張 英，蔣樹云，馬德壽，馬志軍*

0 引言

三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)是一類以病理組織學(xué)分級高，侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)并且向骨、肺等遠(yuǎn)處組織轉(zhuǎn)移為臨床特點(diǎn)的特殊分子亞型[1]。盡管此類患者對基于蒽環(huán)類和(或)紫杉類新輔助化療反應(yīng)良好，但預(yù)后不佳；相關(guān)研究表明，TNBC患者一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其5年內(nèi)生存率一般不足30%[2]，故臨床治療以“改善生活質(zhì)量，延長生存時間”為目標(biāo)。因TNBC對于鉑鹽等鏈間交聯(lián)劑高度敏感，對于蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的TNBC，目前指南推薦聯(lián)合治療可選擇含鉑方案，如GP(吉西他濱+鉑類)等[3]。鉑類藥物的選擇以順鉑或卡鉑居多，順鉑在晚期TNBC治療中可獲得較好的療效[4]，卡鉑作為一種順鉑衍生物，因其對腎臟、胃腸道副作用較小[5]，在臨床的應(yīng)用也較廣泛。然而，目前臨床中應(yīng)用于晚期TNBC的最佳鉑類藥物存在爭議，為了對比晚期TNBC化療中順鉑或卡鉑的治療效果及安全性，本文對已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)研究進(jìn)行了薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普、萬方、Clinical Trials、PubMed、EmBase、Ovid、Web of Science、Scopus及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021年12月，檢索有關(guān)鉑類藥物治療TNBC患者的RCT研究，檢索詞為主題詞+自由詞的隨機(jī)組合，英文檢索詞為“advanced、triple negative breast neoplasms、platinum、carboplatin、cisplatin”，主要中文檢索詞為“晚期三陰性乳腺癌、鉑類、順鉑、卡鉑、化療”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為RCT，納入研究語言限定為中文和英文；②研究對象：預(yù)計生存時間≥3個月，且卡氏評分均大于60分，經(jīng)蒽環(huán)類或紫杉類藥物一線治療后，出現(xiàn)疾病進(jìn)展、輔助化療后半年內(nèi)再次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的TNBC患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受以順鉑為主的化療方案，對照組接受以卡鉑為主的化療方案；④結(jié)局指標(biāo)：客觀緩解率(Objective response rate，ORR)，2年生存率，3～4級不良反應(yīng)(Adverse drug reactions，ADR)，包括惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血及腎毒性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重的肝腎功能異?；蛐哪X血管病變者；②正在進(jìn)行的研究，其結(jié)果在文獻(xiàn)檢索時未被提出或發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 納入的文獻(xiàn)由2位研究者單獨(dú)完成數(shù)據(jù)提取、交叉審查，若有疑問由第三名研究者做出判斷。提取內(nèi)容包含：①基本信息：作者、出版年代、科研類別；②研究對象：試驗(yàn)組和對照組的樣本量及總樣本量；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組和對照組的化學(xué)治療方案；④結(jié)局指標(biāo)：ORR、2年生存率、3～4級ADR。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 由2名研究者獨(dú)立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果。偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究采用RevMan5.4統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，利用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)及其95%CI對原始數(shù)據(jù)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并。對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析，運(yùn)用P值、I2對異質(zhì)性大小進(jìn)行定量分析。若P<0.1或I2>50%表示存在明顯的異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；相反，若P≥0.1，I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型。最后繪制漏斗圖，并運(yùn)用Stata16.0軟件行Egger檢驗(yàn)，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 嚴(yán)格依據(jù)文獻(xiàn)檢索策略，共檢索出2 187篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選復(fù)核后，最終納入9項(xiàng)RCT[6-14]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 納入9篇文獻(xiàn)均為RCT研究，共632例患者，其中8項(xiàng)RCT[6,8-14]報告了ORR，基本特征(年齡、總例數(shù)、有效率、干預(yù)措施、治療周期及結(jié)局指標(biāo))見表1。對納入研究采用Cochrane評價手冊提供的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估，納入的9項(xiàng)研究均提及了隨機(jī)分組，但僅3項(xiàng)研究[6,10-11]描述了采用隨機(jī)數(shù)字表法，9項(xiàng)研究均報告了完整的試驗(yàn)結(jié)果，文獻(xiàn)質(zhì)量評為B級，提示中度偏倚，反映納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2、圖3。

表1 納入研究的基本信息

圖2 納入研究的風(fēng)險評估匯總圖

圖3 納入研究的風(fēng)險評估條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 客觀緩解率 參照WHO中的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)總有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%，其中8項(xiàng)RCT[6,8-14]報道了ORR，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示,試驗(yàn)組與對照組ORR對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.12，95%CI：0.80～1.57，P=0.49)，見圖4。

2.3.2 2年生存率 2項(xiàng)RCT[6,12]報告了2年生存率，包含140例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，可采用固定效應(yīng)模型，Mete分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組與對照組的2年生存率間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.22，95%CI：0.60～2.48，P=0.59)，見圖5。

