賴 雪，韋 靜，羅 雪，李春燕，覃苑瑗

隨著全球人口老齡化進(jìn)程加速，心力衰竭成為全球發(fā)病率和死亡率增長的首要原因，影響了全球約6 430萬人[1]。50%～75%的心力衰竭病人在診斷后5年內(nèi)死亡[2-3]。有證據(jù)表明，心力衰竭占整體醫(yī)療保健支出的1%～3%[4]。中國的心力衰竭負(fù)擔(dān)在低收入和中等收入國家中名列前茅。心力衰竭病人再住院及死亡一直都是困擾我們的大難題，目前已有研究對心力衰竭病人30 d再住院進(jìn)行綜述[5]，然而未有研究者對心力衰竭病人死亡的影響因素進(jìn)行綜述?，F(xiàn)綜述心力衰竭病人死亡的現(xiàn)狀及影響因素的研究進(jìn)展，為我國構(gòu)建心力衰竭病人死亡風(fēng)險預(yù)測模型和制定降低心力衰竭病人死亡率的干預(yù)策略提供參考依據(jù)。

1 心力衰竭死亡現(xiàn)狀

1.1 國外現(xiàn)狀 國外開展相關(guān)研究較早，Shah等[6]為了確定美國是否存在心力衰竭病人入院和死亡的地區(qū)和季節(jié)差異，使用來自美國國立衛(wèi)生研究院的國家住院病人樣本，對數(shù)據(jù)庫中2005年1月1日—2014年12月31日期間的初次心力衰竭住院情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明美國東北部的住院死亡率最高(3.9%)，其次是西部(3.4%)、中西部(3.2%)和南部(3.2%)，全國平均為3.4%。Labrosciano等[7]納入2010年—2015年在所有公立和大多數(shù)私立醫(yī)院因心力衰竭住院的澳大利亞和新西蘭病人，共計153 592例病人，結(jié)果顯示16 442例在30 d內(nèi)死亡，死亡率為10.7%。Kusunose等[8]用日本心臟和血管數(shù)據(jù)集注冊中心 (JROAD-DPC) 診斷程序組合數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)分析了2012年—2016年心力衰竭病人住院死亡率，住院死亡率呈下降趨勢，由2012年的11.2%降至2016年的10.9%。González-Pacheco等[9]使用墨西哥城國家心臟病研究所冠狀動脈監(jiān)護(hù)病房(CCU)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，分析2006年1月1日—2018年12月31日所有連續(xù)入住CCU并診斷為急性心力衰竭病人的數(shù)據(jù)。在2006年—2018年的13年間急性心力衰竭病人的住院死亡率呈下降趨勢(從 21.3% 降至 17.2%)。國外研究大多是基于大樣本人群使用電子數(shù)據(jù)庫展開，所得結(jié)果具有一定的代表性。

1.2 國內(nèi)研究 雖然我國開展相關(guān)研究較晚，但也有較大樣本量的研究。Ge等[10]使用了中國以病人為中心的心臟事件評估-前瞻性心力衰竭研究(中國PEACE 5p-HF研究)的數(shù)據(jù)，該研究招募了2016年—2018年來自52家醫(yī)院的主要因心力衰竭住院的病人，進(jìn)行1年的隨訪，結(jié)果表明1年內(nèi)死亡率達(dá)到17.1%。He等[11]使用北京死亡監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，回顧性招募了2014年1月—2015年12月在北京市的5家三級醫(yī)院和4家二級醫(yī)院住院的心力衰竭初級出院診斷病人，分析醫(yī)療保健質(zhì)量與死亡率的關(guān)系，結(jié)果表明二級醫(yī)院住院病人的90 d和1年死亡率分別為10.8%和21.0%，是三級機(jī)構(gòu)住院病人相應(yīng)死亡率的2倍(90 d死亡率5.0%；1年死亡率12.1%)。目前，國內(nèi)相關(guān)研究已經(jīng)做到對不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同層次進(jìn)行研究，不過相關(guān)研究較少，未來可以繼續(xù)開展大樣本人群研究，使研究結(jié)果更具有代表性。

2 心力衰竭死亡的影響因素

2.1 社會人口學(xué)因素

2.1.1 年齡 尹巧香等[12]研究顯示，老齡是影響心力衰竭住院病人30 d在院病死率的獨立危險因素，尤其是≥65歲以上人群病死率最高。裴志勇等[13]也發(fā)現(xiàn)年齡越大病死率越高，與尹朝霞等[14]的研究結(jié)果一致?？赡苁怯捎陔S著年齡的增長，病人身體機(jī)能退化嚴(yán)重，而且一般合并多種疾病，導(dǎo)致預(yù)后差，死亡率增高。

