張磊 ，王海燕 審校

(西安市人民醫(yī)院，西安市第四醫(yī)院，陜西省眼科醫(yī)院，西安 710004)

視覺和聽覺在人類交流和獲取信息方面至關重要，哺乳動物的視覺、聽覺雖然高度專業(yè)化，但胚胎起源相似。當這兩種感覺其中一種失能時，往往另一種功能會進行補償性提高，但在聾盲患者中這種補償能力缺失。聾盲患者的困難和臨床特征不僅僅是單一聽力損失或單一視力損失患者的總和，這種情況被認為是一種明顯的感覺障礙，因此需要特殊的醫(yī)療護理[1]。遺傳在兒童和青少年的眼耳功能障礙發(fā)病機制中起著重要作用，本文對常見的伴有聽力異常的綜合征型眼遺傳病做一概述，了解這類疾病的臨床特征和分子機制，有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷，尤其對于以眼部首發(fā)癥狀就診的患者，結合聽力臨床特征，盡早做出診斷或鑒別診斷，同時這對于患者全面的監(jiān)測護理和預后評估也至關重要。

1 先天性眼耳雙重感覺喪失的病因

對先天性或早發(fā)性聾盲患者的早期診斷與視力和聽力的預后顯著相關，其病因包括產(chǎn)前、圍產(chǎn)期、產(chǎn)后原因，以及遺傳和染色體疾病。隨著科技的進步，產(chǎn)前感染如風疹綜合征所致的聾盲發(fā)病率有所減少，圍產(chǎn)期原因和罕見的遺傳綜合征的發(fā)病率增加，其中在兒童、青少年中最常見的致盲原因是遺傳綜合征[1]。

2 眼耳的發(fā)育與基因網(wǎng)絡

染色體和基因異常都可能導致眼耳遺傳綜合征，近年來發(fā)現(xiàn)患病率高于以前的報告[1]。哺乳動物的視覺、聽覺等感覺上皮具有相似的胚胎起源，存在發(fā)育的共同特征。在整個進化過程中，感覺板和神經(jīng)嵴細胞共同在頭部產(chǎn)生感覺神經(jīng)系統(tǒng)：兩者都形成顱感覺神經(jīng)節(jié)，而板狀細胞對感覺器官——眼、耳和嗅覺上皮起主要作用。這兩個細胞群都來自胚胎外胚層，在形成神經(jīng)、神經(jīng)嵴和基板譜系建立之前，它們共同運行一個分子機制[2]。在發(fā)育中，作為感覺細胞器的根尖膜上會形成以微管為基礎的初級纖毛，最終形成具有與其功能相關的特定空間結構的成熟感覺上皮，如內耳毛細胞的平面細胞極性、視網(wǎng)膜的層狀結構[3]。在哺乳動物中，PAX、SIX、EYA和DACH等基因家族組成的網(wǎng)絡在多個器官的發(fā)育中起著關鍵的調節(jié)作用，包括眼睛、肌肉、耳朵、心臟、肺、內分泌腺、板、咽囊、顱面骨骼和甲狀旁腺[4]。同源異型基因家族選擇性的順序表達控制著眼睛形態(tài)的發(fā)育程序[5]，而耳板背外側區(qū)幾個不同的同源異型基因的表達觸發(fā)前庭系統(tǒng)的發(fā)育，耳板腹內側區(qū)不同的特異基因的表達與聽覺感覺器官的發(fā)育有關[6]。由于眼耳有共同的胚胎起源，所以具有相似的基因網(wǎng)絡，當其中的某個基因發(fā)生致病性變異會導致包括眼耳等基因表達器官發(fā)生遺傳綜合征。

3 眼耳相關遺傳綜合征

分子遺傳學技術特別是二代測序發(fā)展迅速，大大提高了罕見疾病的檢出率。各種基因和臨床數(shù)據(jù)庫例如ClinVar和DECIPHER，已經(jīng)生成海量數(shù)據(jù)資源。美國最新發(fā)表的全國聾啞兒童統(tǒng)計報告中有70多種病因與聾盲有關[7]，基于此報告結合PubMed、Medline、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫發(fā)表文獻，本文總結了常見的伴有聽力障礙，眼部異常累及視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的綜合征型遺傳病，主要關注其遺傳學分子機制和眼耳臨床特征。

