孫文文 ，劉晶 ，孔德先 ，3，張智敏 ，4，馬慧娟 ，5*

軟骨發(fā)育不全（ACH）是最常見的骨骼發(fā)育不良疾病，影響全球近36萬人［1］，主要表現(xiàn)為骨骼發(fā)育不良及不成比例的身材矮小，可導(dǎo)致呼吸異常、聽力受損、脊柱受累、四肢關(guān)節(jié)畸形等多種問題［2］，給患者日常生活帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前，對于ACH患者不同時期的臨床治療及護理方案仍存在差異。我國于2021年7月制定了《軟骨發(fā)育不全診斷及治療專家共識》［3］，但并未詳細闡述該疾病在各個生命階段的照護和多學(xué)科的管理模式。同年，由五大洲16個國家的55名國際專家共同完成了《關(guān)于軟骨發(fā)育不全患者的診斷、多學(xué)科管理和終身護理的國際共識聲明》［4］，以促進世界范圍內(nèi)ACH患者管理的標(biāo)準(zhǔn)化。該共識首次為ACH患者各個生命階段及多學(xué)科的管理提供指導(dǎo)。本文旨在通過對該聲明要點進行解讀，提高臨床工作者對ACH疾病相關(guān)管理的認識，提高該病的治療效果，改善患者預(yù)后，降低致死、致殘率。

1 ACH的診斷

ACH屬于常染色體顯性遺傳病，由FGFR3（編碼成纖維細胞生長因子受體3的基因）突變引起，主要影響骨骼的正常生長發(fā)育，表現(xiàn)為不成比例的矮小、頭面及四肢不同程度的畸形等［5］。

1.1 臨床診斷 根據(jù)主要的臨床特征（即大頭畸形伴前額突出、面中部發(fā)育不良呈現(xiàn)后凹及鼻梁塌陷、四肢短小、身材矮小、全身管狀骨變短增粗）和影像學(xué)特征（即方形髂翼，扁平、水平移位的髖臼，骶骨切跡明顯變窄，特征性股骨近端透亮度增加，從L1向L5進展的腰椎椎弓根間距變窄），可對大多數(shù)ACH患者進行臨床診斷［6］。

1.2 遺傳學(xué)診斷 ACH主要由FGFR3致病性錯義變異體引起，在98%～99%的ACH患者中發(fā)現(xiàn)Gly380Arg（c.1138G>A）變異體，在1%的患者中發(fā)現(xiàn)Gly380Arg（c.1138G>C）變異體。大約80%的ACH患兒由新發(fā)變異引起，其余20%由常染色體顯性遺傳所致。故對于臨床或影像學(xué)上懷疑ACH的患者，可考慮進行分子遺傳學(xué)檢測以確診。

2 ACH患者的全生命周期管理

本聲明與我國的共識均推薦對ACH患者進行全生命周期的監(jiān)測和管理，并使用ACH特有的生長參數(shù)登記表（身高、體質(zhì)量和頭圍）對患者進行縱向監(jiān)測［7-10］，及時發(fā)現(xiàn)顱腔積液、脊柱畸形、膝內(nèi)翻、肥胖等不良癥狀和體征，從而做到及時干預(yù)，以預(yù)防并發(fā)癥。因ACH患者四肢關(guān)節(jié)等部位的疼痛發(fā)生率較高，且發(fā)生率隨年齡增長而增加，故需在每次體檢時進行疼痛監(jiān)測［11-12］。另外，應(yīng)引導(dǎo)患者采取健康的生活方式，強調(diào)適度活動和健康飲食［13-17］，從而預(yù)防肥胖引起的阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、膝內(nèi)翻、椎管狹窄和脊柱前凸等［18］。本聲明還強調(diào)可使用雙能X線骨密度儀進行體脂百分比的評估［19］。此外，ACH患者多伴有各種并發(fā)癥及后遺癥，生活質(zhì)量較差，不僅給其生理和心理帶來巨大負擔(dān)，還對其家庭產(chǎn)生不同程度的心理影響［20］。在隨訪過程中，應(yīng)對患者及家屬提供心理咨詢，使其保持積極心態(tài)［13-14，20-23］。

