宋宸蝶，周 繁，廖海燕，沈 琴，王 敏，蔡賽男，譚長連

(中南大學湘雅二醫(yī)院放射科，湖南 長沙 410011)

帕金森病(Parkinson disease,PD)的典型運動癥狀包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)等，可根據(jù)主要運動癥狀分為震顫(tremor dominant,TD)型、強直(akinetic-rigid dominant,ARD)型和混合型。不同運動表型PD臨床進程及預后存在差異[1]，目前其潛在神經(jīng)病理機制尚不明確。靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI,rs-fMRI)相關研究[2-3]顯示，TD型與ARD型PD患者間腦結構及功能改變存在差異。既往針對不同運動表型PD的腦功能研究主要關注功能連接、低頻振幅及局部一致性等，而反映全腦功能連接信息的指標(如基于種子點)需要先驗假設，使結果可能存在偏倚；且低頻振幅及局部一致性等不能反映全腦功能連接改變。度中心性(degree centrality,DC)是無需先驗假設即可反映全腦功能連接強度的rs-fMRI參數(shù)。本研究比較TD型與ARD型PD患者靜息態(tài)腦功能DC的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年6月—2021年12月于中南大學湘雅二醫(yī)院就診的90例首診特發(fā)性PD患者，男49例、女41例，年齡41～78歲、平均(57.6±9.3)歲；其中51例TD型(TD組)，39例ARD型(ARD組)。納入標準：①符合2015國際運動障礙協(xié)會PD診斷標準，且未接受藥物等治療；②均為右利手；③Hoehn-Yahr分級(簡稱HY分級)≤3級；④無明顯認知障礙；⑤無嚴重器質(zhì)性、神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病史。排除有慢性藥物治療史及酗酒史、MR檢查禁忌證及圖像質(zhì)量較差者。同時招募56名年齡及性別與PD患者匹配的健康對照者(healthy control,HC) (HC組)，男23名、女33名，年齡44～79歲、平均(56.5±8.0)歲。于MR檢查前對PD患者行統(tǒng)一PD評定量表(unified PD rating scale,UPDRS)、HY分級、漢密爾頓抑郁(Hamilton depression,HAMD)量表和簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表評分。參照文獻[4]方法，根據(jù)UPDRS評分第3部分(UPDRS-Ⅲ)中有關震顫(包含第20、21條目)的平均得分與UPDRS量表中有關強直(包含第22～27、第31條目)的平均得分的比例進行分型，將比例>1.0判斷為TD型，<0.8為ARD型，0.8～1.0為混合型。檢查前受試者均簽署知情同意。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR儀，囑受試者仰臥，頭先進，佩戴耳機，于其頭部周圍填塞泡沫墊，采集頭部MRI；參數(shù)：三維加權T1磁化準備快速梯度回波(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo,MPRAGE)序列，TR 1 900 ms，TE 2.01 ms，層厚1.0 mm，層間距0，F(xiàn)A 9°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，掃描層數(shù)176；rs-fMRI，采用平面回波序列，TR 2 500 ms，TE 25 ms，層厚3.5 mm，層間距0，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 240 mm ×240 mm，掃描層數(shù)39，包括200個時間點。

1.3 圖像分析 基于Matlab R2013b平臺以REST plus工具包進行圖像預處理[5]：①格式轉(zhuǎn)換；②去除前10個時間點數(shù)據(jù)；③時間層校正；④頭動校正以剔除頭部運動>0.5 mm或旋轉(zhuǎn)角度>0.5°圖像；⑤基于MPRAGE序列圖像配準，并行蒙特利爾神經(jīng)學研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)功能像模板空間標準化，之后行體素重采樣，體素3 mm×3 mm×3 mm；⑥去線性漂移；⑦協(xié)變量回歸，降低6個方向頭動、腦白質(zhì)及腦脊液信號的影響；⑧以0.01～0.08 Hz的濾波頻段消除混雜信號。

計算每個體素與全腦其余體素時間進程之間的Pearson相關系數(shù)，獲得全腦相關系數(shù)矩陣；將相關閾值設為0.25，以Fisherr-z變換對個體相關系數(shù)矩陣進行標準化處理，采用半高寬6 mm的高斯平滑核進行空間平滑。以年齡、性別和教育水平為協(xié)變量，采用單因素方差分析比較3組DC值差異，以事后兩樣本t檢驗觀察兩兩組間DC值差異(設定體素水平P<0.001)，并對結果行AlphaSim校正(校正后P<0.05，團塊大小≥13個體素)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者。采用單因素方差分析比較3組年齡、教育水平，以χ2檢驗比較性別差異；以Mann-WhitneyU檢驗分析TD與ARD組間病程、UPDRS、UPDRS-Ⅲ、HY分級及MMSE評分的差異。提取TD及ARD組存在差異腦區(qū)的DC值，采用控制年齡、性別及病程的偏相關分析觀察其DC值與臨床量表評分的相關性，以Bonferroni法進行校正。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料比較 TD組、ARD組及HC組之間，年齡、性別及受教育年限總體差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；ARD組UPDRS、UPDRS-Ⅲ及HAMD評分高于TD組(P均<0.05)，病程、HY分級及MMSE評分差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 90例PD患者與56名HC基本資料比較

