎo)軌傳感器支架、出片導(dǎo)軌（含出片氣缸）以及雙層片（2號(hào)站）填充導(dǎo)軌（平行導(dǎo)軌）安裝到位，然后將上沖導(dǎo)軌中的雙層片（1號(hào)站）主預(yù)壓間軌、上沖上升軌依次安裝到位，完成壓片機(jī)單層片導(dǎo)軌到雙層片導(dǎo)軌的轉(zhuǎn)換。從上述單雙層壓片機(jī)更換的導(dǎo)軌片段結(jié)合雙層片的成型過程可知，雙層片導(dǎo)軌與單層片導(dǎo)軌不同之處主要在于（1號(hào)站）主預(yù)壓間軌、上沖上升軌道弧度不同以及（1號(hào)站）出片導(dǎo)軌行程、（2號(hào)站）填充導(dǎo)軌填充深度的不同。為保證第一層藥柱在中模中處于合適的位置，雙層片主預(yù)壓間軌、上沖上升軌軌道弧度增大；為滿足第一層藥柱的平穩(wěn)過渡和定期取樣功能，（1號(hào)站）出片導(dǎo)軌可實(shí)現(xiàn)上下行程的移動(dòng)；為保證第二層藥粉具有足夠的填充空間，（2號(hào)站）填充導(dǎo)軌填充深度一般明顯大于（1號(hào)站）填充導(dǎo)軌。

2.2壓片機(jī)配件和模具的更換

雙層片導(dǎo)軌更換后，即可進(jìn)行雙層片配件和模具的更換。首先將雙層片（1號(hào)站）主壓輪位置下調(diào)（比如：將上沖入模深度由2 mm調(diào)整為6～8 mm），然后依次將上沖、中模、下沖安裝到位，最后依次對(duì)1號(hào)站和2號(hào)站的相關(guān)配件進(jìn)行安裝。 1號(hào)站配件安裝順序如下：依次安裝（1號(hào)站）加料器、反向刮粉器、第一層吸塵裝置組件、導(dǎo)向器、吸塵裝置（含吸塵管）、第一層真空清理裝置（含刮粉片、第二層回粉導(dǎo)向片、真空管）。2號(hào)站配件安裝順序如下：依次安裝（2號(hào)站）刮粉器、第二層吸塵裝置組件、第二層吸塵裝置、第二層導(dǎo)向器、第二層真空清理裝置（含刮粉片、真空管）。上述安裝配件中，雙層片與單層片的不同之處主要在于：為防止1號(hào)站加料器填料時(shí)的第一層藥粉與回粉槽中的第二層藥粉產(chǎn)生混淆，雙層片1號(hào)站加料器底板中銅插條為閉口式同時(shí)去掉了回粉導(dǎo)流裝置；為防止1號(hào)站計(jì)量工位刮粉器刮出的多余藥粉進(jìn)入回粉凹槽，1號(hào)站刮粉器選擇反向式；為防止轉(zhuǎn)臺(tái)上殘留的藥粉混入另外一層藥粉的填充，1號(hào)站和2號(hào)站加料器在填料前均增加了真空清理裝置。其余主要配件（比如：1號(hào)站導(dǎo)向器、2號(hào)站加料器、2號(hào)站刮粉器、臺(tái)面吸塵裝置、2號(hào)站導(dǎo)向器以及1號(hào)/2號(hào)站出片裝置）均與單層片配件完全一致。