2.1 嬰幼兒期 因ACH患者壽命與并發(fā)癥的數(shù)量和嚴(yán)重程度有關(guān)，而一些并發(fā)癥是可以在早期干預(yù)的，故定期隨訪監(jiān)測十分重要，尤其是兩歲前的監(jiān)測［21，24-25］。具體如下：（1）嬰兒期應(yīng)根據(jù)國家免疫規(guī)劃定期接種疫苗［26］。（2）隨訪時叮囑患兒父母使用登記表記錄具體的生長參數(shù)［9］。胎兒期可觀察到頭圍增大（第97百分位以上）、股骨縮短（第5百分位以下）和三叉戟手［18］。在出生第一年應(yīng)每月監(jiān)測一次頭圍［10，14，27］，合并腦積水或頸髓受壓等其他癥狀和體征快速進展時需進行神經(jīng)外科評估［25］。（3）應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生使用ACH特異性篩查工具來評估患者粗大、精細運動和早期溝通能力。（4）若觀察到患兒生長發(fā)育遲緩，應(yīng)對其頭部和脊柱進行磁共振成像（MRI）檢查和評估（因嬰幼兒發(fā)生枕骨大孔狹窄的風(fēng)險高于年齡稍大的兒童及成年人，故建議例行MRI篩查至少持續(xù)到 3歲）［14，24，28-29］。（5）給予家長關(guān)于患兒看護的意見，包括避免被動的頭部運動、避免過早坐立，選擇合適的汽車座椅及嬰兒車等［13，30-31］。（6）定期評估頸髓壓迫程度（包括運動退化或行為動作發(fā)育遲緩、呼吸暫停、吞咽困難、營養(yǎng)不良、肌肉陣攣、四肢反射異?；驕p弱）［13，21，24，32］。若嬰幼兒頸髓連接處脊髓受壓，可出現(xiàn)中樞性睡眠呼吸暫停。為了減少頸髓連接處的脊髓受壓，在嬰兒早期應(yīng)注意頭頸部的護理，在此期間不應(yīng)使用坐姿行走器或嬰兒吊帶等輔助工具［18］。（7）監(jiān)測有無言語發(fā)育遲緩及OSA的發(fā)生。如果發(fā)現(xiàn)患兒存在言語發(fā)育遲緩，應(yīng)將其轉(zhuǎn)到耳鼻喉科進行全面評估，并對其進行言語治療。當(dāng)懷疑嬰兒有呼吸問題時，應(yīng)在出生1年內(nèi)完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，以確定是否存在睡眠呼吸障礙［13，14，21，33-34］。我國共識還強調(diào)若患兒發(fā)生中樞性呼吸暫停次數(shù)增多，則可能存在顱頸交界區(qū)狹窄，需要監(jiān)測患兒是否存在OSA。對于確診患者應(yīng)盡快完善夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測［3］。（8）ACH患者面中部發(fā)育不良、咽鼓管短小及扁桃體肥大等使其常伴有聽力損失和中耳疾病，故建議在ACH患兒出生后盡早對其聽力問題進行全面評估［13-14，35］。（9）定期對患兒進行脊柱發(fā)育監(jiān)測及牙齒評估［21，36-38］，胸腰椎后凸在嬰兒期較常見，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)定期對患兒進行X線檢查，監(jiān)測其病情進展，并及時對其進行治療［37，39-40］。對疑似ACH的嬰幼兒無須常規(guī)進行全面的骨骼檢查［21，41-44］。（10）若患兒存在疼痛或乏力等癥狀，應(yīng)及時進行臨床評估，以明確原因。此外，本聲明與我國共識均認為應(yīng)關(guān)注患兒的心理健康，應(yīng)為患兒提供合適的教育和社會環(huán)境，使患兒更好地適應(yīng)學(xué)校和社會［3］。

