金佳家，王金寧，潘向瀅，李 佳，劉 玲

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院之江院區(qū)，浙江 310024

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是針對具有潛在可逆性心臟或呼吸衰竭等危重病人在采用傳統(tǒng)療法無效的情況下，對其提供呼吸和循環(huán)支持的一種治療方式[1]。ECMO后腦損傷為最常見的并發(fā)癥之一，由于地域醫(yī)療水平差異，發(fā)生率波動在8%～50%，是增加ECMO病人病死率的主要原因之一[2]。與靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO)相比，靜脈-動脈體外膜肺氧合(venous arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)更容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，VA-ECMO的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率約為15%，而VV-ECMO為10%[3]。由于ECMO病人的轉(zhuǎn)運存在較高的難度和風(fēng)險，許多病人未進行針對性的影像學(xué)檢查以及神經(jīng)病學(xué)醫(yī)生不常規(guī)參與ECMO治療等原因，使得ECMO病人神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的真實發(fā)病率往往被低估[4]。隨著近幾年ECMO技術(shù)應(yīng)用的快速增長，為了改善ECMO病人的預(yù)后，越來越多學(xué)者關(guān)注ECMO相關(guān)腦損傷的發(fā)生機制和評估方法，現(xiàn)就該領(lǐng)域的研究進展進行綜述。

1 ECMO引起腦損傷的類型及可能機制

ECMO相關(guān)腦損傷主要包含缺血性腦卒中、腦出血、癲癇、全腦缺血-缺血缺氧性腦病、腦死亡5種類型，其他常見并發(fā)癥包括腦水腫以及神經(jīng)心理學(xué)和精神學(xué)后遺癥，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙[5]。在體外心肺復(fù)蘇（external cardiopulmonary resuscitation，ECPR）病人中，1/4的病人出現(xiàn)急性腦損傷，最常見的類型是缺氧缺血性腦損傷[6]。研究顯示，VA-ECMO與VV-ECMO相關(guān)腦損傷的病理生理學(xué)存在差異。在VA-ECMO病人中，腦損傷可以反映ECMO前存在的低血壓和低腦灌注壓、缺氧、酸中毒、電解質(zhì)紊亂和/或與肝功能衰竭相關(guān)的凝血功能障礙程度，上述改變介導(dǎo)大腦生理過程，導(dǎo)致大腦自動調(diào)節(jié)受損。此外，腦損傷還可以由ECMO植入時的再灌注損傷引起[7]。而在VV-ECMO中，顱內(nèi)出血最常見，與高碳酸血癥相關(guān)，其早期發(fā)生率高，顯著增加病人病死率[8]。ECMO回路相關(guān)微血栓、凝血功能異常、動脈血流狀態(tài)改變以及頸靜脈和頸動脈血管插管等多種因素均可加劇腦血流的改變，從而加重?fù)p傷[9]。迄今為止，腦損傷的確切發(fā)病機制未完全明確，可能混合上述所有因素。因此，ECMO病人腦功能障礙的早期識別對指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

2 腦功能簡易評分工具

目前，神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理技術(shù)發(fā)展迅速，但昏迷量表仍是ECMO昏迷病人最基本的評估工具，具有不可代替的臨床價值。格拉斯哥昏迷指數(shù)評分（Glasgow Coma Scale，GCS）包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運動3個項目，是最早應(yīng)用于臨床評估意識障礙病人意識障礙程度的量表。但在ECMO支持的早期階段，大多數(shù)病人接受鎮(zhèn)靜甚至肌松藥物治療，而研究表明，這些治療會對病人肢體運動和瞳孔變化產(chǎn)生影響，從而降低其對于28 d和90 d的不良結(jié)果預(yù)測的準(zhǔn)確性[10]。2005年，美國重癥醫(yī)師Wijdicks等[11]針對GCS的缺陷設(shè)計研發(fā)新的意識障礙程度評估量表——全面無反應(yīng)性量表（Full Outline of Unresponsiveness，F(xiàn)OUR），包括睜眼反應(yīng)、運動反應(yīng)、腦干反射、呼吸節(jié)律4個計分項目。研究顯示，基于不同評估者的評估結(jié)果，采用FOUR量表的一致性顯著優(yōu)于GCS，對病人的預(yù)后判斷具有更高的可靠性[12]。因此，機械通氣的ECMO昏迷病人，F(xiàn)OUR的評估效果可能優(yōu)于GCS。而對于心肺復(fù)蘇后的昏迷ECMO病人腦功能預(yù)后評估可采取格拉斯哥-匹茲堡腦功能表現(xiàn)分級（cerebral performance category,CPC）評分方法[13]。不同的評分工具有著不同的意義，也有各自的優(yōu)缺點，見表1。