2.1.2 性別 2013年發(fā)表的一項Meta分析對30項研究中的39 372例病人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)男性是心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[15]。 Shin等[16]同樣發(fā)現(xiàn)在較年輕的年齡組中，女性的心力衰竭發(fā)病率低于男性，但這種趨勢在80歲后發(fā)生逆轉(zhuǎn)，性激素的明顯差異及其對心血管病理生理學(xué)的影響可能解釋了女性和男性心力衰竭之間的差異。

2.2 臨床疾病因素

2.2.1 并發(fā)癥 尹巧香等[12]研究發(fā)現(xiàn)冠心病、肺心病、心肌梗死、肺炎、腦血管病、消化道出血和肝硬化、心肌病、瓣膜性心臟病、慢性阻塞性肺疾病都是病人30 d在院病死率的危險因素。病人患3種以上疾病在院死亡率開始增大，患5種或以上疾病在院生存時間最短，死亡風(fēng)險最大，即共患疾病數(shù)目越多，死亡概率越大[12]?？赡艿脑蚴嵌喾N器官功能障礙使病人病程遷延，病情重，導(dǎo)致病死率高。裴志勇等[13]發(fā)現(xiàn)腎衰竭也會增加心力衰竭住院病人30 d死亡率，然而心肌病、慢性阻塞性肺疾病會減少心力衰竭病人30 d死亡風(fēng)險?？赡艿脑蛟谟诩{入的研究人群不一致，后者納入的是慢性心力衰竭病人。有研究發(fā)現(xiàn)貧血也是慢性心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[17]。這些并發(fā)癥會對心力衰竭綜合征的病理生理學(xué)產(chǎn)生不利影響[18]，不同國家報告的并發(fā)癥存在差異[19-21]，這種差異的一個潛在解釋可能是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的并發(fā)癥通常是自我報告的，并從病歷中提取。此外，它們?nèi)狈γ鞔_的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。不同地區(qū)之間可能存在社會、文化、人口和遺傳差異會影響共病發(fā)生率。Costa等[22]發(fā)現(xiàn)衰弱是心力衰竭病人1年死亡率的獨立影響因素。Yang等[23]也發(fā)現(xiàn)患有衰弱心力衰竭病人較無衰弱的病人死亡率和住院事件均顯著增加約1.5倍。可能的原因是心力衰竭病人的高水平炎癥標(biāo)志物(白細(xì)胞介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α)與肌肉損失、心臟惡病質(zhì)和身體機(jī)能下降有關(guān)，這些因素已知在衰弱中起重要作用[24]。此外，衰弱病人的內(nèi)皮功能有一定受損[25]，內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致心力衰竭病人的預(yù)后更差。

2.2.2 微量元素 有證據(jù)表明，血清鉀可以預(yù)測慢性心力衰竭病人病死率，選定3.99 mmol /L為切點，此時血清鉀水平判斷死亡的敏感度為89.40%，特異性為77.50%，約登指數(shù)為0.669。超過3.99 mmol /L，病人病死率增大[26]。可能的原因是血清鉀的異常變化可導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生相應(yīng)變化，并引起心肌細(xì)胞膜電位不穩(wěn)定，增加惡性心律失常發(fā)生風(fēng)險，病死率也明顯升高[27]。劉洪澤等[28]的研究發(fā)現(xiàn)低氯血癥也是影響慢性心力衰竭病人死亡的影響因素，可能與利尿劑應(yīng)用導(dǎo)致電解質(zhì)丟失增加有關(guān)。血鈉異常(低鈉血癥、高鈉血癥)同樣也是心力衰竭病人住院期間病死的影響因素[29-30]。Angkananard等[31]進(jìn)行了系統(tǒng)評價，以評估高鎂血癥和低鎂血癥對心力衰竭病人心血管死亡率和全因死亡率的預(yù)后影響。共納入7項符合條件的前瞻性研究，共納入5 172例慢性心力衰竭病人，結(jié)果顯示，血清鎂(Mg)≥1.05 mmol/L的高鎂血癥與心血管死亡率和全因死亡率風(fēng)險增加相關(guān)，這與一項關(guān)于住院病人血鎂異常的研究中觀察到的結(jié)果相似[32]，但在低鎂血癥中未觀察到這一點，這一發(fā)現(xiàn)僅限于左心室收縮功能降低的慢性心力衰竭老年病人。高鎂血癥導(dǎo)致高死亡率可以解釋如下。首先，離子通道特性的改變，有時是由改變的氧化-還原狀態(tài)引起的，可能會導(dǎo)致心律失常和心臟正常的受試者的預(yù)后更差[33-34]。其次，高鎂血癥可能會損害乙酰膽堿的釋放并降低運(yùn)動終板對肌肉中乙酰膽堿的敏感性，它可能引起嚴(yán)重的心律失常(心動過緩、PR延長、QRS、QT間期和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯)、血管舒張和心肌抑制，從而導(dǎo)致低血壓[35]。