2.2 兒童及少年期 對于兒童及少年期的ACH患者：（1）建議使用ACH特有的身高、體質(zhì)量和頭圍生長圖，對ACH患兒的生長和體質(zhì)指數(shù)（BMI）進行縱向監(jiān)測；（2）因ACH患兒存在不同程度的行為動作發(fā)育遲緩，故建議對患兒生活中的某些輔助設(shè)備進行適當(dāng)改造，以最大限度地幫助其提高行動獨立性［12，27-28，39，41，45］；（3）四肢關(guān)節(jié)等部位的疼痛可能發(fā)生在ACH患兒一生中的各個階段，故在每次體檢時均應(yīng)加以監(jiān)測；（4）培養(yǎng)ACH患兒養(yǎng)成規(guī)律運動及健康的飲食習(xí)慣，保持其身體有適當(dāng)比例的脂肪、足夠的肌肉力量，從而確保動作的靈活性等；（5）在定期體檢時注意脊柱后凸、椎管狹窄、膝內(nèi)翻、中耳積液、言語發(fā)育遲緩、OSA、牙齒發(fā)育異常等問題，做到及時發(fā)現(xiàn)、盡早處理。

2.3 青春期及成人期 因超重和肥胖問題在ACH患者的青春期十分常見，故在青春期應(yīng)注意使用生長參數(shù)登記表監(jiān)測體質(zhì)量，建議使用ACH專有生長曲線評估體質(zhì)量，并在臨床訪視中結(jié)合營養(yǎng)狀態(tài)和BMI進行評估（生長期建議每年隨訪，成年期建議每兩年隨訪），積極開展健康飲食指導(dǎo)、運動指導(dǎo)及心理疏導(dǎo)，使患者保持健康的生活方式［3］。本共識還指出對于成年期患者要重點注意以下幾點：（1）若患者出現(xiàn)持續(xù)腰背痛，并伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如跛行、肌肉痙攣、行走距離減少、膀胱或腸道功能障礙，可能與椎管狹窄有關(guān)，應(yīng)考慮對整個脊柱進行MRI掃描，發(fā)現(xiàn)問題及時治療［46-49］；（2）當(dāng)患者表現(xiàn)為OSA時，應(yīng)進行夜間睡眠監(jiān)測［50］；（3）定期監(jiān)測患者血壓（當(dāng)肘關(guān)節(jié)攣縮或上肢肢體近端異常妨礙測量上臂時，可選擇測量前臂血壓）［51-53］；（4）因早發(fā)性聽力喪失的風(fēng)險較健康人群增加，需在更早的年齡對患者進行常規(guī)聽力篩查［35］；（5）定期評估是否有肢體疼痛及其對日常生活的影響［11-12，46］；（6）對有需求的患者提供遺傳咨詢。

2.4 妊娠期 本聲明認為臨床醫(yī)生應(yīng)為夫妻任何一方患有ACH的家庭提供孕前評估、孕期體檢、產(chǎn)前篩查、分娩管理、產(chǎn)后護理等，具體包括：（1）由醫(yī)療機構(gòu)對ACH婦女進行孕前評估，告知影響其妊娠和分娩的因素。（2）建議孕婦在胎兒可能存在ACH風(fēng)險時，立即進行產(chǎn)前咨詢。（3）整個妊娠期間應(yīng)進行定期評估，并完善呼吸功能及超聲心動圖等相關(guān)檢查，以評估孕婦的呼吸、心臟狀況。（4）若夫妻中任何一方患ACH，建議孕婦在孕期定期進行產(chǎn)科超聲檢查。（5）對高風(fēng)險胎兒（如有ACH家族史、父母一方或雙方患病、曾孕有ACH胎兒史、胎兒超聲提示ACH可能等）進行產(chǎn)前診斷。推薦通過絨毛膜絨毛取樣術(shù)或羊膜腔穿刺術(shù)檢測是否存在FGFR3致病性變異，或利用從母體血液中提取胎兒的游離DNA進行無創(chuàng)產(chǎn)前篩查。我國專家建議在孕9～13周行絨毛穿刺，或于孕17～22周行羊膜腔穿刺獲取胎兒DNA，以家系中已知的FGFR3基因致病性變異為基礎(chǔ)行胎兒基因檢測［3］。（6）臨床醫(yī)生應(yīng)為確診ACH胎兒的父母提供心理支持和后續(xù)胎兒管理的建議［13，54］。（7）ACH不會增加孕婦早產(chǎn)的風(fēng)險，但由于ACH患者的骨盆特點，可能需要提前終止妊娠。若孕周小于32周，需對比胎頭及孕婦骨盆大小，根據(jù)預(yù)期的頭盆比例決定分娩方式；若孕周大于32周，建議剖宮產(chǎn)，并根據(jù)患者臨床情況制定剖宮產(chǎn)時間。（8）患有ACH的孕婦血容量往往低于健康孕婦平均水平，故分娩時即使出現(xiàn)中度失血也可能造成血液的血流動力學(xué)異常，因此建議在配備重癥監(jiān)護設(shè)施、先進氣道設(shè)備及能快速獲得血液制品的醫(yī)院分娩，同時應(yīng)注意根據(jù)病情及時補充液體及血液制品［55］。

