陳曉敏，張麗娜，李友佳

2021年全球約有5.37億糖尿病患者，我國成年糖尿病患者人數(shù)約為1.41億［1］。我國老年人口高齡化趨勢明顯，80歲及以上的高齡老年人以每年5%的速度增加［2］，高齡老年2型糖尿病患者數(shù)量也在日益增長。據(jù)《中國老年2型糖尿病防治臨床指南（2022年版）》，老年人群中，同時合并糖代謝紊亂、高血壓、腹型肥胖、高脂血癥者占比高達30%～40%［3］。因此，糖尿病的治療應遵循綜合管理的原則，包括控制高血糖、高血壓、血脂異常、高凝狀態(tài)等［3］，以降低糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風險，但這也在一定程度上增加了糖尿病患者多重用藥的可能性。多重用藥可導致高齡老年2型糖尿病患者用藥依從性下降，醫(yī)療負擔明顯加重，衰弱、跌倒、骨折、認知障礙、譫妄及再入院等不良（健康）結局的發(fā)生風險明顯升高［4］，并使其發(fā)生藥物不良反應的可能性增加，進而可影響其疾病轉歸和生活質(zhì)量［5］。加強臨床合理用藥管理將有助于降低藥品不良事件發(fā)生率，改善高齡老年2型糖尿病患者的臨床結局，提高其用藥效果和生存質(zhì)量?？紤]到掌握高齡老年2型糖尿病患者用藥現(xiàn)狀是開展臨床合理用藥相關質(zhì)量改進工作的先決條件，本研究以高齡老年2型糖尿病患者多重用藥這一現(xiàn)象為切入點，探討此人群（多重）用藥特點及規(guī)律，初步評估其用藥合理性，旨在為促進臨床合理用藥、減輕高齡老年2型糖尿病患者用藥負擔、提高其用藥依從性、確保其安全用藥、改善其藥物治療現(xiàn)狀提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2022年4月，采用整群抽樣法，回顧性選取2020-04-01至2022-03-31在西安交通大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的高齡老年2型糖尿病患者為研究對象。調(diào)查對象納入標準：（1）時年≥80歲；（2）出院診斷包括2型糖尿病。調(diào)查對象排除標準：（1）合并急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒的患者；（2）臨床轉歸不良的患者。由2名研究者獨立通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)篩選符合入組要求的病例，并交叉核對篩選結果，最終共篩選出240例病例。本研究已通過西安交通大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2022193）。

1.2 資料收集 采用自行設計的數(shù)據(jù)采集表收集入選患者的相關資料，包括姓名、性別、年齡、出院診斷、住院期間使用的藥物名稱、出院用藥方案中的藥物名稱等。為體現(xiàn)高齡老年2型糖尿病患者長期用藥情況，采集患者出院用藥方案中的藥物名稱時，未將抗生素、外用藥等一般為短期應用的藥物納入提取范疇?；颊叱鲈汉?，每天同時應用5種及以上藥物，可認為其存在多重用藥現(xiàn)象［6］。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用Excel 2017軟件對數(shù)據(jù)進行整理、分析。對患者出院后的降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板藥物治療方案等進行描述性分析。計量資料采用（±s）表示，計數(shù)資料采用相對數(shù)表示。

2 結果

2.1 高齡老年2型糖尿病患者一般資料 240例高齡老年2型糖尿病患者年齡為80～90歲，平均年齡為（84.81±3.53）歲；男127例（52.9%），女113例（47.1%）；出院診斷數(shù)為4～24個，50例（20.8%）出院診斷數(shù)為4～10個，179例（74.6%）出院診斷數(shù)為11～20個，11例（4.6%）出院診斷數(shù)為21～24個，平均出院診斷數(shù)為（13.93±3.12）個。

2.2 高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥情況 240例高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥種數(shù)為4～38種，平均用藥種數(shù)為（16.48±5.41）種，僅2例（0.8%）用藥種數(shù)為4種。240例高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥種數(shù)分布情況見表1。

表1 高齡老年2型糖尿病患者住院期間用藥種數(shù)分布情況Table 1 Distribution of the kinds of drugs used in elderly patients with type 2 diabetes during hospitalization

2.3 高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥情況240例高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥種數(shù)最少為1種〔1例（0.4%）〕，最多為17種〔1例（0.4%）〕，平均長期用藥種數(shù)為（8.21±2.46）種。本研究中，214例（89.2%）高齡老年2型糖尿病患者出院后存在多重用藥情況。240例高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥種數(shù)分布情況見表2。