2.2.3 代謝綜合征及代謝標(biāo)志物 有證據(jù)表明心力衰竭病人死亡風(fēng)險會隨著體質(zhì)指數(shù)增加而增加[36]。一項Meta分析卻顯示，低體重慢性心力衰竭病人的全因死亡率更高[37]，心力衰竭病人存在“肥胖悖論”已久，但這種悖論效應(yīng)背后的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。有學(xué)者將低體重高死亡率的可能歸因于低體重者肌肉組織較少[38]、腫瘤壞死因子-α較高[39-42]、腦鈉肽及N-末端腦鈉肽前體較高，與交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活和兒茶酚胺增高[40,43]有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)血脂異常、心功能分級達(dá)到Ⅲ級以上是失代償期心力衰竭老年住院病人死亡的危險因素[44]?；A(chǔ)低左心室射血分?jǐn)?shù)、高空腹血糖、低高密度脂蛋白膽固醇是心源性心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[14]。入院24 h內(nèi)檢出碎裂QRS波、入院時血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白高表達(dá)是老年重癥心力衰竭病人住院期間病死的影響因素[29]。研究發(fā)現(xiàn)舒張壓維持在120～130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)能夠降低慢性心力衰竭病人5年死亡率[45]，而急性心力衰竭病人如果有血壓升高的病史，30 d的存活率會得到改善，這可能是因為高血壓病人的左室射血分?jǐn)?shù)較高，這一假設(shè)得到了歐洲心力衰竭調(diào)查組最近研究的支持[46]。另一種解釋可能是在這組病人中使用了心臟保護(hù)性抗高血壓藥物，如ACE抑制劑或β受體阻滯劑。

2.2.4 疾病特異性健康狀況 Mastenbroek等[47]對19篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，共涉及12 068例心力衰竭病人，相關(guān)死亡率在10%～70%。明尼蘇達(dá)州心力衰竭生活問卷(MLHFQ)是衡量疾病特定健康狀況的最常用工具，其次是堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)?？傮w而言，疾病特定的健康狀況作為預(yù)測心力衰竭病人死亡率的證據(jù)是混合的，大約一半的研究報告了顯著的關(guān)系，而其余的研究發(fā)現(xiàn)沒有關(guān)聯(lián)，樣本量更大的研究增加了發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性的機(jī)會，未來還需要進(jìn)行此方面更加深入的研究，建議使用循證分界值(MLHFQ>45，KCCQ<50)來識別疾病特定健康狀況較差的病人，并且需要對特定疾病的健康狀況進(jìn)行連續(xù)評估。

2.2.5 接種流感疫苗 一項Meta分析納入了6項觀察性隊列研究，涉及22 486例病人，探索流感疫苗接種對心力衰竭病人死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)接種流感疫苗與降低1年和長期隨訪中的死亡風(fēng)險有關(guān)[48]。此外，接種流感疫苗與降低流感季節(jié)和非流感季節(jié)的死亡風(fēng)險有關(guān)?？赡艿脑蚴前鞲泻头窝自趦?nèi)的呼吸道感染是心力衰竭的重要誘因，并與死亡風(fēng)險增加相關(guān)[49-51]。因此，接種流感疫苗可以降低呼吸道感染的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性，從而防止心力衰竭病人的心力衰竭惡化、住院和相關(guān)死亡。其次，一項關(guān)于接種流感疫苗對冠心病病人臨床結(jié)局影響的隨機(jī)對照試驗的Meta分析稱，接種流感疫苗降低了重大心血管事件的風(fēng)險，包括因心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛住院[52-54]。由于缺血性心臟病是心力衰竭的主要原因，而急性冠狀動脈事件與心力衰竭病人死亡風(fēng)險的增加相關(guān)[55-56]，觀察到的流感疫苗接種與死亡風(fēng)險降低的關(guān)聯(lián)可能是由于流感疫苗接種對急性觸發(fā)的缺血性冠狀動脈事件的保護(hù)作用。未來應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模且具有充分效力的隨機(jī)對照試驗，再次驗證流感疫苗接種對心力衰竭病人生存率的影響。

