安景景，王小娟，鄧愛(ài)云*

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）是冠心?。–AD）患者的重要治療手段。支架內(nèi)再狹窄（ISR）在PCI術(shù)后晚期并發(fā)癥中尤為突出，ISR患者靶病變血運(yùn)重建（TLR）量約占每年P(guān)CI術(shù)量的10%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架的引入有效降低了TLR的發(fā)生率，但7%～10%的CAD患者在PCI術(shù)后5年內(nèi)仍需手術(shù)干預(yù)[2]。目前，ISR的預(yù)防和治療仍具有挑戰(zhàn)性。研究表明炎癥活化在ISR進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，心外膜脂肪組織（EAT）作為一個(gè)高度活躍的內(nèi)分泌及旁分泌器官，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件重要的危險(xiǎn)因素之一[3]。EAT可分泌內(nèi)脂素、瘦素和脂聯(lián)素等多種抗炎因子及促炎因子，當(dāng)EAT過(guò)度積累時(shí)可通過(guò)改變其分泌物參與冠狀動(dòng)脈代謝和血管功能的調(diào)節(jié)，進(jìn)而促進(jìn)PCI術(shù)后ISR的發(fā)生。故本文對(duì)EAT與PCI術(shù)后ISR之間的關(guān)系做一綜述，以期為ISR的預(yù)防和治療提供新思路。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

本文采用計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang Data）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及英文數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，搜索EAT與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)文獻(xiàn)，時(shí)間為從建庫(kù)至2022-03-31。中文檢索詞包括心外膜脂肪組織、心外膜下脂肪組織、心外膜周組織、冠狀動(dòng)脈周?chē)窘M織、支架內(nèi)再狹窄、冠狀動(dòng)脈支架再狹窄、冠狀動(dòng)脈再狹窄等。英文檢索詞包括 epicardial adipose tissue、epicardial fat tissue、pericoronary adipose tissue、in-stent restenosis、coronary in-stent restenosis等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)或信息少、重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲得全文或質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

2 EAT概述

EAT是內(nèi)臟脂肪組織的重要標(biāo)志，位于臟層心包與心肌表面之間，包括包繞在冠狀動(dòng)脈周?chē)闹荆≒CAT）。在生理情況下，EAT分泌的血管保護(hù)性脂肪因子會(huì)促進(jìn)血管擴(kuò)張，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用，但在病理情況下，則表現(xiàn)出促炎和致動(dòng)脈粥樣硬化特征[4]。EAT由冠狀動(dòng)脈分支直接供血，與心肌和冠狀動(dòng)脈不存在筋膜分離，共享相同的微循環(huán)。這種獨(dú)特的解剖關(guān)系使得EAT與心肌和冠狀動(dòng)脈直接發(fā)生復(fù)雜的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)CAD的發(fā)生、發(fā)展。

3 EAT促進(jìn)ISR機(jī)制

血管內(nèi)皮功能障礙、新生內(nèi)膜增殖和新生動(dòng)脈粥樣硬化是PCI術(shù)后ISR發(fā)生、發(fā)展的3個(gè)階段，其中血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是導(dǎo)致ISR的關(guān)鍵步驟。

3.1 EAT驅(qū)動(dòng)早期血管內(nèi)皮功能障礙 炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙是ISR的始動(dòng)因素，在早期冠狀動(dòng)脈血管損傷和新內(nèi)膜組織增生及管腔損害過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)會(huì)造成內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）合成、釋放及活性受損。NO是一種具有血管擴(kuò)張和抗動(dòng)脈粥樣硬化特性的關(guān)鍵內(nèi)皮源性血管活性因子，可通過(guò)減少VSMC的遷移和增殖而減弱炎性細(xì)胞與血管壁的結(jié)合；此外，NO還可通過(guò)減少血小板黏附和聚集來(lái)抑制血栓形成，并維持血管舒張[6]。因此，NO合成減少可能導(dǎo)致PCI術(shù)后早期發(fā)生ISR。

大量研究證實(shí)EAT與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，EAT產(chǎn)生的脂肪因子和炎性細(xì)胞因子會(huì)誘導(dǎo)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，引起內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)下調(diào)，并與血管超氧化物歧化酶解偶聯(lián)，繼而使NO生成減少，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能異常[7]。瘦素是EAT分泌的重要炎性因子之一。有研究指出，高瘦素血癥是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的重要觸發(fā)因素，可通過(guò)蛋白激酶C-β依賴(lài)性等途徑破壞血管系統(tǒng)中內(nèi)皮素-1、超氧化物和NO調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈舒縮活動(dòng)之間的生理平衡[8-9]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PCAT一方面減弱冠狀動(dòng)脈對(duì)腺苷的反應(yīng)；另一方面，通過(guò)對(duì)VSMC鈣激活鉀通道（KCa）、電壓依賴(lài)性鉀通道（KV7）和ATP敏感鉀通道（KATP）的抑制作用損害血管舒張功能[10]。同時(shí)，肥胖誘導(dǎo)的PCAT功能障礙通過(guò)激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）/白介素（IL）-1信號(hào)通路而加劇早期血管損傷后外膜重塑、成纖維細(xì)胞增殖和分化[11]。因此，EAT是冠狀動(dòng)脈血管功能障礙和ISR進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)因子。