表2 高齡老年2型糖尿病患者出院后長期用藥種數(shù)分布情況Table 2 Distribution of the kinds of long-term used drugs in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.4 高齡老年2型糖尿病患者出院后降糖藥物使用情況 216例（90.0%）高齡老年2型糖尿病患者出院后接受了降糖藥物治療，24例（10.0%）通過單純生活方式干預控制血糖。216例出院后接受降糖藥物治療的患者中，97例（44.9%）采用單一用藥方案，最常用的單一降糖藥物為胰島素〔44.3%（43/97）〕；65例（30.1%）采用兩藥聯(lián)合方案，最常用的兩藥聯(lián)合方案為α-糖苷酶抑制劑+胰島素〔32.3%（21/65）〕；48例（22.2%）采用三藥聯(lián)合方案，α-糖苷酶抑制劑+雙胍類+胰島素為最常用的三藥聯(lián)合方案〔20.8%（10/48）〕；僅6例（2.8%）聯(lián)合使用了4種降糖藥物。藥物使用率統(tǒng)計結果顯示，216例出院后接受降糖藥物治療的患者中，使用胰島素、α-糖苷酶抑制劑的患者較多，分別有126例（58.3%）和105例（48.6%）；71例（32.9%）使用了雙胍類，39例（18.1%）使用了二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i），34例（15.7%）使用了鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i），8例（3.7%）使用了胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），各有6例（2.8%）使用了磺胺類和格列奈類。高齡老年2型糖尿病患者出院后降糖藥物治療方案分布情況見表3。

表3 高齡老年2型糖尿病患者出院后降糖藥物治療方案分布情況（n=216）Table 3 Distribution of hypoglycemic regimens in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.5 高齡老年2型糖尿病患者出院后降壓藥物使用情況 183例（76.2%）高齡老年2型糖尿病患者出院后接受了降壓藥物治療，其中44.3%（81/183）的患者采用單一用藥方案，鈣通道阻滯劑（CCB）為最常用的單一降壓藥物〔67.9%（55/81）〕；41.0%（75/183）的患者采用兩藥聯(lián)合方案，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+CCB為最常用的兩藥聯(lián)合方案〔57.3%（43/75）〕；13.1%（24/183）的患者采用三藥聯(lián)合方案，ARB+β-受體阻滯劑（BB）+CCB為最常用的三藥聯(lián)合方案〔41.7%（10/24）〕；僅1.6%（3/183）的患者聯(lián)合使用了4種降壓藥物。藥物使用率統(tǒng)計結果顯示，183例出院后接受了降壓藥物治療的患者中，使用CCB和ARB的患者較多，分別有145例（79.2%）和95例（51.9%）；39例（21.3%）使用了BB，31例（16.9%）使用了利尿劑（其中1例聯(lián)合使用了2種利尿劑），4例（2.2%）使用了血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）。高齡老年2型糖尿病患者出院后降壓藥物治療方案分布情況見表4。

表4 高齡老年2型糖尿病患者出院后降壓藥物治療方案分布情況（n=183）Table 4 Distribution of antihypertensive regimens in elderly patients with type 2 diabetes after discharge

2.6 高齡老年2型糖尿病患者出院后調(diào)脂及抗血小板藥物使用情況 187例（77.9%）高齡老年2型糖尿病患者出院后接受了調(diào)脂藥物治療，其中183例（97.8%）使用他汀類藥物，各有2例（1.1%）使用非諾貝特和阿昔莫司。183例出院后使用他汀類藥物進行調(diào)脂藥物治療的患者中，156例（85.2%）使用阿托伐他汀，26例（14.2%）使用瑞舒伐他汀，1例（0.6%）使用辛伐他汀。117例（48.7%）高齡老年2型糖尿病患者出院后使用抗血小板藥物，其中使用阿司匹林者91例（77.8%），使用氯吡格雷者17例（14.5%），9例（7.7%）同時使用上述兩藥進行雙聯(lián)抗血小板治療。

2.7 高齡老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病發(fā)生風險相關藥物治療情況 240例高齡老年2型糖尿病患者中，238例（99.2%）出院后至少接受了降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板藥物治療中的任1種。接受4種治療者84例（35.3%），接受3種治療者83例（34.9%），接受2種治療者46例（19.3%），僅25例（10.5%）接受單一治療，見表5。