2.2 DC值比較 單因素方差分析顯示，3組間雙側小腦、左側殼核、左側前扣帶回、右側輔助運動區(qū)及左側中央旁小葉DC值差異均有統(tǒng)計學意義(圖1)。事后分析結果顯示，與HC組比較，TD組及ARD組雙側小腦DC值升高，TD組左側殼核及左側中央旁小葉DC值降低，ARD組左側前扣帶回和右側輔助運動區(qū)DC值降低；與ARD組比較，TD組左側前扣帶回及右側輔助運動區(qū)DC值升高，雙側小腦DC值降低。見圖2及表2。

表2 TD組、ARD組及HC組間兩兩比較DC值存在差異的腦區(qū)

圖1 TD組、ARD組及HC組DC值存在差異的腦區(qū)(紅色區(qū)域) 色帶代表F值

圖2 TD組、ARD組及HC組間兩兩比較DC值存在差異的腦區(qū) A.TD組與HC組比較；B.ARD組與HC組比較；C.TD組與ARD組比較 (色帶代表t值，黃紅色代表DC值升高，藍色代表DC值降低)

2.3 相關性分析 TD組及ARD組存在統(tǒng)計學意義，差異腦區(qū)的DC值與臨床量表評分之間均無明顯相關，結果經(jīng)Bonferroni法校正。

3 討論

DC是反映節(jié)點(體素)在網(wǎng)絡中重要性的rs-fMRI影像學標記物，可用于評估全腦任一節(jié)點與其他節(jié)點之間的功能連接強度，體現(xiàn)該節(jié)點在腦網(wǎng)絡中的價值；DC值越高，則該體素在腦網(wǎng)絡中越為重要[6]。本研究基于rs-fMRI發(fā)現(xiàn)TD型與ARD型PD患者左側前扣帶回、右側輔助運動區(qū)及雙側小腦DC值差異均有統(tǒng)計學意義，提示兩種運動表型PD患者多個腦區(qū)存在不同的內(nèi)在連接模式。

小腦在解剖和功能上與大部分腦皮層和基底神經(jīng)節(jié)相互關聯(lián)，影響運動的規(guī)劃和執(zhí)行以及一系列高階認知和情緒功能[7]；皮質(zhì)紋狀體運動回路功能減退時，皮層-小腦運動回路過度激活將對基底神經(jīng)節(jié)功能失調(diào)及運動行為正?；鸬酱鷥斪饔谩１狙芯拷Y果顯示，相比HC組，TD組及ARD組雙側小腦DC值均升高，提示兩種運動表型PD患者的小腦均發(fā)揮代償作用。初級運動皮層及小腦高度激活狀態(tài)與疾病特征如強直相關，原因可能在于ARD型PD患者小腦功能更為活躍。本研究發(fā)現(xiàn)，相比TD組，ARD組小腦DC值更高，提示小腦代償作用在ARD型PD患者更為明顯。小腦結構和功能變化與PD患者步態(tài)異常、運動障礙及部分非運動癥狀有關，ARD型比TD型PD患者表現(xiàn)出更明顯的強直和非運動癥狀，亦可與本研究上述結果互為佐證。

前扣帶回在情緒調(diào)節(jié)、認知方面起著重要作用。本研究中，相比HC組及TD組，ARD組左側前扣帶回、右側輔助運動區(qū)DC值均降低，表明ARD組患者參與情緒調(diào)節(jié)的關鍵節(jié)點受損，與既往研究[8-9]結果相符；而ARD組HAMD量表評分高于TD組，或可解釋ARD型PD患者抑郁癥發(fā)病率較高。此外，前扣帶回是默認模式網(wǎng)絡的關鍵節(jié)點，而默認模式網(wǎng)絡的功能連接減少與認知能力下降密切相關[10]。本研究中兩種運動表型PD患者前扣帶回DC值差異雖存在統(tǒng)計學意義，但MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較小、TD型及ARD型PD病程較短且無明顯差異有關。輔助運動區(qū)在行為整合中的作用不可或缺，ARD型PD運動障礙/遲緩、異動等癥狀也可能與患者輔助運動區(qū)節(jié)點受損有關[11-13]，輔助運動區(qū)整體同步性降低可能是ARD型PD患者運動能力下降的主要原因。同時，輔助運動區(qū)對計劃和啟動運動至關重要，該腦區(qū)活動增加與運動癥狀改善密切相關[14]。推測TD型PD因輔助運動區(qū)的代償作用，使得該型PD較ADR型進展慢、預后好。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，相比HC組，TD組左側殼核和左側中央旁小葉DC值減低。殼核中含有豐富的多巴胺能神經(jīng)元，其功能障礙與PD的關系已獲證實[15]。中央旁小葉是軀體感覺區(qū)之一，負責對側肢體的骨骼肌運動，包括對側小腿和足部的運動和感覺，推測TD型PD患者某些非運動癥狀可能與中心旁小葉功能受損有關。本研究TD組、ARD組存在差異腦區(qū)的DC值與臨床量表評分之間均無明顯相關，推測與樣本量較小且PD病程較短有關，有待擴大樣本量進一步探討。

綜上，TD型與ARD型PD患者雙側小腦、左側前扣帶回及右側輔助運動區(qū)DC存在差異，可能與不同運動表型PD具有臨床異質(zhì)性有關。但本組為單中心橫斷面觀察，且樣本量有限，未涉及不同運動表型PD患者腦DC動態(tài)變化，有待收集病例行縱向研究進一步觀察。