3.1 CHARGE綜合征

CHARGE綜合征是一種罕見的遺傳綜合征[8]，最早由Hall[9]于1979年報道，也稱為Hall-Hittner綜合征。Pagon等[10]于1981年以該疾病主要臨床表現(xiàn)的英文首字母縮寫定義為“CHARGE綜合征”，分別為眼畸形(coloboma)、心臟畸形(heart defects)、后鼻孔閉鎖(atresia of the choanal)、生長發(fā)育遲滯(retarded growth and development)、生殖器發(fā)育不全(genital abnormalities)、耳畸形及聽力障礙(ear anomalies and deafness)。該病新生兒發(fā)病率約為(1～1.17)/10 000[11]。

3.1.1 眼耳表型

大多數(shù)(75%～90%)患者報告有眼畸形，可累及眼瞼、虹膜、視網(wǎng)膜、脈絡膜、視盤或黃斑，通常為雙側[8]。典型表現(xiàn)是脈絡膜視網(wǎng)膜病變，除視力受損外，還易導致視網(wǎng)膜脫離。根據(jù)缺陷的部位和性質，視力存在顯著差異，范圍從無光感到接近正常視力。也可能發(fā)生眼前段異常，以及小眼癥、小角膜和白內障。其他不常見的眼科特征包括屈光不正、斜視和上瞼下垂[8]。

耳部畸形為CHARGE綜合征的一大重要臨床特征，可見于90%以上的患者[12]。特征性外耳異常有助于診斷CHARGE綜合征，表現(xiàn)為耳廓缺乏軟骨連結與神經(jīng)支配，呈現(xiàn)杯狀耳、猿耳畸形等。最常見的內耳異常是外側半規(guī)管缺失，但前庭和耳蝸部分也可能發(fā)育不良，引起不同程度的感音神經(jīng)性聽力損失。而前庭功能不足、平衡不良，會導致要到四歲時才能行走。傳導性和(或)感音神經(jīng)性聽力損失在CHARGE綜合征中均可發(fā)生。傳導性聽力損失可能是由于咽鼓管功能障礙導致的“膠耳”，也可出現(xiàn)聽骨異常，如聽骨發(fā)育不良或甚至缺失[8]。

3.1.2 眼耳發(fā)病分子機制

染色體解旋酶DNA結合蛋白7(chromodomainhelicase-DNA-binding protein7,CHD7)是2004年[13]發(fā)現(xiàn)的與CHARGE綜合征相關的主要基因。CHD7編碼一種染色質重塑蛋白，與哺乳動物基因組中的數(shù)千個增強子和轉錄起始位點結合，以調節(jié)關鍵下游靶基因的表達[14]。胚胎發(fā)育早期，CHD7基因在神經(jīng)管、未分化的神經(jīng)上皮和神經(jīng)嵴起源的間質中等多處組織器官中高度表達，之后僅在眼、耳及嗅覺系統(tǒng)等處表達，導致CHARGE綜合征中相應部位的畸形[12]。眼睛發(fā)育需要多個胚胎組織中的CHD7，晶狀體發(fā)育需要表面外胚層中的CHD7，視杯形態(tài)發(fā)生需要神經(jīng)外胚層中的CHD7，視裂的閉合取決于神經(jīng)外胚層內CHD7基因的表達[15]。CHD7在早期眼部發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，但其在眼部發(fā)育過程中調節(jié)的下游基因和遺傳途徑仍不清楚。在條件性缺失Chd7的小鼠中發(fā)現(xiàn)耳蝸發(fā)育不全，半規(guī)管和嵴完全缺失，前庭耳蝸神經(jīng)節(jié)的大小和神經(jīng)元數(shù)量也有減少，證明CHD7對內耳神經(jīng)母細胞的增殖和內耳形態(tài)發(fā)生是必需的[16]。有研究者發(fā)現(xiàn)，染色域的N端與核小體相互作用，并包含一個高度保守的精氨酸延伸，該區(qū)域是CHD7有效的ATP酶刺激和核小體重塑活性所必需的[17]。近年研究者發(fā)現(xiàn)CHARGE綜合征患者中CHD7和KMT2D、KDM6A(Kabuki綜合征致病基因)，EP300、CREBBP基因(Rubinstein-Taybi綜合征)之間存在相互作用，這也為CHARGE綜合征發(fā)育遲緩與Kabuki綜合征、Rubinstein-Taybi綜合征之間的聯(lián)系和表型重疊提供了解釋[18]。也有研究者發(fā)現(xiàn)CDK9是CHARGE綜合征的候選基因，可導致類似表型，視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良是其顯著特征[19]。

