余紅雨，楊培勇，廖國(guó)豪，程 斌

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，江西 南昌 330006)

紋帶棒狀桿菌是棒狀桿菌屬的一種機(jī)會(huì)性致病菌，近年來(lái)該菌引起的臨床感染病例逐年增加，同時(shí)臨床耐藥菌感染甚至多重耐藥菌感染病例也逐漸增多，該菌在臨床上呈多重耐藥趨勢(shì)，感染后如不及時(shí)治療可導(dǎo)致死亡[1]。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，綜述紋帶棒狀桿菌感染及耐藥現(xiàn)狀。

1 紋帶棒狀桿菌的病原學(xué)特點(diǎn)

棒狀桿菌屬(Corynebacterium)為革蘭陽(yáng)性菌，菌體粗細(xì)不一，常一端或兩端膨大呈棒狀，故被稱(chēng)為棒狀桿菌，是自然界中廣泛分布的無(wú)孢子菌。該菌屬細(xì)菌種類(lèi)較多，超過(guò)132種，包括至少50種與醫(yī)學(xué)或生物技術(shù)相關(guān)的菌種[2]。其中有致病力較強(qiáng)的白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)，可引起假膜性炎-白喉(diphtheria)。還有紋帶棒狀桿菌、假白喉棒狀桿菌等類(lèi)白喉?xiàng)U菌(diphtheroid bacilli)，但造成機(jī)會(huì)性感染的多為紋帶棒狀桿菌，臨床培養(yǎng)或試驗(yàn)分離所獲得的菌株也以紋帶棒狀桿菌為主[3]。紋帶棒狀桿菌通常存在于人類(lèi)的皮膚、口腔、咽喉、下呼吸道等處，其毒力較弱，一般不引起感染[4]。只有在機(jī)體免疫力低下、患有基礎(chǔ)疾病的情況下，該菌會(huì)在機(jī)體進(jìn)行黏附、侵入，形成生物膜，產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶、透明質(zhì)酸酶、溶血素等而導(dǎo)致感染[5]，也可通過(guò)異體傳播造成醫(yī)院感染[4]。雖然紋帶棒狀桿菌毒力較弱，感染后使用敏感抗菌藥物可有較好轉(zhuǎn)歸，但報(bào)道顯示紋帶棒狀桿菌感染后仍有20%的病死率[1]，若合并多種細(xì)菌感染，病死率可明顯升高[6]。

2 紋帶棒狀桿菌感染的致病機(jī)制

紋帶棒狀桿菌存在一系列的毒力因素，幫助其在宿主組織中存活，并且防止其被宿主的免疫機(jī)制清除。體外研究[1,7-9]表明，這類(lèi)細(xì)菌擁有的最重要的致病機(jī)制是在不同的非生物表面形成生物膜。該菌可以在疏水或是親水的非生物表面形成有效的菌落，同時(shí)紋帶棒狀桿菌經(jīng)過(guò)人體纖維蛋白原的刺激可以表現(xiàn)出更高的生物膜形成潛力[1,9]，而且不同水平的纖維蛋白原(Fbg)結(jié)合黏附素的表達(dá)可能與菌株“調(diào)節(jié)膜”的產(chǎn)生相關(guān)，這樣的“調(diào)節(jié)膜”可以為細(xì)菌的傳播起到助力作用[9]。

3 紋帶棒狀桿菌感染的危險(xiǎn)因素

紋帶棒狀桿菌的易感人群主要是老年人，兒童及中青年也占一定比例。研究[3,6]發(fā)現(xiàn)，60歲以上患者感染率逐漸增多，尤以80歲以上患者占比最大，高達(dá)56.02%。從感染患者來(lái)源科室看，多為呼吸科、急診科(EICU)、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)等。楊佩紅等[10]對(duì)分離出紋帶棒狀桿菌的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)送檢前使用過(guò)兩種以上抗菌藥物治療的患者占60.0%，接受過(guò)侵入性操作(氣管插管、呼吸機(jī)、深靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管)的患者占62.5%。由此可見(jiàn)，年齡大、患有基礎(chǔ)疾病、使用廣譜抗菌藥物、接受過(guò)侵入性操作等，是引起該菌感染的易感因素。

