向泳燕，郭錦麗，張穎惠，王彩玲，張麗玉，張 倩

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是以彌散或者對(duì)流的方式緩慢、連續(xù)地進(jìn)行溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化手段[1]，因具有改善炎癥狀態(tài)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)及精確控制容量負(fù)荷等優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)已成為救治各種危重癥病人的重要支持技術(shù)之一[2]，其臨床應(yīng)用效果也被國(guó)內(nèi)外大量研究報(bào)道證實(shí)[3-4]。然而，治療過程中體外循環(huán)凝血頻發(fā)是CRRT持續(xù)運(yùn)行面臨的主要問題[5]，過早凝血會(huì)減少體外循環(huán)壽命，降低治療效果，增加失血量、工作量以及治療費(fèi)用[6]。因此，改善CRRT體外循環(huán)壽命具有重要臨床意義，其影響因素可分為抗凝因素和非抗凝相關(guān)因素，抗凝因素對(duì)CRRT體外循環(huán)壽命的影響已較明確[7-8]，而現(xiàn)有研究報(bào)道的非抗凝因素較多，如血流速度、稀釋方式、基礎(chǔ)疾病等[9-10]，但結(jié)論缺乏一致性，基于循證的研究較少[11]。因此，本研究通過Meta分析明確影響CRRT病人體外循環(huán)壽命的非抗凝危險(xiǎn)因素，以期為臨床早期預(yù)警和干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究；研究對(duì)象為符合改善全球病腎臟預(yù)后組織（KDIGO）急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)需行CRRT的病人；結(jié)局指標(biāo)為CRRT病人體外循環(huán)凝血的非抗凝危險(xiǎn)因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；原始數(shù)據(jù)不完整、無法利用的文獻(xiàn)；方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)質(zhì)量較低的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至 2021年4月1日的文獻(xiàn)，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞為“連續(xù)性腎臟替代”“連續(xù)性血液凈化”“持續(xù)性腎臟替代”“連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過”“連續(xù)性靜脈靜脈血液透析”“連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過”“血液凝固”“凝血”“非計(jì)劃下機(jī)”“非計(jì)劃撤機(jī)”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”“高危因素”等。英文檢索詞為“continuous renal replacement therapy”“continuous blood purification”“continuous venovenous hemofiltration”“continuous venovenous hemodialysis”“continuous venovenous hemodiafiltration”“bloodcoagulation”“clot*”“coagula*”“l(fā)ife*”“risk factors”“risk”“predict*”“influenc*”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究人員按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則請(qǐng)第三方協(xié)助判斷。所有文獻(xiàn)先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，在排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文再次篩選。對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，資料提取內(nèi)容主要包括作者、年份、國(guó)家、研究類型、樣本量、危險(xiǎn)因素等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[12]獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如有分歧，通過協(xié)商或咨詢第三方意見解決。NOS包括“研究人群選擇”“組間可比性”和“暴露或結(jié)果評(píng)價(jià)”3個(gè)部分，總分為9分，≥6分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用RevMan 5.3軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析。連續(xù)型變量選用均方差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI表示。若異質(zhì)性檢驗(yàn)P≥0.1，I2≤50%，提示研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P＜0.1，I2＞50%，提示研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并通過敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。單個(gè)危險(xiǎn)因素分析納入文獻(xiàn)多于10篇時(shí)，采用漏斗圖分析該危險(xiǎn)因素的發(fā)表偏倚。本研究單個(gè)危險(xiǎn)因素納入文獻(xiàn)均不足10篇，故未進(jìn)行漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得文獻(xiàn)7 101篇，通過NoteExpress去重和人工去重后獲得文獻(xiàn)6 495篇，剔除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn),獲得文獻(xiàn)5 079篇，排除與主題不符的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)82篇，查找并閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)15篇[13-27]。其中，英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)12篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的15篇 文 獻(xiàn)[13-27]中，隊(duì)列 研 究5篇[13-14,17,19,23]，病 例 對(duì) 照研究10篇[15-16,18,20-22,24-27]，所有文獻(xiàn)的NOS評(píng)分均≥6分，文獻(xiàn)質(zhì)量符合要求。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果 本研究納入CRRT病人體外循環(huán)凝血影響因素13個(gè)，即年齡、因意識(shí)障礙引起躁動(dòng)、PLT、HCT、離子鈣水平、APTT、PT、超濾速度、跨膜壓、血流速度、稀釋方式、間斷生理鹽水沖洗、中重度AOD事件。見表2。