3.1.3 診斷標準

CHARGE綜合征的診斷最初基于臨床表現(xiàn)。唯一與CHARGE綜合征相關的基因是CHD7，診斷標準具有4項主要標準中3項和3項次要標準即為典型CHARGE綜合征患者[20]。主要標準包括眼畸形、顱神經(jīng)異常、后鼻孔閉鎖和典型的CHARGE耳。次要標準包括心臟缺陷、唇腭裂、生殖器發(fā)育不全、肌張力過低、腎臟異常、食道閉鎖、生長發(fā)育遲滯、特異面容?？偟膩碚f，對主要標準表現(xiàn)較少或典型CHARGE綜合征患者進行CHD7分析，可以在大約65%～70%的病例中檢測到致病性變異[20]。診斷依據(jù)包括臨床表現(xiàn)、實驗室評估、遺傳分析和影像學檢查[20]。

3.2 Usher綜合征

Usher綜合征(USH)是最常見的綜合征型視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)，發(fā)病率約為1/6 000，是一種常染色體隱性遺傳病，具有遺傳異質性，被視為聾盲的主要原因，占兒童先天性重度耳聾的9.2%[21]。主要臨床表現(xiàn)為RP和感音神經(jīng)性聽力損失，部分患者可存在前庭功能障礙。USH根據(jù)視聽癥狀的發(fā)病年齡、損傷的嚴重程度以及前庭受累分為3型：USH1、USH2和USH3。USH2是最常見的USH，占所有病例的60%～70%，其次是USH1(約35%)USH3(2%～3%)[21]。USH患者聽力和視力喪失也可導致不同程度的精神和行為障礙[22]。

3.2.1 眼耳表型

USH1型患者通常有先天性重度聽力損失、前庭無反射和RP，通常在10歲時診斷。2型的特征是先天性聽力損失，低頻時為輕度至中度，高頻時為重度至重度，前庭反應正常，RP發(fā)病時間為青少年中期至20歲。3型的典型特征是進行性聽力損失、可有無前庭功能障礙，RP通常在兒童晚期或青春期以及20歲左右發(fā)病[1]。

3.2.2 眼耳發(fā)病分子機制

所有已知的USH蛋白等不僅在視網(wǎng)膜表達，而且在耳蝸、前庭的纖毛結構中高度表達，故此類基因突變后，不僅引起光感受器功能障礙，導致視力下降，同時還會影響耳蝸內的纖毛功能改變，引起聽覺障礙。目前USH的發(fā)病機制尚未明確，內耳毛細胞發(fā)育和光感受器細胞的缺陷可能是USH發(fā)病機制的基礎[23]。USH1由MYO7A(53%～63%)、CDH23(7%～20%)、PCDH15(7%～12%)、USH1C(1%～15%)、USH1G(0%～4%)和CIB2(迄今只有一個家族)的致病性變異引起；USH2由USH2A(57%～79%)、ADGRV1(6.6%～19%)和WHRN(DFNB31；0%～9.5%)致病性變異引起；在大多數(shù)情況下，USH3是由CLRN1致病性變異引起的，而在幾個家族中是由HARS1引起的[1]。USH1和USH2基因編碼的蛋白質相互作用，并參與耳蝸毛細胞的發(fā)育和功能，耳蝸毛細胞感知聲音并向耳蝸神經(jīng)傳輸信號，同時維持視網(wǎng)膜光感受器細胞功能。當這些蛋白質中的任何一種由于致病性變異而失去功能或缺失時，就會發(fā)生毛細胞、視網(wǎng)膜錐桿細胞的退化，損害聽力和視力。中國USH患者家庭的突變譜中MYO7A是USH1患者(60%)中最常見的突變基因,USH2A是USH2患者(67.7%)中突變最多的基因[24]。眾所周知，USH基因具有顯著的異質性，因為已經(jīng)鑒定出不同性質的致病變異，近年來，USH2A的5個深度內含子變體和CLRN1的1個深度內含子變體被鑒定出來，未來有望發(fā)現(xiàn)更多的深度內含子突變[25]。