表5 高齡老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病發(fā)生風險相關藥物治療情況（n=238）Table 5 Types of post-discharge medication regimens for reducing cardiovascular risk in elderly patients with type 2 diabetes

2.8 高齡老年2型糖尿病患者出院后其他藥物使用情況 240例高齡老年2型糖尿病患者出院后長期使用的藥物共計221種。除2.4～2.7中提及的藥物外，主要治療藥物還包括用于保護腎臟或延緩腎臟病進展的藥物〔82例次（34.2%）〕，用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥物〔甲鈷胺的使用頻次達81例次（33.7%）〕，用于降低同型半胱氨酸水平的藥物〔68例（28.3%）使用了葉酸〕。其他藥物包括心血管系統(tǒng)藥物（如單硝酸異山梨酯、曲美他嗪）、精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物（如艾地本醌、阿普唑侖）、泌尿系統(tǒng)藥物（如坦索羅辛、非那雄胺）、肌肉骨骼系統(tǒng)藥物（如碳酸鈣D3、強骨膠囊）、甲狀腺疾病藥物（如左甲狀腺素鈉、甲巰咪唑）、降尿酸藥物（如碳酸氫鈉、苯溴馬?。?、呼吸系統(tǒng)藥物（如乙酰半胱氨酸、噻托溴銨）、抗腫瘤藥物（如阿比特龍、吡非尼酮）、抗凝藥物（如利伐沙班、達比加群）、消化系統(tǒng)藥物（乳果糖、質(zhì)子泵抑制劑）、維生素類藥物（維生素B、維生素D）、糖皮質(zhì)激素（潑尼松、甲潑尼龍）及其他類藥物（如氯化鉀、邁之靈）等。

3 討論

3.1 高齡老年2型糖尿病患者降糖藥物使用情況分析 出院后接受降糖藥物治療的高齡老年2型糖尿病患者中，使用單一降糖藥物者占比最高，達44.9%，這與基于老年2型糖尿病患者的調(diào)查研究結果基本一致［7-8］；采用單一用藥及兩藥聯(lián)合方案進行降糖治療者累計占75.0%，低于既往針對本院門診老年人群2型糖尿病患者降糖藥物應用情況的研究結果（采用單一用藥及兩藥聯(lián)合方案進行降糖治療者累計占84.7%）［9］。高齡糖尿病患者中，合并血管病變的患者比例高，且高齡糖尿病患者胰島β細胞功能差、血糖波動幅度大，若長期治療效果不佳，會出現(xiàn)不同程度的臟器功能損害［3］。因此，在對高齡糖尿病患者進行治療時應充分考慮藥物、藥物相互作用等可能對其軀體造成的不良影響，防止其發(fā)生嚴重低血糖。對于易引發(fā)患者出現(xiàn)低血糖的藥物，如磺胺類、格列奈類藥物及胰島素須謹慎使用。本研究結果顯示，出院后接受降糖藥物治療的高齡老年2型糖尿病患者胰島素使用率高達58.3%，遠高于門診老年2型糖尿病患者［10］，其原因可能是高齡老年2型糖尿病患者的糖尿病病程較長，其易出現(xiàn)胰島素抵抗，加之其胰島功能差，故機體對胰島素的需求量更大。由于胰島素的使用可能增加高齡老年2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的風險，且胰島素種類繁多、胰島素注射對操作者手部靈活度要求較高，其在高齡老年2型糖尿病患者中的應用可能降低降糖治療的安全性和有效性。因此，高齡老年2型糖尿病患者使用胰島素前須接受全面的風險評估。