3 ACH患者臨床問題管理

3.1 身材矮小 ACH患者普遍存在身材矮小，給其生理和心理帶來了一定負擔(dān)。生長激素治療兒童ACH的療效一直存在爭議，其長期療效尚不清楚。本聲明指出生長激素治療對患兒生長速度的影響在治療的前24個月較明顯，而對身體比例失調(diào)的影響尚不明確。針對不同地區(qū)患者需求，可進行相應(yīng)肢體延長術(shù)治療。下肢延長術(shù)可增加腿長、糾正下肢移位、改變軀干下肢比例，提高生活質(zhì)量；肱骨延長術(shù)可以增加手臂長度，從而改變軀干上肢比例，改善功能，提高自我護理能力［56-57］。目前手術(shù)指征、手術(shù)方法、首次手術(shù)時間尚無明確定論，因此肢體延長術(shù)前應(yīng)由多學(xué)科團隊對患者進行詳細檢查和評估，以考慮和平衡患者所有功能、生理和心理問題［56，58-59］。肢體延長術(shù)并發(fā)癥和后遺癥包括足下垂、殘留的腓總神經(jīng)麻痹、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)外翻畸形、骨折、踝關(guān)節(jié)攣縮及骨骼延遲愈合或不愈合等。在肢體延長術(shù)前須進行全椎、頸、顱底MRI檢查，以降低麻醉和手術(shù)過程中頸部過伸導(dǎo)致脊髓損傷的風(fēng)險，還應(yīng)特別注意對氣道通暢性、頸部活動范圍、打鼾或睡眠呼吸障礙史的評估［60-62］。由于ACH患者嘴巴小、舌頭大、鼻孔窄、面中部發(fā)育不良、腺樣體肥大、頸部短而頭頸部活動受限，麻醉難度大，且可致嚴(yán)重并發(fā)癥，故在我國并不推薦。

3.2 枕骨大孔狹窄 枕骨大孔狹窄是一種常見的ACH并發(fā)癥，ACH患兒枕骨大孔外觀常呈“鑰匙孔”狀，因此延髓呼吸調(diào)節(jié)中樞發(fā)生缺氧性損傷的風(fēng)險相對較高［24-25］。故嬰幼兒期應(yīng)定期進行神經(jīng)系統(tǒng)病變的詢問及檢查評估，必要時進行顱頸交界區(qū)計算機X線斷層掃描（CT）、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測等，建議由神經(jīng)科、呼吸科醫(yī)師進行綜合評估。MRI是判斷ACH患兒頸髓是否受壓的首選檢查，建議在無癥狀的ACH嬰兒出生后的第1個月對其進行MRI掃描以評估頸髓交界區(qū)和枕骨大孔大?。?4，27，32，63-68］。對患 ACH 的嬰兒和兒童進行顱頸MRI檢查時應(yīng)包括全腦成像。根據(jù)具體情況進行分析鑒別，處理措施如下：（1）若患兒為無癥狀腦室擴大則無須治療［67］。（2）若患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)異常，要除外頸髓受壓，應(yīng)根據(jù)MRI檢查進一步評估［24，69］?；純阂坏┙?jīng)MRI證實存在頸髓受壓，無論有無相關(guān)癥狀或體征，均應(yīng)進行神經(jīng)外科相關(guān)評估［24-25，64，70］。（3）枕骨大孔減壓術(shù)適用于伴或不伴脊髓MRI信號變化的有癥狀的頸髓受壓患兒［24，64，66，70］，需根據(jù)臨床癥狀與體征和放射檢查、多導(dǎo)睡眠圖等綜合評估手術(shù)風(fēng)險。我國共識指出患兒顱內(nèi)壓增高可行腦室腹腔分流術(shù)，顱頸交界區(qū)受壓可行枕下減壓術(shù)［3］。（4）ACH的大齡兒童和成人的上頸髓中，MRI信號改變常不伴枕骨大孔狹窄，通常不需要干預(yù)［70-71］。