3.2.3 診斷標準

USH的臨床診斷是基于RP和感音神經(jīng)性聽力損失的臨床表現(xiàn)。常規(guī)的眼科檢查包括最佳矯正視力、裂隙燈和眼底檢查，還包括光學相干斷層掃描、視野和視網(wǎng)膜電圖檢查。聽覺檢查包括耳鏡探查、純音聽力測定以及耳聲發(fā)射測試。前庭檢查包括視覺眼震圖和前庭熱量測試[24]。USH是一組異質性疾病，需進行基因篩查結合視聽表現(xiàn)診斷。

3.3 Stickler綜合征

1965年Stickler等[26]首先報道一種常染色體顯性遺傳性膠原結締組織病，稱為Stickler綜合征，主要以眼部、口面部、關節(jié)及聽力損傷為特征性病變，新生兒的發(fā)病率約為1∶7 500～1∶9 000。這些特異性改變中，眼部病變尤為突出，也最嚴重[27]。

3.3.1 眼耳表型

根據(jù)眼部表現(xiàn)，Stickler綜合征一般分為三種類型。Ⅰ型與膜性玻璃體表型相關，占Stickler綜合征病例的80%～90%。Ⅱ型以念珠狀玻璃體表型為特征，占10%～20%，而Ⅲ型是一種罕見的類型，與任何眼部表型無關[28]。這三種類型均與聽力障礙有關。

在Stickler綜合征Ⅰ型患者中，聽力損害為輕度至中度，60%的患者存在聽力損害，且通常不會顯著進展，發(fā)病年齡未知，然而，通常是在幼兒期之后。在Ⅱ型病例中，與Ⅰ型疾病相比，聽力損傷更嚴重、更頻繁(80%～100%)，在兒童期開始較早(或先天性)，并且是漸進性的。Ⅲ型病例中100%存在聽力障礙，且為輕中度和非進行性。在所有類型的Stickler綜合征中，高頻聽力損傷更嚴重[29]。Stickler綜合征的視力損害以高度近視、玻璃體視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜脫離和白內障為特征。近視在75%～80%的患者中發(fā)現(xiàn)，并且發(fā)生在6歲之前或先天性。Ⅰ型病例的玻璃體視網(wǎng)膜變性以殘留的玻璃體凝膠持續(xù)存在于晶狀體后間隙為特征，該間隙以折疊膜(膜性玻璃體表型)為邊界，而Ⅱ型病例的特征是整個玻璃體腔稀疏且不規(guī)則增厚的纖維束(念珠狀玻璃體表型)[29]。在20歲之前，70%的病例發(fā)生血管旁色素格子變性或視網(wǎng)膜脫離。其他眼部表型包括散光(60%)、白內障(45%)、斜視(30%)和開角型青光眼(10%)[29]。

3.3.2 眼耳發(fā)病分子機制

這三種Stickler綜合征均以常染色體顯性遺傳，是一種結締組織疾病。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型分別由COL2A1、COL11A1和COL11A2的致病性變異引起。COL9A1、COL9A2和COL9A3的突變在少數(shù)家族中也有報道，具有常染色體隱性遺傳模式。近年來，LOXL3(對Ⅱ型膠原正確交聯(lián)至關重要的賴氨酰氧化酶樣基因)和LRP2[與面-眼-聲-腎(FOAR)綜合征和Donnai-Barrow綜合征(DBS)相關的內質跨膜受體基因]基因，在Stickler綜合征樣表型個體中也有報道，但臨床表型可能不如Ⅰ型、Ⅱ型患者明顯[29]。關于Stickler綜合征的視力損害，COL2A1基因編碼Ⅱ型膠原蛋白，主要存在于軟骨、玻璃體、髓核中，其中外顯子2的轉錄產(chǎn)物主要存在于玻璃體中，其突變會導致玻璃體細絲密度降低。在Stickler綜合征Ⅰ型小鼠模型中，觀察到睫狀體、晶狀體和玻璃體的結構變化[30]。COL11A1編碼Ⅺ型膠原的一條多肽鏈，其突變可引起包括眼在內的全身性臨床表現(xiàn)。COL11A2編碼的Ⅺ型膠原的另一條多肽鏈在玻璃體不表達，所以其突變產(chǎn)生的是全身癥狀而無眼部表現(xiàn)。Stickler綜合征中感音神經(jīng)性聽力損失的確切機制目前尚不清楚；然而，它與這些膠原蛋白的表達有關，因為COL2A1、COL11A1和COL11A2在內耳中表達，這三種類型的膠原蛋白結合形成三股前膠原分子，對內耳的正常結構至關重要[31]。傳導性聽力損失可能繼發(fā)于復發(fā)性中耳炎，后者通常與腭裂有關，或繼發(fā)于中耳小骨缺損。