3.2 EAT促進(jìn)新生內(nèi)膜增殖 在冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能受損的基礎(chǔ)上，EAT可通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC和巨噬細(xì)胞的功能直接影響冠狀動(dòng)脈血管壁的穩(wěn)態(tài)，其中VSMC增殖和遷移引起新生內(nèi)膜增厚是引發(fā)ISR的主要病理生理過(guò)程[12]，該過(guò)程可能與EAT和血管平滑肌祖細(xì)胞來(lái)源相同有關(guān)[13]。EAT分泌的因子和蛋白有促進(jìn)或抑制VSMC增殖和遷移的作用，但EAT累積過(guò)多則打破了促炎因子和抗炎因子之間的平衡，促進(jìn)了ISR的發(fā)生、發(fā)展。EAT能分泌多種影響VSMC增殖和遷移的因子，臨床研究最為廣泛的有內(nèi)脂素、瘦素、腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）、脂聯(lián)素、Adipolin/CTRP12和內(nèi)臟脂肪組織來(lái)源特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等。

3.2.1 EAT分泌促進(jìn)冠狀動(dòng)脈VSMC增殖和遷移的因子 內(nèi)脂素是內(nèi)臟脂肪組織中高表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子，一方面，其能增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 （FGF-2）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2 （MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，降低基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的水平，在早期參與血管內(nèi)皮功能障礙過(guò)程；另一方面，其能通過(guò)刺激冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）等分子信號(hào)通路而誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈VSMC增殖和遷移[14-15]。同時(shí)，EAT分泌的內(nèi)脂素的促增殖作用不僅限于血管壁，還會(huì)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖、增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白釋放，是心肌纖維化的重要影響因素。

血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)，EAT分泌的瘦素增多，并主要通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細(xì)胞-細(xì)胞黏附調(diào)節(jié)劑β連環(huán)蛋白（β-catenin）和MMP-9的表達(dá)而降低促進(jìn)細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶抑制因子（p21WAF1/Cip1）的表達(dá)，最終促進(jìn)VSMC周期進(jìn)展至S期和G2/M期，并激活ERK1/2和NF-κB、刺激VSMC增殖[9]。

此外，TWEAK是一種新型促炎因子，主要由炎癥組織中浸潤(rùn)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞合成、分泌，TWEAK/Fn14通過(guò)經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活NF-κB，參與VSMC鈣化和刺激增殖[16]。

3.2.2 EAT分泌抑制冠狀動(dòng)脈VSMC增殖和遷移的因子

研究表明PCAT是導(dǎo)致CAD進(jìn)展的炎性遞質(zhì)來(lái)源之一，其衍生的脂聯(lián)素可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC作用于血管壁[17]。脂聯(lián)素有預(yù)防巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化、阻礙VSMC增殖和遷移的作用，并以NF-κB依賴(lài)性方式抑制內(nèi)皮細(xì)胞活化[18]。最近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子Adipolin/CTRP12與脂聯(lián)素同源，具有抑制脂肪組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性因子表達(dá)的作用[19]。OGAWA等[20]的研究表明，Adipolin通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 受體（TGF-βR）Ⅱ/Smad2依賴(lài)性途徑減少血小板衍生生長(zhǎng)因子刺激的VSMC增殖。Vaspin是EAT分泌的重要脂肪因子之一。一方面，Vaspin可下調(diào)NF-κB、降低人類(lèi)巨噬細(xì)胞的炎癥表型，并有效抑制低密度脂蛋白氧化后誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞形成；另一方面，Vaspin通過(guò)PI3K/Akt 途徑降低Akt 磷酸化，并在體外抑制人冠狀動(dòng)脈VSMC的遷移，而不抑制支架段的再內(nèi)皮化，從而減輕ISR[12]。