表1 不同腦功能簡易評分工具介紹

3 腦功能監(jiān)測工具

近年來，針對ECMO病人的腦功能監(jiān)測工具主要包括局部腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rScO2）監(jiān)測、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）監(jiān)測、連續(xù)腦電監(jiān)測(continous electroen cephalogram monitoring，CEEG)、鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測、腦損傷細(xì)胞學(xué)監(jiān)測等。

3.1 rScO2rScO2是反映局部組織氧供應(yīng)和消耗動態(tài)平衡的重要指標(biāo)，數(shù)值上近似于靜脈血氧飽和度，其對于重癥病人臨床救治策略的制定及預(yù)后評價具有重要作用[19]。健康志愿者的rScO2基線水平為70%±6%，正常范圍為58%～82%[20]，而心血管術(shù)后病人的rScO2稍低，基線水平為65%±9%，正常范圍為47%～83%[21]。研究表明，局部腦氧飽和度下降是醫(yī)院病死率的獨立危險因子，rScO2持續(xù)小于60%可能會降低病人的生存率，同時發(fā)現(xiàn)，rScO2波動越大，預(yù)后越差[22-23]。然而選擇單側(cè)還是雙側(cè)rScO2監(jiān)測主要取決于ECMO模式及循環(huán)通路的置管方式。在VA-ECMO中，經(jīng)皮穿刺或手術(shù)切開行股動脈灌注管置入時，可能由于逆行氧合血未達(dá)到或少量到達(dá)主動脈弓，最終導(dǎo)致病人上半身氧供不足和/或左右大腦供氧不一致[24]，一側(cè)腦氧飽和度顯著降低。通過近紅外光譜技術(shù)(near infrared spectroscopy，NIRS)可以對ECMO病人進行快速、實時、準(zhǔn)確的rScO2監(jiān)測。2018年的一項前瞻性研究表明,在接受ECMO的病人中，急性腦損傷與近紅外光譜儀（NIRS）監(jiān)測記錄的rScO2下降頻率（rScO2下降＞25%的基線值或rScO2絕對值＜40%）、持續(xù)時間和下降速率有關(guān)，并且隨著病人rScO2的下降，出現(xiàn)急性腦損傷的比例呈現(xiàn)增高趨勢[25]。rScO2監(jiān)測不僅可以評估腦組織缺氧狀態(tài)的變化趨勢和干預(yù)措施的效果，并且雙側(cè)或單側(cè)（右側(cè)或左側(cè)）rScO2突然下降還可以提示腦血管事件的發(fā)生。NIRS主要缺點是穿透深度有限，對皮質(zhì)腦溝和白質(zhì)具有足夠的敏感性，而對腦實質(zhì)病變不易探及[26]。此外，由于人群及不同年齡階段的異質(zhì)性較大，目前rScO2的干預(yù)閾值尚未達(dá)成共識。或許在未來通過rScO2監(jiān)測可以優(yōu)化ECMO參數(shù)，制定輔助策略，從而提高腦血流灌注。