3雙層片壓片操作流程

待雙層片導(dǎo)軌、配件以及模具安裝完畢后，將壓片機(jī)單層片壓片模式切換成雙層片壓片模式，并進(jìn)一步進(jìn)行雙層片壓片參數(shù)設(shè)定（比如：雙層片模式選擇、壓片速度、填料器轉(zhuǎn)速、藥粉填充深度、主壓力、藥片主壓厚度、藥片預(yù)壓厚度、主壓壓入深度、預(yù)壓壓入深度、藥片形狀、填充導(dǎo)軌深度、雙層片第一層取樣時(shí)2號(hào)站加料器的開啟/關(guān)閉選擇、雙層片取樣時(shí)第一層藥柱厚度設(shè)定、雙層片取樣時(shí)第一層藥片的取樣數(shù)量等）。上述雙層片參數(shù)設(shè)定中，與單層片壓片時(shí)設(shè)定明顯不同的是1號(hào)站的主壓壓入深度不再與2號(hào)站的主壓壓入深度相同（1號(hào)站明顯大于2號(hào)站，且應(yīng)當(dāng)與1號(hào)站上主壓輪旋轉(zhuǎn)刻度一致）；2號(hào)站的填充導(dǎo)軌深度不再與1號(hào)站填充導(dǎo)軌深度相同（2號(hào)站明顯大于1號(hào)站，且應(yīng)當(dāng)同時(shí)滿足兩層物料的累計(jì)填料需求）；雙層片取樣時(shí)第一層藥柱厚度設(shè)定應(yīng)略小于1號(hào)站壓片主壓厚度的設(shè)定，以滿足雙層片第一層藥片取樣時(shí)出片的完整性；雙層片取樣時(shí)第一層藥片的取樣數(shù)量的設(shè)定應(yīng)至少滿足藥片重量差異（大于等于20片）的檢測(cè)要求，以便于提前預(yù)判和定期監(jiān)控整個(gè)壓片過程是否正常。

雙層片壓片參數(shù)設(shè)定完畢后，空載試機(jī)運(yùn)行正常后，將第1層/2層物料依次對(duì)應(yīng)加入1號(hào)/2號(hào)站加料系統(tǒng)中，按照（標(biāo)準(zhǔn)片重=標(biāo)示量1/顆粒含量1+標(biāo)示量2/顆粒含量2）進(jìn)行試壓。通過調(diào)節(jié)1號(hào)/2號(hào)站填充深度參數(shù)依次調(diào)整好第一層/二層片重后，然后通過調(diào)整1號(hào)/2號(hào)站藥片主壓厚度獲得合適硬度的雙層片（調(diào)整過程中應(yīng)特別注意第一層藥柱壓力的調(diào)節(jié)要適中，既要保證第一層藥柱基本成型，又不能將第一層藥柱壓實(shí)）。壓片過程中根據(jù)需要定期進(jìn)行第一層藥片和雙層片的在線采集取樣，以監(jiān)測(cè)第一層藥片和雙層片的重量差異是否均符合要求。其他重點(diǎn)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目（比如：片厚、硬度、脆碎度以及崩解時(shí)限等）只要按照產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求對(duì)雙層片進(jìn)行監(jiān)測(cè)即可。

4雙層片壓制過程中的常見問題原因分析與討論4.1生產(chǎn)速度慢，壓片收率低

當(dāng)壓片機(jī)轉(zhuǎn)換成雙層片模式時(shí)，原單層片模式1號(hào)站壓制的藥片成為雙層片的第一層（底層），不再進(jìn)行出片，整個(gè)壓片機(jī)相當(dāng)于轉(zhuǎn)變成了單出料壓片機(jī)，壓片效率至少降低一半。另外由于雙層片片型和片重一般較大，在藥粉填充或壓制時(shí)，往往需要保證充足的填料時(shí)間和壓力保壓時(shí)間。此外在雙層片壓片過程中，為盡可能地防止壓片機(jī)轉(zhuǎn)臺(tái)上殘留的藥粉混入另外一層藥粉的填料過程中，轉(zhuǎn)臺(tái)上面的吸塵裝置、真空清理裝置依然需要相對(duì)足夠的吸塵時(shí)間。因此對(duì)雙層片的生產(chǎn)速度的提升帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

雙層片正式壓片前（或壓片過程中偏離時(shí)），需要逐層對(duì)各層的片重進(jìn)行調(diào)試，對(duì)其中一層的調(diào)試會(huì)關(guān)聯(lián)影響到另一層。壓片過程中對(duì)第一層藥片的定期取樣同樣會(huì)影響到第二層，比如第一層取樣時(shí)第二層物料會(huì)產(chǎn)生微量填充，然后隨著沖盤的旋轉(zhuǎn)被真空清理裝置吸除。因此雙層片壓片過程中會(huì)產(chǎn)生更多的損耗。另外由于在壓片過程中第一層藥柱計(jì)量后被刮粉器刮除的藥粉被直接吸除（而第二層藥粉可以在線回采利用），第一層藥粉的損耗率明顯大于第二層藥粉的損耗率，這種不成比例的損耗會(huì)進(jìn)一步降低產(chǎn)品的收率。