圖4 順鉑與卡鉑治療晚期TNBC療效的Meta分析

圖5 順鉑與卡鉑治療晚期TNBC 2年生存率比較的Meta分析

2.3.3 不良反應(yīng) 8項(xiàng)RCT[6-8,10-14]報告了3～4級ADR的發(fā)生率，試驗(yàn)組與對照組惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),Meta分析結(jié)果見表2，Meta分析森林圖結(jié)果見圖6。

表2 不良反應(yīng)Meta分析匯總結(jié)果

2.4 敏感性分析 藥物不良反應(yīng)效應(yīng)量合并時，發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，為評估研究結(jié)果是否穩(wěn)定可靠，對上述數(shù)據(jù)分別進(jìn)行敏感性分析，查找異質(zhì)性來源，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除，去除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后進(jìn)行合并，結(jié)果顯示剩余文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，故采用固定效應(yīng)模型。其次，將固定效應(yīng)模型更改為隨機(jī)效應(yīng)模型，對本研究結(jié)果重新做圖分析，其分析結(jié)果與原結(jié)果大致相同，表明此次Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定，具有一定的參考意義。

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 納入研究中8項(xiàng)RCT[6,8-14]報告了ORR，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，運(yùn)用Revman5.4繪制漏斗圖，圖形呈倒漏斗狀，左右基本對稱，提示發(fā)表偏倚較小。再次采用Stata16.0軟件進(jìn)行Egger偏倚檢驗(yàn)，P=0.09，提示納入研究不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果較可靠，見圖7。

3 討論

化療是治療晚期TNBC的主要方式之一[15]。前期CBCSG[16]、CD013750[17]等研究表明，含鉑化療方案在晚期TNBC中獲益更顯著，然而何種鉑類藥物能帶來顯著獲益或更具安全性仍存爭議。Hurley等[18]的一項(xiàng)回顧性研究表明，晚期TNBC患者接受了含鉑方案后，順鉑在總生存期(Overall survival，OS)及無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)方面較卡鉑具有明顯的優(yōu)勢，而Petrelli等[19]的研究卻顯示，以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案在OS、病理完全緩解率(Pathological complete response，PCR)方面顯著優(yōu)于順鉑方案。因此，本項(xiàng)研究旨在分析治療晚期TNBC患者中獲益更為顯著的鉑類藥物，為臨床選擇更合理的藥物提供理論依據(jù)。

本研究顯示，試驗(yàn)組與對照組在晚期TNBC治療中的ORR、2年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與多個納入的RCT結(jié)果相一致[6,8-11,13]，但I(xiàn)sakoff等[14]的研究顯示，順鉑組近期療效優(yōu)于卡鉑組，原因分析如下：①納入研究中所使用的化療方案雖均以吉西他濱為基礎(chǔ)，但部分研究之間的藥物劑量及療程不完全相同，從而可影響藥物近期療效；②吉西他濱和鉑類藥物均可有效抑制癌細(xì)胞DNA合成[20]，因此單藥治療與聯(lián)合用藥結(jié)果可能存在差異；③納入的多數(shù)研究隨訪時間不等，這可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺乏完整性，故需要更長的隨訪時間了解是否能帶來長期生存獲益。本研究也對兩種藥物安全性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組3～4級消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率高于對照組，因此有許多研究嘗試使用卡鉑以減輕胃腸道反應(yīng)，而對照組3～4級血液毒性反應(yīng)(血小板減少、中性粒細(xì)胞減少)發(fā)生率高于試驗(yàn)組，這與CALGB (alliance) 40603[21]研究的觀點(diǎn)相同，卡鉑增加了血小板減少的風(fēng)險。因此，可根據(jù)患者自身狀況選擇合適的用藥。

圖6 順鉑與卡鉑治療晚期TNBC不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

Egger′s test

本次Meta分析從ORR、2年生存率及ADR等方面來評價順鉑與卡鉑對于晚期TNBC患者的療效及安全性，此項(xiàng)研究納入的9項(xiàng)RCT具有良好的同質(zhì)性，組間差異性小，具有可比性。但本文存在的局限性如下：①各研究未評估療效、安全性與其他因素(如患者的年齡、化療時間及隨訪時間)之間的關(guān)系，可能對結(jié)果造成一定偏倚；②在篩選文獻(xiàn)時排除了回顧性或非隨機(jī)研究以及正在進(jìn)行的研究，因而導(dǎo)致納入研究的樣本量較少；③經(jīng)質(zhì)量評價及偏倚風(fēng)險評估后表明本次研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，可能存在方法學(xué)缺陷。

綜上所述，對于晚期TNBC患者，無論選擇卡鉑或順鉑均具有相似的ORR，2年生存率無明顯差異，順鉑胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，而卡鉑血液毒性較大。目前含鉑化療方案可為TNBC帶來更好的疾病控制和生存獲益，盡管含鉑化療的總生存期獲益尚存爭議，但其對于TNBC在控制疾病、降低腫瘤負(fù)荷方面療效較為肯定。在未來研究中，研究者應(yīng)追蹤樣本的長期隨訪，增加臨床樣本量并控制偏倚風(fēng)險，進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。