本研究中，α-糖苷酶抑制劑（以阿卡波糖為代表）的使用率高于雙胍類藥物（以二甲雙胍為代表），究其原因，可能是高齡老年2型糖尿病患者單獨服用α-糖苷酶抑制劑時，不易發(fā)生低血糖，并且α-糖苷酶抑制劑所誘發(fā)的胃腸道不良反應較輕，其使用有助于降低其他降糖藥所誘導的低血糖發(fā)生風險，更適用于高齡老年2型糖尿病患者。而雙胍類藥物使用率略低的原因可能與其易導致高齡老年2型糖尿病患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、腎功能減退，以及其誘發(fā)的胃腸道不良反應較重相關。新型降糖藥物在高齡老年2型糖尿病患者中也得到了一定的應用，DPP-4i具有良好安全性和耐受性，與其他藥物發(fā)生相互作用的概率較?。?1］，其中利格列汀對2型糖尿病的治療效果不受肝腎功能影響，故DPP-4i適合高齡老年2型糖尿病患者使用。SGLT2i的應用和獲益不受年齡和糖尿病病程的影響，高齡老年2型糖尿病患者在使用SGLT2i時，應注意預防泌尿生殖道感染及骨折的發(fā)生；GLP-1RA的使用也不受年齡限制，但可能引發(fā)惡心、厭食等胃腸道不良反應，并導致患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕［12］，故GLP-1RA不適用于較為瘦弱、合并胃腸功能紊亂/障礙（尤其是胃輕癱綜合征）的高齡老年2型糖尿病患者。

3.2 高齡老年2型糖尿病患者降壓藥物使用情況分析 出院后，76.2%的高齡老年2型糖尿病患者接受了降壓藥物治療，其中44.3%的患者使用單一降壓藥物，與既往研究結果一致［13］。合并高血壓的高齡老年2型糖尿病患者的高血壓病程多較長、血壓水平較高［14］，盡早聯(lián)合使用不同降壓機制的藥物進行降壓治療，有利于保護靶器官。降壓藥的使用率方面，CCB和ARB的使用率較高，且在兩藥聯(lián)合方案中，CCB+ARB這一方案的使用頻率亦最高，上述結果符合老年糖尿病患者降壓治療的用藥原則。ARB或ACEI為糖尿病合并高血壓患者降壓治療的首選藥物，而ACEI實際應用率偏低的原因可能是其易誘發(fā)干咳等不良反應。總體而言，長效CCB類藥物降壓效果強，對糖和脂肪代謝無明顯影響［14］，在高齡患者中使用率較高。

3.3 高齡老年2型糖尿病患者調(diào)脂及抗血小板藥物使用情況分析 出院后77.9%的高齡老年2型糖尿病患者接受了調(diào)脂藥物治療，其中使用阿托伐他汀者占比最高，這與針對老年糖尿病住院患者調(diào)脂藥物使用情況的調(diào)查研究結果一致［13］，也符合國內(nèi)外指南推薦意見提出的要求［15-16］。他汀類藥物的使用可降低高齡老年2型糖尿病患者的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，進而明顯降低其心血管事件的發(fā)生風險。而阿托伐他汀使用率較高的原因可能是與其用藥安全性相關的循證證據(jù)較多［13］、腎功能不全的患者無須調(diào)整劑量，其對于合并腎臟病的高齡老年2型糖尿病患者而言安全性更高。抗血小板藥物是用于防治心血管疾病的基礎藥物［15］，國內(nèi)外指南均推薦阿司匹林作為心血管疾病一級預防的首選藥物，本次調(diào)查中，48.7%的高齡老年2型糖尿病患者接受了抗血小板藥物治療，其中使用阿司匹林者占77.8%。高齡老年2型糖尿病患者阿司匹林使用率明顯高于2型糖尿病患者［17］，但與老年糖尿病住院患者基本一致［13］。

3.4 高齡老年2型糖尿病患者出院后接受降低心血管疾病風險相關藥物治療情況分析 國內(nèi)外指南均推薦采用包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等在內(nèi)的綜合性管理措施對糖尿病患者進行管理，以降低其心血管疾病發(fā)生風險［15-16］。出院后至少接受了降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板藥物治療中的任1種者中，35.3%的高齡老年2型糖尿病患者接受了四聯(lián)治療，這與針對老年糖尿病住院患者的調(diào)查研究結果基本一致（36.1%的老年糖尿病住院患者接受了四聯(lián)治療）［13］。28.3%的患者通過使用葉酸降低同型半胱氨酸水平，此舉措亦屬于控制心血管疾病危險因素的有效措施。多重心血管危險因素的存在使高齡老年2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風險、因心血管疾病死亡的風險明顯升高。因此，合理提高高齡老年2型糖尿病患者的綜合管理率顯得尤為重要。