表2 CRRT病人體外循環(huán)凝血危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析 通過對(duì)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的合并效應(yīng)量進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示大部分研究因素的結(jié)果較接近，說明分析結(jié)果穩(wěn)健可信。見表3。其中PLT的定量合并結(jié)果差異較大，結(jié)果相對(duì)不穩(wěn)定。在其敏感度分析中，文獻(xiàn)[15]和文獻(xiàn)[26]對(duì)PLT的 影 響 較 大，去 掉2篇 文 獻(xiàn) 后，PLT的I2值 降 至15%，故認(rèn)為異質(zhì)性來源于這2篇文章，去掉這2篇文章后重新進(jìn)行Meta分析，MD=36.56，95%CI[27.67，45.45]，P＜0.000 1。

表3 敏感性分析結(jié)果

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的15篇文獻(xiàn)發(fā) 表 于2012年—2020年，其 中5篇 為 隊(duì) 列 研 究，10篇為病例對(duì)照研究，涉及2 125例病人的3 296次CRRT。15篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)得分≥6分，納入的文獻(xiàn)明確規(guī)定了研究對(duì)象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析正確，研究結(jié)果較為可靠。

3.2 年齡≥60歲、因意識(shí)障礙引起躁動(dòng)的CRRT病人發(fā)生體外循環(huán)凝血的風(fēng)險(xiǎn)較大 Su等[28]研究顯示，年齡與血液濾過器凝血風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR=1.023)，與本研究結(jié)果一致，年齡≥60歲是病人發(fā)生體外循環(huán)凝血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡芘c老年病人的運(yùn)動(dòng)能力降低、血流變緩以及血管發(fā)生退行性改變有關(guān)，故對(duì)于老年病人應(yīng)更加注重CRRT體外循環(huán)凝血的防范。另外，意識(shí)障礙、煩躁會(huì)引發(fā)病人提前下機(jī)，可能與煩躁多動(dòng)引起管路受壓、扭曲，導(dǎo)致機(jī)器報(bào)警、血泵停轉(zhuǎn)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，血泵停轉(zhuǎn)超過3～5 min會(huì)出現(xiàn)不可逆的血液凝集[29]。因此，對(duì)于意識(shí)障礙、煩躁病人應(yīng)給予適當(dāng)約束，并妥善固定管道保持通暢。

3.3 CRRT病人體外循環(huán)凝血的發(fā)生受多種凝血指標(biāo)的影響 血小板會(huì)釋放各種促凝物質(zhì)和因子，在凝血過程中起著重要作用。Califano等[30]比較了39例病人的294例次CRRT回路壽命，發(fā)現(xiàn)較低的血小板水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)較長(zhǎng)的循環(huán)中位生存時(shí)間，與本研究結(jié)果一致，PLT被認(rèn)為是過濾器凝血顯著的預(yù)測(cè)因子。HCT是影響血液黏稠度的主要因素。Fu等[31]構(gòu)建的CRRT堵管風(fēng)險(xiǎn)模型顯示，當(dāng)HCT≥0.37會(huì)增加堵管風(fēng)險(xiǎn)，堵塞濾器膜孔，縮短體外循環(huán)壽命。而鈣離子是凝血過程中重要的凝血因子，當(dāng)鈣離子濃度較低時(shí)可有效抑制凝血反應(yīng)，從而延長(zhǎng)管路壽命[21]。APTT和PT可客觀反映病人體內(nèi)的凝血水平。MacEwen等[32]研究發(fā)現(xiàn)APTT每增加10 s，CRRT體外循環(huán)故障風(fēng)險(xiǎn)減少20%，這與宋利等[16]的結(jié)果一致。因此，上機(jī)前護(hù)士應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注病人的各項(xiàng)凝血指標(biāo)，充分評(píng)估后給予合理抗凝。