3.3.3 診斷標準

目前，還沒有統(tǒng)一的臨床診斷標準，建議的標準基于臨床特征、家族史數(shù)據(jù)和基因數(shù)據(jù)的評分值。Stickler綜合征應獲得≥5分，無其他診斷特征的提示[28]。至少有一個主要表現(xiàn)(2分值)，包括口面部腭裂、眼部的特征性玻璃體改變或視網(wǎng)膜異常(晶狀體變性、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜撕裂)和高頻感音神經(jīng)性聽力損失[28]。6個基因(COL2A1、COL11A1、COL11A2、COL9A1、COL9A2、COL9A3)之一的致病性變異與Stickler綜合征相關；由于少數(shù)具有Stickler綜合征特征的家族與這6個基因座中的任何一個都沒有聯(lián)系，其他基因的致病性變異也可能導致這種疾病[28]。

3.4 Alport綜合征

Alport綜合征(Alport syndrome,AS)是一種以感音神經(jīng)性聽力損失和眼部異常為特征的進行性遺傳性腎病。1927年，Alport首次報道了這一疾病，定義為以腎臟損害和感音性耳聾為特點的遺傳性疾病，1956年Sohar首次報道了AS的眼部異常，并且將眼部表現(xiàn)納入AS 的臨床表現(xiàn)中，完善了AS的定義并沿用至今[32]。新生兒的發(fā)病率約為1∶50 000。在美國，AS約占終末期腎病成人病例的0.2%，以及3%的兒童病例；在歐洲，AS是2%～3%的成人終末期腎病和0.2%～0.6%的兒童病例潛在病因[33]。

3.4.1 眼耳表型

AS特征性眼部特征是角膜渾濁、圓錐狀晶狀體、斑點狀視網(wǎng)膜病變，以及黃斑區(qū)顳側視網(wǎng)膜變薄。后部多形性角膜營養(yǎng)不良、黃斑裂孔或黃斑病變很少會損害視力。圓錐狀晶狀體、角膜營養(yǎng)不良、中央和周邊斑點狀視網(wǎng)膜病變、顳葉視網(wǎng)膜變薄和巨大黃斑裂孔都是高度懷疑AS的表現(xiàn)[34]。感音神經(jīng)性聾是AS另一常見腎外表現(xiàn)，常在20歲前發(fā)病，多累及高頻區(qū)。AS耳聾的發(fā)病機制目前尚不清楚，然而耳聾患者比非耳聾患者更易發(fā)生終末期腎病，因此，感音神經(jīng)性聾也是判斷疾病預后的因素之一[35]。AS大多數(shù)眼部特征不影響視力，但在診斷上很有用，在某些情況下，它們提示早發(fā)性腎功能衰竭的可能性和遺傳方式。一些眼部特征(圓錐狀晶狀體、中央和周邊視網(wǎng)膜病變)很常見，它們的存在可證實診斷。視網(wǎng)膜顳側變薄很常見，提示AS出現(xiàn)血尿或腎功能衰竭。后多形性角膜營養(yǎng)不良和黃斑裂孔是罕見的，但也提示該病的診斷。眼部特征雖不如聽力損失敏感，但更具特異性，因為聽力損失也發(fā)生在其他遺傳性腎病透析患者中[34]。