3.5 高齡老年2型糖尿病患者多重用藥合理性分析 美國約2/3的高齡老年人患有多種慢性病［18］，本次納入的240例高齡老年2型糖尿病患者平均出院診斷數(shù)為（13.93±3.12）個，住院期間平均用藥種數(shù)為（16.48±5.41）種，出院后平均長期用藥種數(shù)為（8.21±2.46）種，出院后多重用藥率達89.2%，進一步證實了高齡糖尿病患者多病共存、多重用藥現(xiàn)象普遍存在［19］。

本研究發(fā)現(xiàn)，高齡老年2型糖尿病患者存在用藥不合理、不適當?shù)膯栴}。降糖藥物治療方面：（1）3.2%的患者采用的單一用藥或兩藥聯(lián)合方案包含磺胺類/格列奈類藥物，但指南所推薦的高齡老年2型糖尿病患者宜采用的單一用藥或兩藥聯(lián)合方案中未提及此兩類藥物，僅對將此兩類藥物納入三藥聯(lián)合方案做出弱推薦，磺胺類/格列奈類藥物不宜作為高齡老年2型糖尿病患者降糖治療的首選藥物［3］；（2）1.4%的患者存在聯(lián)合使用磺胺類/格列奈類藥物與胰島素的情況，這一做法不符合老年糖尿病患者聯(lián)合用藥原則，且會使高齡老年2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的風險大幅升高；（3）25.0%的患者采用了三藥或四藥聯(lián)合方案，大多三藥或四藥聯(lián)合方案包含胰島素，且胰島素給藥方式多為皮下注射，這不僅會增加其發(fā)生低血糖及相關藥物不良反應的可能性，還可能導致其用藥依從性降低，高齡老年2型糖尿病患者血糖控制目標可適當放寬。降壓藥物治療方面：（1）21.3%的患者使用了β-受體阻滯劑，該類藥物可能掩蓋糖尿病患者的低血糖癥狀，高齡老年2型糖尿病患者〔特別是低血糖發(fā)生風險高、應（聯(lián)）用易誘發(fā)低血糖的藥物者〕應謹慎使用β-受體阻滯劑；（2）利尿劑的使用率為16.9%，但一般不建議糖尿病患者大劑量或長期使用利尿劑［14］；（3）指南不推薦衰弱老年人和≥80歲高齡老年人初始即采用聯(lián)合降壓治療方案［20］，本研究中55.7%的患者同時使用了2種及以上降壓藥物，14.7%的患者采用三藥或四藥聯(lián)合方案，推薦高齡患者初始降壓采用小劑量單藥，適當放寬血壓控制目標，在綜合評估的基礎上盡量減少聯(lián)用藥物的種數(shù)和劑量。

本研究發(fā)現(xiàn)，精神神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)藥物在高齡老年2型糖尿病患者中亦得到了一定的應用，進一步表明高齡老年2型糖尿病患者多重用藥現(xiàn)象普遍，這可能導致其潛在不適當用藥（PIM）及發(fā)生藥物不良反應的風險升高。本研究探索了高齡老年2型糖尿病患者多重用藥的特點及不同類別藥物的聯(lián)用情況，對于其多重用藥的不適當性僅做了初步分析，后期可利用PIM評價工具全面分析高齡老年2型糖尿病患者的用藥合理性［21］，關注多重用藥導致的藥物之間及藥物與疾病間相互作用情況，以及藥師在高齡老年2型糖尿病患者多重用藥管理中發(fā)揮的作用等。高齡老年2型糖尿病患者出院后用藥方案包含降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板、降同型半胱氨酸、降尿酸等藥物，這從側面反映出醫(yī)務人員對高齡老年2型糖尿病患者進行了相對全面的評估、高齡老年2型糖尿病患者綜合管理率較高，但部分藥物的選擇與聯(lián)用存在一定的不合理性，提示應重視高齡老年2型糖尿病患者的綜合評估，以確保其用藥有效性為根本，重視其用藥安全性和依從性。受限于研究條件，研究者僅回顧性選取了西安交通大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的高齡老年2型糖尿病患者為研究對象，這導致研究可能存在選擇偏倚、研究結果的外推可能受限。另外，因研究對象存在未遵醫(yī)囑服藥或自行服用其他藥物的可能性，其理論與真實用藥情況間可能存在一定的差異。

作者貢獻：陳曉敏、李友佳負責文章的構思與設計；陳曉敏、張麗娜負責文獻/資料收集與整理；陳曉敏負責論文撰寫與修訂；李友佳負責文章的可行性分析、論文的修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。