2.3 藥物依從性 大量研究表明，服藥依從性不足會導(dǎo)致心力衰竭加重、身體機(jī)能下降以及住院和死亡風(fēng)險增加[57-59]。例如隨訪中不服用β -受體阻滯劑是心源性心力衰竭病人死亡的獨立危險因素[14]。因此，相關(guān)醫(yī)療工作者應(yīng)當(dāng)重視健康教育，提高病人的服藥依從性，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

2.4 認(rèn)知障礙 大量研究表明認(rèn)知障礙會增加心力衰竭病人的死亡率。McLennan等[60]對心力衰竭病人進(jìn)行長達(dá)60個月的隨訪發(fā)現(xiàn)其死亡率最高，為96.3%。Murad等[61]的研究隨訪時間最長，為120個月，死亡率相對較高，為83%。Zuccal?等[62]的研究參與者人數(shù)最多，為 968人，報告的認(rèn)知障礙死亡率為16%。一項Meta分析涉及3 318名參與者，其中951名參與者有認(rèn)知障礙，與沒有認(rèn)知障礙的病人相比，有認(rèn)知障礙的心力衰竭病人的死亡率增加了1.64倍，分析表明認(rèn)知障礙顯著增加了心力衰竭病人的死亡風(fēng)險[63]。目前尚不清楚認(rèn)知障礙如何導(dǎo)致死亡率增加，可能與藥物依從性差、自我護(hù)理能力差和日常生活能力受損有關(guān)。未來需要更多的研究來探索減少認(rèn)知障礙心力衰竭病人心血管結(jié)局的有效干預(yù)措施。

2.5 心理因素 Sokoreli等[64]納入了26篇和6篇符合抑郁癥(共80 627例病人)和焦慮癥(共17 214例病人)的文獻(xiàn)，旨在于評估抑郁和焦慮對心力衰竭病人全因死亡率的影響，有抑郁癥狀心力衰竭病人的未調(diào)整死亡風(fēng)險是無抑郁癥狀的心力衰竭病人的1.57倍，調(diào)整后危險比的合并估計為1.40。結(jié)果表明抑郁癥是心力衰竭病人全因死亡率的重要且獨立的預(yù)測因子，而焦慮對死亡率的影響很小且不確定。Fan等[65]的研究也發(fā)現(xiàn)抑郁癥會增加心力衰竭病人的全因死亡率，且重度抑郁癥病人的死亡率更高。抑郁癥與心血管和全因死亡率之間的確切機(jī)制還沒有完全闡明。幾種可能的解釋如下：抑郁癥與其他主要合并癥相關(guān)，如糖尿病[66]和高血壓[67]這兩個因素都是死亡率的主要風(fēng)險因素。神經(jīng)激素失衡、免疫和炎癥激活以及扭曲的自主神經(jīng)功能在抑郁癥的發(fā)生和心力衰竭的進(jìn)展中都起著作用[68]。此外，抑郁癥與循環(huán)炎癥因子水平升高有關(guān)[69]。炎癥過程在導(dǎo)致抑郁癥病人心力衰竭進(jìn)展風(fēng)險增加的病理生理途徑中發(fā)揮重要作用[70]。

3 小結(jié)

近年來，越來越多研究者開始關(guān)注心力衰竭病人死亡這一重大問題，通過不斷探索其影響因素降低其死亡率，延長生命周期。國外開展心力衰竭死亡影響因素的研究較多，而國內(nèi)開展比較晚且研究數(shù)量較少。影響心力衰竭病人死亡的影響因素較多，包括社會人口學(xué)因素、生理因素、心理因素等。雖然目前已有很多預(yù)測心力衰竭病人死亡的預(yù)測模型，但是已開發(fā)的針對中國人群的預(yù)測模型數(shù)量非常少，未來研究者可以結(jié)合這些因素，進(jìn)一步開發(fā)出更加精確的預(yù)測模型，以降低心力衰竭死亡率。