3.4 超濾速度過快、跨膜壓高、血流速度慢、后稀釋方式、間斷生理鹽水沖洗、導(dǎo)管出口功能不良的CRRT病人更容易發(fā)生體外循環(huán)凝血

3.4.1 超濾速度 既往研究顯示，超濾速度每增加100 mL/h，體外循環(huán)堵塞風(fēng)險(xiǎn)增加20%[16]。而減慢超濾速度可以明顯延長(zhǎng)體外循環(huán)使用時(shí)間[33]，與本研究結(jié)果一致。超濾速度過快會(huì)引起血液濃縮，使血液進(jìn)入濾器的阻力不斷增加從而易引發(fā)凝血。因此，應(yīng)依據(jù)病人病情、干體重及水腫情況，采用“量入為出”原則進(jìn)行精準(zhǔn)的液體管理、設(shè)定參數(shù)。

3.4.2 跨膜壓 有研究發(fā)現(xiàn)，跨膜壓或過濾器壓力每增加1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體外循環(huán)凝血的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍[14]?？缒嚎煞从持锌绽w維絲膜內(nèi)上孔的通透性，是預(yù)測(cè)體外循環(huán)凝血情況的敏感指標(biāo)之一[34]，因此，治療過程中應(yīng)實(shí)時(shí)關(guān)注壓力的變化，觀察回血壺和血液凈化器有無血栓形成，在各項(xiàng)壓力值達(dá)到報(bào)警上限的90%左右時(shí)主動(dòng)回血下機(jī)避免造成血液浪費(fèi)[11]。

3.4.3 血流速度 血流速度是影響體外循環(huán)凝血的重要因素，相關(guān)指南[35]推薦最佳血流速度為150～250 mL/min，過低會(huì)導(dǎo)致凝血風(fēng)險(xiǎn)增加，過高會(huì)破壞血細(xì)胞、易受血容量的限制而出現(xiàn)動(dòng)脈壓極端負(fù)值，引起報(bào)警。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了血流速度為250 mL/min和150 mL/min的回路壽命，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36]。因此，在病人病情和血流動(dòng)力學(xué)允許的情況下盡可能設(shè)定血流速度高于150 mL/min。

3.4.4 稀釋方式 不同的置換液稀釋方式也會(huì)影響體外循環(huán)壽命。Van Der Voort等[37]比較了前、后稀釋方式對(duì)濾器壽命的影響，結(jié)果顯示前稀釋方式顯著延長(zhǎng)了濾器運(yùn)行時(shí)間。有研究也發(fā)現(xiàn),置換液前稀釋方式是非計(jì)劃下機(jī)的保護(hù)因素，原因是前稀釋方式減少了濾器內(nèi)的血液濃度和凝血因子濃度；后稀釋時(shí)血液因超濾而濃縮呈高凝狀態(tài)，容易形成血栓[24]。因此，對(duì)于高凝病人應(yīng)盡量選擇前稀釋或者混合稀釋方式進(jìn)行CRRT，以降低凝血風(fēng)險(xiǎn)。