3.3 脊柱問題 早期無支撐坐立是導(dǎo)致椎體楔形變、脊柱后凸和椎管狹窄的主要因素，故無須過早對患兒進行獨坐練習(xí)［18］。頸、胸椎椎管狹窄的早期癥狀通常表現(xiàn)為背痛及臀部疼痛，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如下肢無力、運動能力受損、大小便改變、病理反射等）時，需進行MRI檢查［46-47，72］。胸腰椎狹窄可導(dǎo)致神經(jīng)源性跛行，可采取減輕體質(zhì)量和物理治療等保守治療方式，若保守治療無效則考慮手術(shù)［14，39］。在初次進行脊柱手術(shù)減壓時，考慮到椎板切除術(shù)后脊柱持續(xù)生長可導(dǎo)致脊柱后凸，故骨骼未成熟的ACH患者初次進行脊柱減壓術(shù)時應(yīng)對脊柱進行融合和穩(wěn)定［47］。為了防止骨骼成熟的ACH患者術(shù)后脊柱后凸復(fù)發(fā)，當(dāng)行超過5個以上節(jié)段或跨越連接區(qū)的脊柱減壓術(shù)，或出現(xiàn)脊柱矢狀位排列不良（包括胸腰椎后凸）時，需對脊柱進行融合和穩(wěn)定治療［36，47，49］。我國的共識還指出腰椎正側(cè)位X線片發(fā)現(xiàn)固定結(jié)構(gòu)大于30°，或明顯的楔入及明顯的椎骨移位時，應(yīng)佩戴改良胸腰骶部支具進行治療［3］。

3.4 膝內(nèi)翻 膝內(nèi)翻可導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)或活動性疼痛。本聲明推薦在患者俯臥位、仰臥位和站立位時進行下肢活動能力的臨床評估，分析脛骨內(nèi)旋、外翻、肢體穩(wěn)定性及關(guān)節(jié)屈曲等情況［21］。通過下肢立位X光片評估下肢是否存在成角畸形［73-76］?；颊叩南?nèi)翻不宜使用支具治療。膝關(guān)節(jié)周圍持續(xù)疼痛、穩(wěn)定性差、伴有影響生活的步態(tài)改變是膝內(nèi)翻的主要手術(shù)指征［21，73］。對于膝關(guān)節(jié)外側(cè)疼痛，特別是在無成角畸形的情況下，建議行MRI檢查排除盤狀半月板的存在［77-79］。下肢對位不良可通過截骨術(shù)或引導(dǎo)生長術(shù)矯正［80］。若患者合并枕骨大孔狹窄，在手術(shù)過程中進行氣管插管或面罩通氣時，可應(yīng)用可視喉鏡或現(xiàn)成的氣道輔助設(shè)備來避免或減少頭頸部活動。矯正的時間和方式應(yīng)根據(jù)癥狀、嚴(yán)重程度、生長模式及生長空間等進行調(diào)整［21，81］。