3.2 腦血流量監(jiān)測 磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）是精確測定腦血流量的手段之一，但受設(shè)備限制，ECMO病人無法進行MRI檢查[27]。此外，CT灌注成像掃描（CT perfusion imaging，CTPI）技術(shù)亦可無創(chuàng)性地監(jiān)測腦灌注情況[28]，但其在臨床應(yīng)用中尤其是ECMO病人存在極大不便。經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Dopple，TCD）通過監(jiān)測顱內(nèi)動脈平均血流速度（mean flow velocities，MFVs）和血流連續(xù)性的改變，并對比動脈MFVs的基線趨勢，可以推斷顱內(nèi)血管狹窄或痙攣的發(fā)生[29]。由于其具有無創(chuàng)、床邊易獲得性、無顱外干擾的直接動脈測量以及無任何輻射風(fēng)險，是目前測定腦灌注常用的臨床技術(shù)。盡管近期發(fā)現(xiàn)TCD可有效監(jiān)測ECMO病人的血流動力學(xué)變化，但在VA-ECMO支持的成年病人中的應(yīng)用鮮有文獻報道[30]。2020年一項描述性研究顯示，應(yīng)用TCD監(jiān)測ECMO病人腦血流的變化是可行的，并且具有可重復(fù)性，但TCD顯示的血流動力學(xué)與病人臨床結(jié)局的相關(guān)性仍需證實[31]。Salna等[32]研究顯示，37例接受腋動脈或股動脈插管的VA-ECMO治療心源性休克的病人，通過測量雙側(cè)大腦中動脈平均流速來間接監(jiān)測ECMO病人腦血流量的工具是有效的，腋動脈插管似乎可提供更高的腦動脈流速。因此，未來也可以通過TCD指導(dǎo)ECMO流量調(diào)節(jié)，以實現(xiàn)生理性腦血流量監(jiān)測。然而，TCD的兩個主要局限性阻礙了其更為廣泛的發(fā)展，首先，黑人、亞洲人和老年婦女普遍存在的10%～15%的聲學(xué)窗口不足率，這可能與聲學(xué)窗口周圍骨骼的厚度和孔隙度以及超聲波能量傳輸?shù)乃p有關(guān)，使TCD的使用受限。其次，由于TCD高度依賴于操作者的技術(shù)水平[33]，因此，應(yīng)對TCD操作人員做統(tǒng)一培訓(xùn)，以降低技術(shù)原因所帶來的誤差。

3.3 CEEG CEEG可以檢測到常規(guī)腦電圖極少捕捉到的陣發(fā)性異常節(jié)律[34]，有效反映腦部細(xì)微結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)變化，故對重癥腦損傷病人，尤其是非結(jié)構(gòu)性腦損傷的診斷和監(jiān)測發(fā)揮著重要作用[35]。文獻報道，腦電波形變化慢且單一的病人明顯較波形變化快而多變的病人預(yù)后更差[36]。床旁CEEG具有無創(chuàng)、方便、快捷的優(yōu)勢，對于病情危重且難以實施影像檢查的病人來說尤為適用。研究表明，對VA-ECMO支持下新生兒或兒童實施腦電圖監(jiān)測，結(jié)果顯示腦電圖背景模式與生存率相關(guān)，其中中度慢波與預(yù)后良好相關(guān)，而突發(fā)抑制、嚴(yán)重減慢、無反應(yīng)模式或腦電圖癲癇發(fā)作與不良結(jié)局息息相關(guān)[37]，與Kaplan[38]在缺氧缺血性腦病中的研究結(jié)果一致。Sinnah等[39]在研究睡眠短暫性缺乏模式與接受VA-ECMO病人的關(guān)聯(lián)結(jié)果研究中發(fā)現(xiàn)，腦電監(jiān)測（EEG）上的嚴(yán)重背景異常（即不連續(xù)或非反應(yīng)性背景）同CEEG上的睡眠缺失以及不良結(jié)局相關(guān)，但與病人個體或鎮(zhèn)靜劑量無關(guān)。短暫性睡眠缺乏腦電圖反映了腦功能障礙的嚴(yán)重程度，有望成為新的預(yù)后指標(biāo)。目前尚無關(guān)于CEEG監(jiān)測下指導(dǎo)干預(yù)性治療的研究。此外，一些特殊圖形(如周期性放電)對于特定疾病有何意義尚不清楚。有研究表明CEEG在兒童出生后的24 h使用效果最佳，但對不同疾病類型的成人及ECMO病人CEEG的使用時機尚無統(tǒng)一定論[40]。重癥監(jiān)護病房推廣CEEG所面臨的困難主要包括專業(yè)技術(shù)人員不足、設(shè)備較昂貴、環(huán)境干擾多，且進行護理操作或翻身時易引起電阻的變化，從而導(dǎo)致監(jiān)測結(jié)果出現(xiàn)誤差。雖然多年來研究者設(shè)法利用人工智能技術(shù)輔助讀圖，但目前計算機仍無法完全替代人工。通過床邊CEEG監(jiān)測建立腦功能自動報警系統(tǒng)是未來的重要發(fā)展方向之一[41]。由于CEEG監(jiān)測時長一般超過15 h，且腦電貼片需緊貼皮膚，而皮膚組織受壓8 h后即可出現(xiàn)損傷[42]，因此，臨床上需要預(yù)防性使用一些減壓策略，以避免局部長期受壓產(chǎn)生器械相關(guān)性皮膚損傷[43]。