3.4.5 間斷生理鹽水沖洗 對(duì)于不能使用抗凝劑的高風(fēng)險(xiǎn)出血病人，操作規(guī)程[38]建議治療中每隔30～60 min給予100～200 mL生理鹽水沖洗管路和濾器，預(yù)防凝血發(fā)生。而既往研究發(fā)現(xiàn)，用生理鹽水稀釋血液可誘導(dǎo)高凝狀態(tài)，可能與體外抗活化凝血因子X（FXa）活性的短暫稀釋以及沖洗顯著增加了凝血酶原片段1+2（PF1+2，血管內(nèi)凝血酶形成的標(biāo)志）有關(guān)[39-40]。近期Macedo等[41]研究顯示，沖洗雖有助于沖洗膜上的纖維蛋白絲，但會(huì)導(dǎo)致纖維束損失增大、膜效能下降、過濾器半衰期縮短；同時(shí)額外的鹽水灌注會(huì)增加液體管理難度、微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。Panphanpho等[42]研究也顯示，鹽水沖洗對(duì)延長(zhǎng)體外循環(huán)壽命沒有益處，鹽水沖洗的小血凝塊被沖洗下來沉積于遠(yuǎn)端的靜脈壺中，反而會(huì)縮短管路壽命，故不建議使用間斷生理鹽水沖洗，與本研究結(jié)果一致。但目前生理鹽水與血液接觸時(shí)的反應(yīng)機(jī)制尚不確切，仍有待進(jìn)一步探索。

3.4.6 AOD AOD也被認(rèn)為是造成回路過早凝結(jié)的主要原因。一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)生AOD事件與隨后過濾器失效的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[RR=1.75,95%CI(1.36,2.26),P＜0.000 1][43]。Zhang等[13]進(jìn) 一 步研究表明，發(fā)生中重度AOD（出口壓力＜-200 mmHg，持續(xù)時(shí)間＞5 min）會(huì)顯著縮短回路壽命。理論上，AOD會(huì)導(dǎo)致實(shí)際血流量低于設(shè)定的血流量，出口壓力隨著時(shí)間增加而出現(xiàn)極端負(fù)值，機(jī)器頻繁報(bào)警最后導(dǎo)致非計(jì)劃下機(jī)。因此，上機(jī)前必須對(duì)導(dǎo)管通暢性進(jìn)行評(píng)估，相關(guān)專家共識(shí)[11]指出若在1 s內(nèi)能順利抽出3～4 mL封管液和血液，即證明導(dǎo)管的血流量可達(dá)到180～240 mL/min，可以正常使用。如果發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管功能不良，應(yīng)及時(shí)判斷原因并處理。

3.5 本研究的局限性 本研究的Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定，但仍存在一定局限性：納入文獻(xiàn)的類型為病例對(duì)照、隊(duì)列研究，證據(jù)等級(jí)存在局限性；目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于CRRT病人體外循環(huán)凝血的文獻(xiàn)不多，能納入分析的文獻(xiàn)數(shù)量有限，無法全面評(píng)估CRRT病人體外循環(huán)凝血發(fā)生的危險(xiǎn)因素；研究還發(fā)現(xiàn)，治療模式、置管部位、體質(zhì)指數(shù)、合并基礎(chǔ)疾病等對(duì)CRRT體外循環(huán)凝血也有一定的影響，但其文獻(xiàn)數(shù)量不足無法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；納入研究的樣本量、病例選擇等差異，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。因此，后期可開展更多控制混雜因素的前瞻性研究來更全面、更科學(xué)地評(píng)估CRRT病人發(fā)生體外循環(huán)凝血的危險(xiǎn)因素。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，年齡、因意識(shí)障礙引起躁動(dòng)、PLT、HCT、離子鈣濃度、APTT、PT、超濾速度、跨膜壓、血流速度、稀釋方式、間斷生理鹽水沖洗、中重度AOD事件是CRRT病人體外循環(huán)壽命的非抗凝影響因素。據(jù)此結(jié)果，臨床上應(yīng)加強(qiáng)高危因素的管理，識(shí)別臨床可控制的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行早期評(píng)估、早期干預(yù)，以降低CRRT病人體外循環(huán)凝血發(fā)生率，延長(zhǎng)治療時(shí)間。