3.4.2 眼耳發(fā)病分子機制

AS分為三種遺傳模式，即X連鎖遺傳AS(X-linked inheritance Alport syndrome,XLAS)、常染色體隱性AS(autosomal recessive Alport syndrome,ARAS)和常染色體顯性AS(autosomal dominance Alport syndrome,ADAS)。XLAS由COL4A5中的致病性變異引起，而ADAS和ARAS由COL4A3/COL4A4中的致病性變異引起。AS的發(fā)展是因為COL4A3、COL4A4和COL4A5基因中分別編碼IV型膠原α3、α4和α5鏈的致病性變異。三條α鏈的組合是器官特異性的：在腎小球基底膜、耳蝸基底膜和晶狀體基底中，存在三重鏈α3-α4-α5，而在腎小球囊和皮膚基底膜中，則是α5-α5-α6。當α鏈出現(xiàn)異常時，這些三螺旋結構被破壞，導致腎病、感音神經(jīng)性聽力損失和眼損傷[35]。AS的眼部表現(xiàn)多種多樣，其病理學發(fā)病機制與突變基因引起的Ⅳ型膠原蛋白結構異常密切相關，眼部Ⅳ型膠原蛋白的分布情況，將決定眼部異常表現(xiàn)的發(fā)病位置及發(fā)病特點，如視網(wǎng)膜病變是由于基底膜異常導致Bruch膜變薄和通透性增強，進而導致脂褐素或黑褐素在視網(wǎng)膜上皮細胞內堆積。也有認為視網(wǎng)膜病變是由視網(wǎng)膜內限制膜或神經(jīng)纖維層的異常引起的。Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈均可在耳蝸螺旋韌帶、螺旋脊、基底膜等部位沉積引起類似的病理改變[35]。對潛在發(fā)病機制進行研究，可能會發(fā)現(xiàn)AS及其他疾病中聽力損傷的新療法。

3.4.3 診斷標準

AS的診斷可以通過一項主要標準或多項次要標準來評估，主要標準包括：COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突變，皮膚或腎活檢中Ⅳ型膠原蛋白表達異常，AS腎小球基底膜異常。次要特征必須有兩項或兩項以上支持AS診斷，包括：不符合其他診斷的腎臟疾病家族史，雙邊感音神經(jīng)性聽力損失，平滑肌瘤，或以下眼部異常，前圓錐形晶狀體、后囊下白內障、后路多形性營養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜斑點。此外，心血管系統(tǒng)的成像技術也應用在輔助診斷中，特別是在有陽性家族史的患者。平滑肌瘤病也應該進行評估，這可以通過影像學研究來完成，如X線胸片、食管造影、計算機斷層掃描和磁共振成像。對于6歲以下被診斷為AS的女性，也建議進行腎超聲檢查，以排除Wilms腫瘤。但診斷AS的“金標準”仍是基因檢測，主要采用全外顯子組測序的方法，可以檢測到三個AS基因中約95%的致病突變，并有可能檢測到其他可能導致進一步損傷的基因，對預后有重要的預測價值，在疾病早期盡可能地進行基因檢測，這有助于針對性的治療策略[33]。

3.5 Wolfram綜合征

Wolfram綜合征(Wolfram syndrome,WFS)是一種罕見的常染色體隱性神經(jīng)退行性疾病。其估計患病率為1/710 000～770 000[36]。WFS與多系統(tǒng)性疾病有關，其中最常見的是視神經(jīng)萎縮、糖尿病、中樞性尿崩癥、感音神經(jīng)性聽力損失以及泌尿系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[36]。

3.5.1 眼耳表型

視神經(jīng)萎縮是WFS的早期臨床表現(xiàn)，與糖尿病并存，是WFS的臨床診斷標準。糖尿病是典型的首發(fā)癥狀，通常在6歲左右被診斷為糖尿病，11歲左右會出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮[37]。漸進性視力喪失和漸進性視野缺陷是WFS患者的主要眼科癥狀。色覺缺陷、瞳孔光反射異常、白內障、眼球震顫、斜視、糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素變性也有報道[36]。大約65%的患者有感音神經(jīng)性耳聾，其嚴重程度從出生或青春期開始，并隨著時間的推移而加重[37]。

3.5.2 眼耳發(fā)病分子機制

WFS目前認為是內質網(wǎng)疾病，是由WFS1基因或CISD2(WFS2)基因致病性變異引起，其中WFS1基因最常見[37]。WFS1編碼一種跨膜蛋白 (wolframin)，該蛋白定位于內質網(wǎng)并調節(jié)細胞內鈣穩(wěn)態(tài)。在大腦、心臟和胰島細胞中高度表達，其表達缺失導致內質網(wǎng)應激反應而觸發(fā)凋亡通路，引起進行性胰島β細胞破壞，影響胰島素分泌，導致糖尿??；選擇性破壞神經(jīng)元，導致神經(jīng)變性疾病[37-38]。