4.2兩層物料容易產(chǎn)生交叉污染

雙層片壓片時(shí)，兩層物料雖各用一套加料系統(tǒng)，但卻共用一個(gè)沖盤，當(dāng)吸塵裝置（或真空清理裝置）除塵效果下降或發(fā)生阻塞時(shí)，或因壓片速度過快，吸塵時(shí)間不足時(shí)，則容易產(chǎn)生兩層物料的交叉污染問題；另由于壓片機(jī)上沖為第一層和第二層物料壓片時(shí)所共用，當(dāng)某一層物料吸附性較強(qiáng)或存在黏沖現(xiàn)象時(shí)，同樣容易引起兩層物料的交叉污染。

為最大限度地防止兩層物料的交叉污染，可采取以下措施。（1） 對(duì)第一層加料器閉口銅插條加裝密封條同時(shí)合理調(diào)整第一層加料器底板與轉(zhuǎn)臺(tái)的間隙；（2） 選擇填充深度適宜、匹配性更好的填充導(dǎo)軌，只需滿足微過量填充即可；（3） 中模安裝時(shí)盡量保持上表面與沖盤表面齊平；通過適當(dāng)減少1號(hào)站和2號(hào)站預(yù)壓力大小，以減少預(yù)壓時(shí)藥粉從中模中的溢出量；（4） 增加除塵吸力，進(jìn)一步確保吸塵效果。

4.3第一層物料回收困難，損耗大

雙層片壓片時(shí)，由于沖盤內(nèi)側(cè)回粉通道完全被第二層藥粉占據(jù)，第一層藥粉只能采用反向刮粉器刮除，刮除的藥粉沿著吸塵通道運(yùn)動(dòng)時(shí)由于吸力和重力的作用，極易產(chǎn)生分層現(xiàn)象，因此第一層刮除的藥粉通常難以回收利用，一般被直接吸除。因此與第二層物料相比物料回收較困難，損耗相對(duì)較大。

4.4第二層藥柱重量差異大

藥片重量差異的大小除了受藥物處方組成、物料粒度差異大小、片形模具尺寸的設(shè)計(jì)選型以及壓片模具的精度的影響外，還受壓片速度以及壓片機(jī)反饋調(diào)節(jié)靈敏度的影響。雙層片壓片時(shí)，由于第二層藥片的藥粉填充計(jì)量始終建立在第一層藥柱之上，第二層藥柱的計(jì)量面的平整性明顯比第一層藥柱差，同時(shí)由于第一層藥柱的片厚差異存在以及在第二層藥柱在通過第二層計(jì)量工位提升計(jì)量時(shí)造成的第一層藥柱彈性收縮影響，綜合導(dǎo)致第二層藥柱（藥片）重量差異常常大于第一層。下面以替米沙坦氨氯地平雙層片的重量差異檢測(cè)結(jié)果為例予以說明（見表1）。

對(duì)比表1結(jié)果可以看出：氨氯地平層的重量差異明顯大于替米沙坦層，即說明一般情況下雙層片第二層片重的波動(dòng)大于第一層。

雙層片壓片過程中，為更加精準(zhǔn)控制雙層片的片重，進(jìn)一步減小雙層片（尤其是第二層）的重量差異波動(dòng)大小，可采取以下措施。比如：選擇片形大小適宜且精度較高的壓片模具以確保足夠的填充深度；合理選擇第一層以減小對(duì)第二層的裝量波動(dòng)的影響；第一層藥片壓制時(shí)選擇高精度低壓力壓輪，提高第一層的反饋調(diào)節(jié)靈敏度；選擇適宜的壓片速度，不宜過快；壓片過程加強(qiáng)中間檢測(cè)（特別是第二層），發(fā)生偏離及時(shí)調(diào)整。

4.5雙層片壓片時(shí)如何選擇第一層

雙層片壓片時(shí)第一層的選擇至關(guān)重要，否則可能會(huì)影響到第二層的裝量以及整個(gè)壓片過程的順暢。第一層選擇時(shí)，應(yīng)綜合參考單層片重、物料堆密度以及片厚進(jìn)行選擇。比如：當(dāng)兩層片重接近時(shí)，應(yīng)選擇堆密度小的物料為第一層；當(dāng)兩層片重差異較大時(shí)，則比較兩層物料片重與堆密度的比值，選擇比值大的物料作為第一層。這樣選擇的目的是給第二層藥粉的充填盡量留足充分的填充空間，以減少第二層的裝量差異。特殊情況下，當(dāng)其中某一層物料存在澀沖現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)當(dāng)選擇第二層；當(dāng)其中某一層物料顆粒差異較大時(shí)，應(yīng)當(dāng)選擇第一層。