4 紋帶棒狀桿菌感染流行病學(xué)特征

近年來(lái)，隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，棒狀桿菌屬感染患者較前有明顯增加，相應(yīng)感染病例的報(bào)道也越來(lái)越多[11-12]。不僅在中國(guó)，美國(guó)、歐洲各國(guó)等都有相應(yīng)病例報(bào)道，可見(jiàn)紋帶棒狀桿菌感染并無(wú)明顯的地域區(qū)別[1]。臨床中紋帶棒狀桿菌可導(dǎo)致呼吸道、血液、心內(nèi)膜等部位感染，但主要以呼吸道為主，其他部位感染的報(bào)道呈上升趨勢(shì)[13-18]。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者對(duì)肺部感染患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，572例患者中紋帶棒狀桿菌感染達(dá)38例，占6.66%[19]。Silva-Santana等[20]總結(jié)1976—2020年世界各國(guó)紋帶棒狀桿菌感染暴發(fā)共254起，紋帶棒狀桿菌成為導(dǎo)致免疫功能低下患者感染居第二位的棒狀微生物。對(duì)近20年發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，紋帶棒狀桿菌感染與其他機(jī)會(huì)致病菌感染相似，以呼吸道、血流感染為主，偶可見(jiàn)感染性心內(nèi)膜炎[20-21]。近來(lái)年，紋帶棒狀桿菌感染部位已經(jīng)擴(kuò)展到深部傷口、泌尿道等無(wú)菌腔道[13]。國(guó)外還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，紋帶棒狀桿菌可引起皮膚軟組織感染以及骨關(guān)節(jié)置換術(shù)后假肢關(guān)節(jié)感染[22-23]。因此，紋帶棒狀桿菌感染部位并不僅局限于呼吸道等常見(jiàn)部位，也可感染各種無(wú)菌腔道、人工植入物，如人工瓣膜、人工關(guān)節(jié)等不常見(jiàn)部位，應(yīng)引起臨床的高度關(guān)注。

研究[24]證實(shí)，棒狀桿菌屬細(xì)菌可以通過(guò)手-手水平傳播，國(guó)外也曾有其醫(yī)院感染暴發(fā)的報(bào)道[20,25-26]。比利時(shí)在一起多重耐藥紋帶棒狀桿菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行病學(xué)調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，定植/感染者是傳播病菌的宿主，同時(shí)接觸宿主的醫(yī)護(hù)人員是交叉感染的傳播媒介，而免疫功能低下的患者則是被感染者[26]。同時(shí)，研究[26-27]也證明同一區(qū)域患者標(biāo)本中分離的菌株有著高度同源性，菌株之間存在流行病學(xué)相關(guān)性，且在較長(zhǎng)時(shí)間的流行后菌株可出現(xiàn)染色體的變化[26]。紋帶棒狀桿菌在醫(yī)院內(nèi)分布廣泛，無(wú)論是醫(yī)療器械還是常用的醫(yī)療物品(如負(fù)壓吸引器、導(dǎo)管、內(nèi)鏡、呼吸機(jī)、病歷夾等)均可檢出，說(shuō)明經(jīng)醫(yī)療相關(guān)物品傳播可能是該菌感染、傳播不可忽視的重要因素和途徑[10-11]。

5 紋帶棒狀桿菌感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

臨床上對(duì)紋帶棒狀桿菌的培養(yǎng)結(jié)果存在爭(zhēng)議，如出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，該菌多數(shù)情況下會(huì)被判定為污染菌群，而不是致病的病原體[7,12,28]，這也意味著臨床上很多的紋帶棒狀桿菌感染被忽略。對(duì)于痰、血標(biāo)本中反復(fù)分離的棒狀桿菌屬菌株，應(yīng)該引起重視[3,10-11,29]，結(jié)合臨床進(jìn)行相應(yīng)分析，而不能單純將其視為污染菌，應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到紋帶棒狀桿菌致病的可能性，以免延誤病情。臨床對(duì)于紋帶棒狀桿菌的檢測(cè)所使用的鑒定方法存在不足，曾有使用傳統(tǒng)的VITEK系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌進(jìn)行鑒定以致誤診的事件[1]。也有研究[1,10]認(rèn)為臨床確定紋帶棒狀桿菌感染可采用質(zhì)譜法或基因測(cè)序，但是就鑒定方法的敏感性和準(zhǔn)確性來(lái)說(shuō)，宏基因組測(cè)序(16S rRNA)檢測(cè)可以被視為金標(biāo)準(zhǔn)，基質(zhì)輔助激光解析/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)和VITEK系統(tǒng)也可作為替代方法。對(duì)于不同菌株的確定，可采用脈沖凝膠電泳(PFGE)進(jìn)行分析[29]。

