高佳寧 劉靜雅 王歡 馬克如 丁德鑫

上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）是一種罕見的侵襲性腫瘤，位于腎盂、腎盞和輸尿管，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]，即使行根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）仍出現(xiàn)較高的膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，導(dǎo)致預(yù)后較差[2]。研究顯示，腫瘤的分級(jí)與侵襲性密切相關(guān)，且高級(jí)別腫瘤較低級(jí)別更具侵襲性，是UTUC 復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素[3]。本研究旨在通過分析高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者的無轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（metastasis-free survival，MFS）、中位生存時(shí)間（overall survival，OS）和治療方案，探討行RNU 后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)的不同轉(zhuǎn)移部位的預(yù)后，為患者的個(gè)體化治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2010 年2 月至2020 年12 月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的355 例行RNU 后UTUC 患者的臨床病理資料，其中男性184 例，女性171 例，中位年齡為67 歲，主要的研究指標(biāo)包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐（Cr）、腫瘤病理分期、淋巴血管侵犯（lymphatic vascular invasion，LVI）、膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)（intravesical recurrence，IVR）和開放或腹腔鏡術(shù)式等。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)后病理確診腫瘤分級(jí)為高級(jí)別且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者；2）臨床病理資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）RNU 前有任何部位轉(zhuǎn)移的患者；2）合并其他類型惡性腫瘤的患者；3）RNU 前接受過新輔助治療的患者；4）臨床病理資料缺失及失訪的患者。

1.2 方法

1.2.1 檢查 患者的IVR 與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位及轉(zhuǎn)移時(shí)間均通過影像學(xué)、膀胱鏡或活檢確診，診斷轉(zhuǎn)移時(shí)同時(shí)注意患者的轉(zhuǎn)移部位是否存在多部位轉(zhuǎn)移（兩個(gè)及以上受累部位）。本研究IVR 未被認(rèn)定為器官轉(zhuǎn)移。

1.2.2 隨訪 通過電話或門診對患者的復(fù)查進(jìn)行隨訪。中位隨訪時(shí)間為45 個(gè)月，所有患者行RNU 后至少每3～ 6 個(gè)月隨訪1 次。患者生存期為轉(zhuǎn)移之日至腫瘤特異性死亡，或最后隨訪之日，如患者未死于UTUC，則錄入最后1 次隨訪時(shí)復(fù)查結(jié)果。腫瘤特異性生存時(shí)間（cancer-specific survival，CSS）為術(shù)后無瘤狀態(tài)至因UTUC 導(dǎo)致死亡的時(shí)間。MFS 為術(shù)后無瘤狀態(tài)至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間的間隔。隨訪時(shí)間截至2020 年12 月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 和GraphPad Prism 8.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有連續(xù)變量均采用中值和范圍表示。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估分類變量的分布，單因素和多因素分析均采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料

355 例患者中77 例（21.7%）出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，93 例（26.1%）死亡，168 例（47.3%）的腫瘤病理分期>T2 期，273 例（76.9%）的腫瘤大小≥2 cm，45 例（12.7%）出現(xiàn)IVR（表1）。

表1 355 例高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者的臨床病理資料

表1 355 例高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者的臨床病理資料（續(xù)表1）

2.2 單因素與Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析

單因素分析顯示，腫瘤大小≥2 cm、腫瘤病理分期>T2 期、LVI 和IVR 與較差的MFS 具有顯著性相關(guān)（均P<0.05）；多因素分析顯示，BMI≥28、IVR、腫瘤大小≥2 cm、腫瘤病理分期>T2 期與較差的MFS 具有顯著性相關(guān)（均P<0.05，表2）。

表2 高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者M(jìn)FS 的單因素和Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析

表2 高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者M(jìn)FS 的單因素和Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析（續(xù)表2）

2.3 不同轉(zhuǎn)移部位的預(yù)后

UTUC 轉(zhuǎn)移的部位包括淋巴結(jié)、肝臟、骨、腦、肺臟和多部位轉(zhuǎn)移。不同部位轉(zhuǎn)移治療與未治療患者的MFS 和OS、以及6 個(gè)月和1 年的生存率見表3。與其他部位相比，骨轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移和多部位轉(zhuǎn)移與較差的預(yù)后具有顯著性相關(guān)（P<0.001，圖1）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析顯示，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者相比，骨、肝臟和多部位轉(zhuǎn)移死于UTUC 的可能性顯著增加（圖2）。

圖1 高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者不同轉(zhuǎn)移部位的CSS 生存曲線

圖2 高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為參照的CSS風(fēng)險(xiǎn)比

表3 高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者不同轉(zhuǎn)移部位的預(yù)后生存

2.4 轉(zhuǎn)移患者的挽救性治療方案的預(yù)后生存

在77 例轉(zhuǎn)移患者的挽救性治療方式中3 例（3.9%）接受同步放化療、OS 為21 個(gè)月、1 年生存率為66.6%，4 例（5.2%）接受化療聯(lián)合免疫治療、OS 為12 個(gè)月、1 年生存率為75.0%（表4）。