3.5.3 診斷標準

對WFS的診斷通常是基于病史和臨床表現(xiàn)。往往在16歲以前診斷糖尿病而后觀察到視神經(jīng)萎縮即高度懷疑WFS。越來越多的證據(jù)表明，WFS是一種譜系障礙[37]。尿崩癥、感音神經(jīng)性耳聾、神經(jīng)體征包括共濟失調、自主神經(jīng)病變和癲癇、神經(jīng)源性膀胱功能障礙合并糖尿病或視神經(jīng)萎縮可能是WFS的跡象?；驒z測有助于確診，WFS1為大多數(shù)患者的主要突變?；赟anger測序的WFS1基因檢測通常可以確診[37]。

3.6 Waardenburg綜合征

Waardenburg綜合征(Waardenburg syndrome,WS)是最常見的聽覺色素綜合征。主要癥狀包括感音神經(jīng)性聽力損失和全身性色素沉著異常，色素沉著異常主要影響皮膚、頭發(fā)和眼睛。1951年，荷蘭眼科醫(yī)生Waardenburg首次報告了這種疾病，人群發(fā)病率估計為1/42 000，約占所有先天性聽力損失患者的2%～5%[39]。

3.6.1 眼耳表型

眼部變化包括虹膜異色(完全/部分)、虹膜色素減退和虹膜基底部色素改變。9.0%～62.5%的WS患者出現(xiàn)聽力損失，可以單側或雙側，但大多數(shù)為雙側受累。所有程度的聽力受損均可出現(xiàn)，受損頻率也多種多樣。大多數(shù)WS患者的先天性重度感音神經(jīng)性聾在雙耳對稱發(fā)生[39]。

3.6.2 眼耳發(fā)病分子機制

多能性神經(jīng)嵴細胞在胚胎發(fā)育過程中會遷移到整個神經(jīng)管，這些遷移細胞遍布周圍神經(jīng)系統(tǒng)、顱面骨骼組織和皮膚、頭發(fā)、眼睛和內耳的黑色素細胞，其缺陷可導致WS的臨床表現(xiàn)。已確認WS與PAX3、MITF、SOX10、EDN3、EDNRB和SNAI2有關，其中，PAX3是WS1型和WS3型的主要致病基因[39]。這些基因之間的相互作用構成了一個復雜的網(wǎng)絡，調節(jié)神經(jīng)嵴衍生細胞和組織，尤其是黑素細胞的發(fā)育，表現(xiàn)為以MITF為中心的調節(jié)和調節(jié)的功能連接[39]。MITF參與并調節(jié)神經(jīng)嵴源細胞的生長過程，尤其是黑素細胞的存活、增殖和分化。在成年大鼠的血管紋中，可以在黑素細胞中檢測到Mitf基因的持續(xù)表達。此外，在含有Mitf基因特定純合子突變的小鼠中可以觀察到耳聾的表型[40]。

3.6.3 臨床診斷

臨床診斷是基于關鍵臨床特征以及完整的病史和家族史。如果懷疑WS，可以通過基因檢測來確診。臨床診斷WS 1～4型需符合主要標準和次要標準。診斷WS1型和WS2型必須有兩個主要標準，或者一個主要、兩個次要標準。臨床診斷WS3型和4型時，患者必須符合WS1型并伴有肌肉骨骼異常(WS3型)或存在巨結腸疾病 (WS4型)[41]。主要標準包括：先天性感音神經(jīng)性聽力損失、虹膜異色、額前一撮白發(fā)、內眥外移、一級親屬家族史。次要標準包括：白癜風、連心眉、鼻根寬闊、鼻翼發(fā)育不良、少年白發(fā)[41]。

3.7 其他常見的眼耳綜合征

3.7.1 Down綜合征

Down綜合征是由于染色體異常(多一條21號染色體)而導致眼耳發(fā)育異常。21號染色體上的200～300個基因以及表觀遺傳因子已被確定與該綜合征的臨床特征有關，新生兒發(fā)病率約為1∶800[1]。該綜合征的臨床表現(xiàn)包括智力和發(fā)育障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、先天性心臟缺陷、胃腸異常、典型的面部特征，甲狀腺功能減退，以及聽力和視力障礙。超過80%的唐氏綜合征患兒出現(xiàn)聽力障礙。在大多數(shù)情況下，聽力障礙的嚴重程度是輕到中度的，可以是傳導性的，感音神經(jīng)性的，或混合的。視力損害也經(jīng)常與唐氏綜合征相關，包括屈光不正、白內障、弱視、眼球震顫、圓錐角膜和視網(wǎng)膜異常等[1]。