6 紋帶棒狀桿菌耐藥性現(xiàn)狀

7 紋帶棒狀桿菌對(duì)不同藥物的耐藥機(jī)制

喹諾酮類(lèi)藥物是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，其抑制細(xì)菌的DNA回旋酶，對(duì)細(xì)菌DNA造成不可逆損傷，達(dá)到抗菌效果。但紋帶棒狀桿菌對(duì)于喹諾酮類(lèi)有高度的抗性。研究[1,32]表明，棒狀桿菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的抗性最有可能是QRDRgyrA基因的密碼子87和91突變的結(jié)果。而Dragomirescu等[33]報(bào)道也進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)，即Ser87Phe和Asp91Ala發(fā)生突變時(shí)，菌株對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的抗性增加。同時(shí)Ser95Thr、Asp94Ala、Glu88Ala和Asp87Gly等新突變可致極性氨基酸轉(zhuǎn)為非極性，降低細(xì)菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的親和度，從而提高對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的抗性[29,34]。

β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物包括青霉素、頭孢菌素等，其通過(guò)抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding protein, PBP)，阻礙細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體裂解。而研究[1,6,35]表明，紋帶棒狀桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺的抗性很可能是編碼β-內(nèi)酰胺環(huán)修飾酶的ampC和bla基因的作用，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)被酶促修飾而失去原有的抗菌功能。同時(shí)紋帶棒狀桿菌抗β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物還與編碼為tetA/B基因的非特異性外排泵有關(guān)[29]。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及四環(huán)素類(lèi)抗生素，是通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白合成從而達(dá)到抑菌效果。近些年對(duì)分離的紋帶棒狀桿菌基因進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其含有的多抗性質(zhì)粒pTP10使其對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及四環(huán)素類(lèi)藥物均具有一定抗性[1,29]。pTP10質(zhì)粒及erm(X)基因、TN5432等可移動(dòng)基因組帶有erm(X)基因，該基因編碼甲基轉(zhuǎn)移酶，可使大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物靶點(diǎn)改變從而導(dǎo)致細(xì)菌的藥物抗性[10,29,34]。而除tetA/B基因外，從菌株基因中發(fā)現(xiàn)的可動(dòng)員tet(W)基因，通過(guò)編碼四環(huán)素抗性核糖體蛋白來(lái)保護(hù)細(xì)菌免受四環(huán)素類(lèi)藥物的傷害[34]。

其他抗菌藥物包括磺胺類(lèi)藥物、氨基糖苷類(lèi)等，Wang等[6]研究表明，紋帶棒狀桿菌對(duì)于磺胺類(lèi)藥物的耐藥性可能與sul基因相關(guān)。同時(shí)有研究[6,36-37]發(fā)現(xiàn)，cmx基因與strA、strB以及aac(3)-XI基因使細(xì)菌產(chǎn)生相關(guān)的酶改變蛋白結(jié)構(gòu)，賦予細(xì)菌對(duì)氯霉素及氨基糖苷類(lèi)藥物的抗性。

糖肽類(lèi)抗生素萬(wàn)古霉素通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵組分肽聚糖干擾細(xì)胞壁的合成，抑制細(xì)胞壁中磷脂和多肽的生成，在大部分的國(guó)內(nèi)外研究中均為敏感抗生素。但抗萬(wàn)古霉素相關(guān)基因vanW曾在紋帶棒狀桿菌基因組中被發(fā)現(xiàn)，雖然該分離菌株對(duì)于萬(wàn)古霉素仍有良好的敏感性[32]。但也有棒狀桿菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的病例[29]。達(dá)托霉素是一種由玫瑰孢鏈霉菌產(chǎn)生的鈣依賴(lài)性脂肽抗生素，通過(guò)與磷脂酰甘油(PG)和鈣離子形成復(fù)合物，導(dǎo)致去極化和離子通透性增加從而殺滅細(xì)菌，通常用于治療革蘭陽(yáng)性菌引起的嚴(yán)重感染。但研究[38-40]發(fā)現(xiàn)，所分離的紋帶棒狀桿菌對(duì)達(dá)托霉素有耐藥性，而且即使最初對(duì)達(dá)托霉素敏感的菌株，在短時(shí)間內(nèi)也可出現(xiàn)耐藥性[39]。關(guān)于紋帶棒狀桿菌對(duì)達(dá)托霉素的耐藥機(jī)制，國(guó)外最新研究[41-42]發(fā)現(xiàn)，IS30的插入導(dǎo)致pgsA2基因的破壞，而終止密碼子突變導(dǎo)致PG產(chǎn)生中斷，致使抗菌過(guò)程終止，產(chǎn)生高水平達(dá)托霉素(DAP)抗性(HLDR)棒狀桿菌。