表4 高級(jí)別且淋巴結(jié)陰性UTUC 患者挽救性治療方案的預(yù)后生存

3 討論

國內(nèi)外指南均提出了基于臨床病理學(xué)特征的預(yù)后因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[3]，這些指標(biāo)不僅包括腫瘤分級(jí)、腫瘤病理分期、合并原位癌(carcinomain situ,CIS)，還包括性別、腫瘤大小、吸煙史和術(shù)前腎盂積水等臨床參數(shù)[4-6]。本研究結(jié)果表明，腫瘤大小、腫瘤病理分期和IVR 與UTUC 預(yù)后密切相關(guān)，是較差的MFS 的獨(dú)立影響因子。本研究還顯示，腫瘤病理分期不但與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而且是UTUC 患者OS 和CSS 的獨(dú)立預(yù)測因子，與多項(xiàng)研究相一致[3,7]。Foerster 等[8]研究顯示，腫瘤大小是影響UTUC 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，確定腫瘤直徑為2 cm 作為臨界值。Yamashita 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對于非浸潤性UTUC 患者，IVR 為CSS 和OS 的獨(dú)立預(yù)測因子，行RNU 后預(yù)防IVR 可降低進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，有助于改善患者的預(yù)后。腫瘤病理分期>T2 期、腫瘤大小≥2 cm 和IVR 預(yù)示較差的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，UTUC 患者不同的轉(zhuǎn)移部位導(dǎo)致不同的預(yù)后，多部位轉(zhuǎn)移患者的OS 最短且預(yù)后最差，其次為肝臟轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移器官數(shù)量越多代表腫瘤負(fù)荷越高，腫瘤進(jìn)展越快，多部位轉(zhuǎn)移的患者多死于多器官衰竭。肝臟轉(zhuǎn)移患者的死亡也不能僅歸因于腫瘤本身，與其他部位轉(zhuǎn)移相比，肝臟轉(zhuǎn)移更易誘發(fā)致死性肝功能衰竭[10]，從而導(dǎo)致較差的OS 和CSS。在UTUC肝臟轉(zhuǎn)移患者中，保肝治療與腫瘤本身的治療同樣重要。Bianchi 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，M1 期膀胱癌患者中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，甚至高于肺臟轉(zhuǎn)移，與本研究結(jié)果一致，表明骨轉(zhuǎn)移為膀胱癌和UTUC 的常見轉(zhuǎn)移部位。因此，全身骨顯像應(yīng)作為UTUC 患者的術(shù)后常規(guī)檢查，降低骨轉(zhuǎn)移的漏診率以改善患者的預(yù)后。而肺臟轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與其他轉(zhuǎn)移部位相比，MFS 較長且預(yù)后相對良好，可能與對治療方案有更好的反應(yīng)相關(guān)。

UTUC 患者轉(zhuǎn)移后的挽救性治療方案仍處在探索階段。雖基于鉑類的化療方案對腎功能的影響和不良反應(yīng)仍無有效的處理方案，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性生存獲益和較高的緩解率已得到充分驗(yàn)證[12]。Huang 等[13]研究表明，對于晚期UTUC 患者，基于鉑類的同步放化療相較于單獨(dú)放療和未治療，可使患者的2 年OS顯著受益，與本研究的結(jié)果相似。Finn 等[14]研究表明，鉑類聯(lián)合阿替利珠單抗治療方案可延長轉(zhuǎn)移性UTUC患者的無進(jìn)展生存期，且聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用鉑類藥物的安全性一致。因此，單獨(dú)放療對患者OS 的影響還需進(jìn)一步研究，但晚期UTUC 患者接受化療聯(lián)合免疫治療、同步放化療可以提高其生存率。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)IVR、腫瘤病理分期>T2期和腫瘤大小≥2 cm 為UTUC 患者轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因子，行RNU 后預(yù)防IVR 可有助于改善UTUC 患者的預(yù)后。UTUC 患者出現(xiàn)肝臟、骨和多部位轉(zhuǎn)移時(shí)，MFS 相對較短，預(yù)后較差，而出現(xiàn)肺臟轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相對較好。發(fā)生轉(zhuǎn)移的UTUC 患者行同步放化療、化療聯(lián)合免疫治療的療效優(yōu)于未治療、單獨(dú)放療和單獨(dú)化療。本研究為單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究，可能存在選擇偏倚，時(shí)間歷程較長，對轉(zhuǎn)移患者采取的治療方案未標(biāo)準(zhǔn)化，臨床醫(yī)師在患者治療過程中存在手術(shù)技術(shù)差異等局限性，將來與多機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行合作尤為重要。