3.4 鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測 ECMO病人治療期間常常會使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，臨床可應(yīng)用的鎮(zhèn)靜深度評分有很多，如Ramsay評分、Richmond躁動鎮(zhèn)靜評分（RASS）、焦慮自評量表評分（SAS）、警覺-鎮(zhèn)靜觀察評分（OAA/S）、運動活力評分（MAAS）等，其中RASS評分最常用，該評分標(biāo)準(zhǔn)共10級，臨床上通常認(rèn)為-5～-4分為深鎮(zhèn)靜水平，但對于更深層次的鎮(zhèn)靜水平及清醒ECMO病人，RASS評分的精準(zhǔn)度不足。腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測（bispectral index monitoring，BIS）是腦電圖經(jīng)過計算機分析，將其中的諧波、位相、頻率以及功率等相關(guān)指標(biāo)進行總和，數(shù)字化處理復(fù)雜的腦電信號，將其向無量綱的數(shù)字進行轉(zhuǎn)化而得出的指標(biāo)[44]。BIS分值范圍為0～100分，分值與病人的清醒程度呈正比：分值≥85分提示病人處于完全清醒狀態(tài)，60～84分提示催眠、鎮(zhèn)靜狀態(tài)，40～59分提示全身麻醉的狀態(tài)，≤39分則提示大腦皮層為高度抑制狀態(tài)，分值為0分時則表明病人已腦死亡[45]。Wang等[46]研究發(fā)現(xiàn)，與同RASS鎮(zhèn)靜評分相比，BIS監(jiān)測判斷病人鎮(zhèn)靜深度更為可靠，以BIS監(jiān)測為指導(dǎo)能最大限度地優(yōu)化鎮(zhèn)靜藥物用量。同樣地，Grasselli等[47]在研究揮發(fā)性鎮(zhèn)靜劑對ECMO病人的作用效果時，顯示BIS對鎮(zhèn)靜深度的監(jiān)測結(jié)果更加真實可靠，可有效輔助重癥監(jiān)護室護士加強對ECMO病人鎮(zhèn)靜目標(biāo)的控制。在BIS監(jiān)測下，將指數(shù)值控制在40～60分范圍內(nèi)，能保障病人在全身麻醉下的最佳催眠效果，并對病人的蘇醒過程有所改善[48]，因此，可將BIS監(jiān)測應(yīng)用于ECMO病人的喚醒，以對臨床喚醒時機的把控起輔助作用。有研究顯示，入院時BIS≥60分的顱腦損傷病人，其病死率及預(yù)后不良均顯著低于入院時BIS＜60分的病人，提示BIS可作為顱腦損傷病人預(yù)后的評判標(biāo)準(zhǔn)[49]。但BIS無法對自然睡眠及藥物誘導(dǎo)睡眠進行區(qū)分，在自然睡眠狀態(tài)下，睡眠深度越深時BIS越低，故臨床極易對此類病人做出錯誤的判斷[50]。