3.3 EAT促進(jìn)晚期新生動(dòng)脈粥樣硬化 EAT能促進(jìn)VSMC增殖和遷移，加速晚期支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生長(zhǎng)，導(dǎo)致ISR甚至慢性完全閉塞。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后新生動(dòng)脈粥樣硬化（NA）是臨床驅(qū)動(dòng)的TLR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔HR=1.80，95%CI（1.15，2.82），P=0.011〕，發(fā)生率約為50%[21]。NA多發(fā)生在支架植入1年后[22]，是支架內(nèi)血栓和再狹窄的基礎(chǔ)。NA雖然與傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化的病理性質(zhì)相符，但后者是一種慢性炎癥，而支架中的NA是一種以淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的急性和進(jìn)行性炎癥。首先，NA最常見(jiàn)和最早的病變是富含脂質(zhì)的泡沫狀巨噬細(xì)胞數(shù)量增多，通常位于管腔表面或支架段新生內(nèi)膜下，凋亡后可誘導(dǎo)纖維粥樣斑塊形成；隨后，遷移到新生內(nèi)膜層的泡沫狀巨噬細(xì)胞促進(jìn)斑塊上方薄層纖維帽形成，易發(fā)生支架內(nèi)斑塊破裂和血栓形成等并發(fā)癥[22]。NA的主要發(fā)生機(jī)制包括炎癥、血管內(nèi)皮功能不全、支架置入引起的血流動(dòng)力學(xué)改變以及高密度脂蛋白膽固醇的攝取能力受損等。在PCI術(shù)中，球囊擴(kuò)張和支架置入均會(huì)對(duì)血管內(nèi)膜造成機(jī)械性損傷，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)和大量組織因子釋放，而EAT是這些因子的重要來(lái)源之一。EAT釋放的炎性因子黏附于中性粒細(xì)胞，與內(nèi)膜上運(yùn)動(dòng)的白細(xì)胞相結(jié)合，導(dǎo)致局部“細(xì)胞因子風(fēng)暴”；同時(shí)，在趨化因子的作用下，大量單核細(xì)胞遷移到內(nèi)皮并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，啟動(dòng)了NA的第一步[23]。支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的重要并發(fā)癥，EAT在其中發(fā)揮重要作用。

4 EAT預(yù)測(cè)ISR的臨床研究

近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究表明EAT與ISR關(guān)系密切（表1）。一項(xiàng)納入209例阻塞性CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積＞130 ml是PCI術(shù)后相關(guān)短期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。同時(shí)，多項(xiàng)研究指出EAT厚度和體積對(duì)CAD患者PCI術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)作用，并且將患者的影像學(xué)特征與EAT釋放的炎性因子結(jié)合起來(lái)預(yù)測(cè)ISR的靈敏度和特異度均增高[25-29]。王雅等[30]進(jìn)一步研究了EAT厚度對(duì)急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后ISR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)CAD患者合并糖尿病時(shí)，EAT預(yù)測(cè)PCI術(shù)后ISR的效能增加。一項(xiàng)針對(duì)首次行PCI術(shù)的老年CAD患者（510例，＞60歲）的研究發(fā)現(xiàn)，EAT體積與PCI術(shù)后ISR的相關(guān)性較其余EAT厚度的相關(guān)性更顯著[31]。另外，國(guó)外研究表明，采用裸金屬支架行首次PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者發(fā)生ISR時(shí)EAT明顯增厚（P=0.006）；同時(shí)，隨著冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度及病變血管數(shù)量的增加，EAT也成比例增厚[32]。因此，對(duì)EAT的干預(yù)或可成為ISR的治療靶點(diǎn)。然而，目前相關(guān)試驗(yàn)樣本量均較小，隨訪(fǎng)時(shí)間也存在差異，未來(lái)仍需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量研究深入探討相關(guān)作用機(jī)制。

表1 EAT預(yù)測(cè)PCI術(shù)后ISR的臨床研究Table 1 Clinical studies of epicardial adipose tissue predicting in-stent restenosis after PCI

5 ISR的治療

ISR的發(fā)生涉及多種病理生理過(guò)程，因此其治療策略具有選擇性。當(dāng)前，ISR的治療包括支架再置入、藥物涂層球囊血管成形術(shù)、普通球囊血管成形術(shù)、棘突球囊與切割球囊血管成形術(shù)、準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)近距離放射治療及藥物治療等[33]，其中藥物涂層球囊血管成形術(shù)和藥物洗脫支架重復(fù)支架置入術(shù)是目前最有效的兩種治療方法[2]。一項(xiàng)納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析表明，在中位隨訪(fǎng)1 015 d后，藥物洗脫支架重復(fù)置入較使用紫杉醇涂層球囊血管成形術(shù)更有效地減少了TLR率，但全因死亡、心源性死亡和非心源性死亡沒(méi)有明顯差異[34]。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)綜合患者的基本情況，權(quán)衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)和收益，個(gè)體化選擇合適的治療方案，以達(dá)到患者利益的最大化。

6 小結(jié)與展望

EAT因其獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)，通過(guò)其釋放的炎性遞質(zhì)影響血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)新生內(nèi)膜增殖和新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，介導(dǎo)ISR的病理進(jìn)展。ISR的高發(fā)生率極大加重了醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，而對(duì)EAT的干預(yù)或可成為未來(lái)治療ISR的新靶點(diǎn)，并有望進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量和提高遠(yuǎn)期生存率。

作者貢獻(xiàn)：安景景提出研究主題和研究方向，負(fù)責(zé)論文的設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)收集整理和初稿撰寫(xiě)；王小娟負(fù)責(zé)論文的審核和中英文修訂；鄧愛(ài)云負(fù)責(zé)論文終稿的審定、質(zhì)量把控，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。