最新研究[29]認(rèn)為，大部分紋帶棒狀桿菌對(duì)抗菌藥物的抗性與插入序列及pTP10質(zhì)粒的Tn5432轉(zhuǎn)座子相關(guān)。Tn5432轉(zhuǎn)座子存有插入序列及不同的抗性基因?qū)е录y帶棒狀桿菌對(duì)抗菌藥物耐藥，同時(shí)插入序列是同種屬細(xì)菌間水平抗性的潛在傳播者，在紋狀體抗性組的持續(xù)形成和進(jìn)化中發(fā)揮重要作用[29]。中國(guó)學(xué)者李科等[43]研究發(fā)現(xiàn)，所有多重耐藥的紋帶棒狀桿菌均攜帶轉(zhuǎn)座子Tnl545整合酶及intTn基因，此類(lèi)轉(zhuǎn)座子可結(jié)合多個(gè)耐藥基因片段，在染色體、質(zhì)粒和噬菌體之間自行移動(dòng)，可能是耐藥性在菌株間垂直或水平傳播的重要原因。而且，Leyton等[29]強(qiáng)調(diào)紋帶棒狀桿菌的抗性基因組呈動(dòng)態(tài)變化且明顯擴(kuò)展，應(yīng)引起廣大研究者及臨床工作者的重視。紋帶棒狀桿菌耐藥機(jī)制見(jiàn)表1。

表1 紋帶棒狀桿菌的耐藥機(jī)制匯總

8 紋帶棒狀桿菌感染的治療

紋帶棒狀桿菌感染的治療目前無(wú)權(quán)威的臨床指南，因?yàn)檩^多研究均證實(shí)紋帶棒狀桿菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感[1,3,12,29]，所以治療的首選抗菌藥物為萬(wàn)古霉素，可以作為單一或者與其他敏感抗菌藥物聯(lián)合使用[1]。對(duì)喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)等抗性較高的抗菌藥物不推薦使用，利奈唑胺、達(dá)托霉素等可用于重癥感染[1]。但是該菌對(duì)達(dá)托霉素的耐藥性已被證實(shí)，并且可能在患者治療期間發(fā)生。因此，建議謹(jǐn)慎使用達(dá)托霉素單藥治療[13,44]。在臨床工作中，也可根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物，抗菌藥物治療期間也應(yīng)根據(jù)感染的嚴(yán)重程度和解剖部位進(jìn)行調(diào)整，同時(shí)避免長(zhǎng)期使用單種抗生素治療[1]。

9 紋帶棒狀桿菌感染的預(yù)防

研究發(fā)現(xiàn)紋帶棒狀桿菌對(duì)常見(jiàn)的5種消毒劑包括安爾碘皮膚消毒劑、乙醇消毒劑(含70%～80%乙醇)、速干手消毒劑、復(fù)合醇手消毒劑、消毒泡騰片等的抗性水平基本一致，均具有很高的敏感性。但是乙醇和含氯消毒劑受濃度影響較大，其抗菌效果與濃度呈正相關(guān)[45]。因此，臨床中可以使用常見(jiàn)消毒劑做好器械消毒工作和環(huán)境衛(wèi)生(手消毒及常用物品消毒)，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)紋帶棒狀桿菌相關(guān)感染的發(fā)生。但是國(guó)外也有研究[46]報(bào)道，紋帶棒狀桿菌對(duì)于防腐劑、消毒劑(如戊二醛)存在抗性，說(shuō)明部分紋帶棒狀桿菌對(duì)某些普通消毒劑有一定的抗性，值得臨床工作者關(guān)注及進(jìn)一步研究。

綜上所述，作為機(jī)會(huì)致病菌的紋帶棒狀桿菌是棒狀桿菌屬的一員，通常定植在人類(lèi)的皮膚、口腔、咽喉等處，在機(jī)體免疫力低下、存在基礎(chǔ)疾病等情況下可能造成感染。紋帶棒狀桿菌在醫(yī)療環(huán)境中分布廣，應(yīng)重視醫(yī)療環(huán)境及醫(yī)療器械的消毒，避免造成醫(yī)院感染，紋帶棒狀桿菌對(duì)于普通的消毒劑如碘伏等具有良好的敏感性?；驕y(cè)序是鑒定紋帶棒狀桿菌感染最為可靠的方法。臨床工作時(shí)應(yīng)該重視紋帶棒狀桿菌感染，對(duì)于反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性的標(biāo)本應(yīng)該結(jié)合臨床考慮其是否為致病菌。對(duì)于紋帶棒狀桿菌感染的藥物治療，可根據(jù)臨床藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥物。紋帶棒狀桿菌不同的基因變化使其對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)等藥物有不同程度的耐藥性，而對(duì)于萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等藥物仍有較高的敏感性。但是因?yàn)閜PT10質(zhì)粒、插入序列等相關(guān)的抗性基因的增加，使紋帶棒狀桿菌的耐藥性日益變化，且有不斷增加的趨勢(shì)。因此，紋帶棒狀桿菌感染及耐藥性問(wèn)題仍然值得臨床持續(xù)關(guān)注。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。