3.5 腦損傷細(xì)胞學(xué)監(jiān)測 血漿腦損傷生物標(biāo)志物是一種新興的腦功能監(jiān)測工具，可幫助預(yù)測ECMO病人的預(yù)后。ECMO支持中血漿腦損傷生物標(biāo)志物濃度升高與不良結(jié)局呈正相關(guān)，此外，某些生物標(biāo)志物與神經(jīng)影像學(xué)異常有相關(guān)性[51]。結(jié)合多種腦特異性蛋白質(zhì)的結(jié)果可提高檢測損傷的靈敏度和特異度。S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE) 、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrilary acidic protein，GFAP)被證明與ECMO病人的腦并發(fā)癥發(fā)生率和病死率相關(guān)[52]。S100B是一種主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的鈣結(jié)合蛋白，通過調(diào)節(jié)第二信使鈣信號，參與細(xì)胞的分化和運動。腦損傷可觸發(fā)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，增加S100B的產(chǎn)生，并將其移位到細(xì)胞外基質(zhì)，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞損傷和變性[53]。Nguyen等[54]研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生腦損傷的3例ECMO病人中，在治療5 d時S100B蛋白含量高于未發(fā)生腦損傷的12例病人(P=0.033)。NSE是一種參與軸突轉(zhuǎn)運的胞質(zhì)蛋白，主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，其表達(dá)水平根據(jù)細(xì)胞內(nèi)的能量需求而波動，被認(rèn)為是神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物[55]。Floerchinger等[56]回顧分析了NSE含量與ECMO腦損傷的關(guān)系，以100 μg/L為截點，將病人分為NSE高含量組和NSE中等含量組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與NSE中等含量組相比，高含量組的病人年齡更大，且嚴(yán)重神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率更高。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架中包含的一種單體中間絲蛋白，目前發(fā)現(xiàn)其主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可成為預(yù)測星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的獨立生物標(biāo)志物[57]。Bembea等[58]回顧性分析了22例ECMO治療病人的臨床資料，并分別測量插管6 h、12 h和24 h后GFAP的含量，結(jié)果表明發(fā)生腦損傷的病人中GFAP中位含量較高。由于此項研究中，22例病人中僅有2例出現(xiàn)腦損傷，因此，GFAP的含量與ECMO插管時間的相關(guān)性并未體現(xiàn)。并且在該研究中，GFAP含量升高時未及時進行神經(jīng)系統(tǒng)評估與腦成像檢查，故仍需進一步研究將標(biāo)準(zhǔn)化成像和神經(jīng)系統(tǒng)檢查與樣本采集相協(xié)調(diào)，以更精確地確定GFAP含量升高與腦損傷之間的時間關(guān)系。Bembea等[9]針對6種腦損傷相關(guān)生物標(biāo)志物進行綜合研究，包括膠質(zhì)纖維酸性蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白1/趨化因子（CC基序）配體2、NSE、S100B、細(xì)胞間黏附分子-5和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，進而提高預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)功能轉(zhuǎn)歸的靈敏度和特異度。生物標(biāo)記物的弊端在于其易受干擾，特異度有限，代謝途徑尚未明確，機體的其他嚴(yán)重疾病狀態(tài)也會影響其血液濃度。ECMO病人聯(lián)合血液凈化治療是否會影響其濃度也仍需深入研究。迄今為止，尚無關(guān)于生物標(biāo)記物監(jiān)測最佳時機及腦損傷的臨界值定論，多數(shù)生物標(biāo)記物的研究為回顧性研究，樣本量偏小，亟需高質(zhì)量的隨機對照試驗和前瞻性隊列研究進一步證實。

4 小結(jié)及展望

ECMO的治療目標(biāo)是向包括大腦在內(nèi)的器官提供足夠的血流和氧氣輸送，盡管存在腦灌注過多或不足的風(fēng)險，但其治療方案是基于系統(tǒng)性評估，而非大腦特定的指標(biāo)，但ECMO病人的神經(jīng)系統(tǒng)面臨多種損傷的挑戰(zhàn)，因此，早期識別嚴(yán)重腦功能障礙對臨床治療具有重要意義。目前，國際上關(guān)于ECMO病人神經(jīng)功能方面的研究逐漸從大中心趨于全球化，我國的ECMO支持技術(shù)也逐步在基層醫(yī)院開展，迫切需要多元化、低風(fēng)險和低成本的床邊監(jiān)測手段。近紅外光譜、經(jīng)顱多普勒超聲、連續(xù)腦電監(jiān)測、腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測及生物標(biāo)志物監(jiān)測等技術(shù)各有其優(yōu)缺點，監(jiān)測時長及再監(jiān)測啟動時機也無明確規(guī)定。因此，亟需深入研究ECMO病人腦功能監(jiān)測的臨床應(yīng)用，并建立程序化的神經(jīng)系統(tǒng)功能評估和監(jiān)測方案，爭取達(dá)到ECMO相關(guān)腦功能異常的早識別和早治療目標(biāo)，以期改善病人的臨床預(yù)后。