3.7.2 Dandy-Walker綜合征

Dandy-Walker綜合征在兒童的發(fā)病率為1∶7 500～1∶9 000[1]。主要表現(xiàn)為后顱窩異常，往往新生兒或在出生后一年內即可出現(xiàn)異常大腦發(fā)育引起的癥狀。病因包括染色體異常、單基因疾病和致畸原暴露。9、13、18、21-三體以及其他染色體異常與該綜合征相關，其中18-三體最為常見。少數(shù)病例可由單基因突變引起，包括ZIC1、ZIC4和FOXC1[1]。聽力障礙是感音神經(jīng)性，但具體機制仍然未知。眼部異常包括角膜、虹膜、視盤和視網(wǎng)膜以及小眼癥。這些眼部異?？赡芘cDandy-Walker綜合征的基因異常有關[1]。

3.7.3 Goldenhar綜合征

Goldenhar綜合征又稱眼-耳-脊柱發(fā)育不良，主要涉及在胚胎發(fā)生過程中第一和第二鰓弓結構的改變。發(fā)病率1∶3 500～1∶5 600，男女比例為3∶2[42]。其發(fā)病機制是多因素的，依賴于遺傳和環(huán)境因素，但仍未完全清楚[42]。Goldenhar綜合征的典型特征包括眼部異常-眼球外皮樣囊腫、小眼畸形和缺損，耳鼻喉科特征，如耳前耳屏、聽力損失、耳廓低植入、小頜畸形，以及脊椎異常，如脊柱側凸或半椎骨。85%的病例為單側異常，60%的病例可見眼部特征，尤其是雙側皮樣囊腫[43]。

3.7.4 Cornelia de Lange綜合征

Cornelia de Lange綜合征是一種具有身體、認知和行為異常的多系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為1∶1 000～1∶3 000[44]。由于其獨特的顱面外觀和生長模式以及肢體畸形，經(jīng)典Cornelia de Lange綜合征較容易診斷。病因是參與構成粘連蛋白復合物基因變異導致了在生長發(fā)育過程中粘連蛋白復合體的功能異常，從而影響到下游的基因調控，眼部可表現(xiàn)弓形眉毛、眼瞼炎、白內障、青光眼、高度近視等，存在傳導性聽力損傷及感音神經(jīng)性聽力損傷等[44]。

3.7.5 其他累及聽力的眼遺傳病致病基因

O PA 1 是顯性視神經(jīng)萎縮(dominant opticatrophy,DOA)的致病基因，DOA的特點是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和視神經(jīng)破壞，耳聾和慢性進行性外眼肌麻痹[45]。聽力損失通常發(fā)生在視覺癥狀出現(xiàn)之后。雖然OPA1在視網(wǎng)膜中高度表達，但在耳蝸組織中，毛細胞和神經(jīng)節(jié)細胞均表達OPA1。OPA1在線粒體形態(tài)維持和線粒體融合發(fā)揮重要作用，缺失OPA1加重了耳蝸細胞凋亡和線粒體功能障礙[45]。PEX1或PEX6基因致病變異可致Heimler綜合征(HS)，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、感音神經(jīng)性聽力損失和牙釉質發(fā)育不全，是一種較輕的過氧化物酶體障礙[46]。定位于成熟中心粒的CEP78基因變異可導致常染色體隱性視網(wǎng)膜錐桿營養(yǎng)不良伴聽力損失，其變異所致中性粒結構或數(shù)量的不規(guī)則與癌癥或纖毛病等多種疾病有關[47]。

4 小結

由于遺傳異質性，眼耳綜合征的臨床診斷往往很困難，尤其嬰幼兒時期發(fā)病，在評估視覺和聽覺方面又面臨挑戰(zhàn)，可能需要大量的醫(yī)療干預，如全身麻醉等?；蛟\斷可以提供進一步的信息。了解遺傳綜合征中眼耳相關臨床特征，可以在診斷或鑒別診斷基礎上，縮小基因檢測的候選基因范圍。作為眼科醫(yī)生，不僅要掌握本專業(yè)的臨床知識，同時還要關注眼相關全身系統(tǒng)疾病，包括耳部(聽力、外形等)疾病等。當綜合征中眼部表型不典型，可以通過耳部等其他系統(tǒng)表型協(xié)助診斷。同時，明確診斷對終生視覺和聽覺功能的監(jiān)測，以及與生育有關的遺傳咨詢都有重要意義。

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