4.6雙層片分界面出現(xiàn)傾斜面原因分析

在雙層片壓片過程中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)雙層片分界面發(fā)生傾斜的情況，從而影響雙層片的外觀甚至導(dǎo)致片重偏離。通過分析雙層片的填充壓片過程可知，當(dāng)雙層片壓片速度過快、吸塵吸力過大時(shí)，可能會(huì)使第一層未壓實(shí)藥柱上層的部分物料被吸走，從而導(dǎo)致第一層藥柱的上表面不再平整而容易產(chǎn)生斜面；另外當(dāng)雙層片壓片速度過快，第一層藥柱壓制較疏松時(shí)，如遇到第二層物料缺料，則由于整個(gè)填充面不平整，底面又疏松，此時(shí)雙層片壓制同樣也容易產(chǎn)生斜面。

4.7高硬度雙層片出現(xiàn)兩層分裂的原因分析

雙層片壓片時(shí)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)兩層分裂，即使將整個(gè)素片的硬度大幅度提高，仍然難以解決雙層片片層分離的問題。雙層片產(chǎn)生片層分裂的原因是兩層藥片成型時(shí)的結(jié)合力不夠，特別是當(dāng)?shù)谝粚铀幹軌哼^大，硬度較高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致與第二層藥粉結(jié)合力明顯減弱。因此合理調(diào)節(jié)第一層藥柱受壓情況（既滿足基本成型，又不能壓制過硬）是解決片層分裂問題的關(guān)鍵所在。另外當(dāng)雙層片中某一片層物料處方中粘合劑用量較少，潤滑劑用量較多時(shí)，也會(huì)進(jìn)一步影響到與雙層片另外一層的結(jié)合力。

5雙層片壓片技術(shù)重要突破點(diǎn)與未來展望

在進(jìn)行雙層片壓片時(shí)，隨著壓片速度的提高，每個(gè)中模孔填充的時(shí)間逐漸縮短，填充的物料越少，故所需要的填充深度越深，當(dāng)壓片速度達(dá)到某一上限時(shí)，因?yàn)橹心Ｖ写嬖诘谝粚铀幹綦x，會(huì)導(dǎo)致第二層物料填充計(jì)量時(shí)在未達(dá)到上限時(shí)已經(jīng)無法再增加裝量，從而導(dǎo)致整個(gè)雙層片壓片速度受限。這無疑對(duì)如何實(shí)現(xiàn)雙層片的高速生產(chǎn)帶來一定挑戰(zhàn)性。另外由于雙層片劑型特點(diǎn)與目前雙層片壓片技術(shù)水平受限，特別是對(duì)第一層物料填充后的余料回收利用率較低，導(dǎo)致目前雙層片的壓片收率明顯低于單層片。因此解決第一層物料填充后的余料回收利用問題對(duì)提高雙層片的壓片收率至關(guān)重要。

通過實(shí)驗(yàn)研究、市場調(diào)研以及技術(shù)咨詢了解到，目前將雙層片的壓片速度和壓片收率提高到單層片的壓片水平仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。但可考慮通過嘗試訂制非標(biāo)沖?；蛲ㄟ^濕法制粒工藝改善第二層物料的堆密度從而在一定程度上提高壓片速度，以及通過實(shí)現(xiàn)兩層物料同時(shí)在線自動(dòng)回采利用提高雙層片壓片收率。

雙層片已經(jīng)在眾多復(fù)方制劑、緩釋制劑等復(fù)雜劑型中應(yīng)用成功，并使許多嶄新的復(fù)方制劑組合成為可能，未來將進(jìn)一步助力更多的新藥復(fù)雜劑型的研制成功。因此雙層片未來發(fā)展前景將越來越廣闊。

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作者簡介：張立冬，男，工程師，執(zhí)業(yè)藥師，研究方向：制藥工程及藥物制劑技術(shù)。