3.5 頜面部相關(guān)問題 （1）本聲明建議將評估耳膜情況、聽力情況作為定期復(fù)查時的常規(guī)項目，以及時發(fā)現(xiàn)并糾正耳部相關(guān)問題［14，35］。（2）慢性咽鼓管功能障礙導(dǎo)致的中耳積液和傳導(dǎo)性聽力喪失是ACH患者常見癥狀，也是患兒語言交流能力發(fā)展受限的原因之一［35］。當(dāng)中耳積液持續(xù)3個月以上且有聽力喪失時，建議放置鼓室造瘺管或使用助聽器治療［21，82-84］。（3）中耳頸靜脈球高位多見于ACH患者，在進行鼓膜切開術(shù)或其他耳科手術(shù)之前，應(yīng)仔細檢查頸靜脈球高位的耳鏡征象［63，85］。（4）對于上頜弓發(fā)育不良的患兒，需評估其是否需要接受正畸治療［86］。（5）若ACH患者在咽部術(shù)后殘留OSA，可考慮行上頜正畸擴張和上頜非術(shù)前牽引，以增加上氣道容量［87-88］。（6）ACH患者通過Le Fort Ⅰ或Le FortⅢ截骨術(shù)完成骨生長后，可以考慮進行正頜手術(shù)矯正頜面部發(fā)育不良［89］。

3.6 呼吸問題 ACH患者由于面中部發(fā)育不良，OSA發(fā)病率較高。部分患者由于存在小胸廓，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低，從而引發(fā)限制性肺疾病，出現(xiàn)氧飽和度降低、慢性低氧血癥［3］。在嬰幼兒中，若頸髓交界處脊髓受壓，可導(dǎo)致中樞性睡眠呼吸暫停。上氣道梗阻和OSA多見于ACH兒童期。嬰兒可表現(xiàn)為呼吸暫?；蛑芷谛院粑^度、呼吸困難、難以平躺入睡、頻繁醒來、喂養(yǎng)困難、咳嗽。長期睡眠紊亂可影響患兒身高的增長、增加日間活動中發(fā)生各種意外事件的風(fēng)險，長期反復(fù)的缺氧狀態(tài)還會增加肺動脈高壓和肺源性心臟病的發(fā)病風(fēng)險［90］，故及時識別ACH患兒有無OSA的臨床表現(xiàn)十分重要。因此建議應(yīng)在2歲前完成夜間多導(dǎo)睡眠圖等睡眠監(jiān)測［14，34，87，91-94］，同時進行耳鼻喉科、呼吸科等多學(xué)科團隊會診綜合評估患者面中部發(fā)育不良的嚴(yán)重程度、扁桃體肥大程度和鼻腔通暢程度。無創(chuàng)正壓通氣可用于治療OSA，對于OSA伴有扁桃體或腺樣體肥大時，建議手術(shù)治療［18］。扁桃體切除術(shù)和腺體切除術(shù)是兒童期OSA的一線治療方法，應(yīng)于術(shù)后2～4個月復(fù)查多導(dǎo)睡眠圖，以評估患者狀態(tài)。可通過后續(xù)睡眠監(jiān)測確定患者是否有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾?。?4，91，93-94］。對于腺體扁桃體切除術(shù)后仍有持續(xù)性O(shè)SA的成人，可經(jīng)評估后進行額外的氣道手術(shù)［34，87］。上氣道術(shù)后殘留OSA的ACH兒童，應(yīng)接受持續(xù)氣道正壓治療等替代治療［91-92］。可采取避免被動吸煙、避免接觸呼吸道感染者、用單克隆抗體預(yù)防呼吸道合胞病毒等方法降低呼吸道感染的風(fēng)險，從而減少期間發(fā)生呼吸衰竭風(fēng)險［93］。

本聲明是基于現(xiàn)有證據(jù)對ACH患者在其整個生命周期的管理和涉及的各相關(guān)專科領(lǐng)域診治流程達成的共識。社會給予系統(tǒng)的醫(yī)療保健及宣傳支持對ACH患者及其家庭十分重要。因此，除了了解ACH的診斷以外，還應(yīng)對ACH各種并發(fā)癥做到及早發(fā)現(xiàn)、及時治療、全面管理，并予以心理咨詢，以最大限度地減輕患者及其家庭的負擔(dān)，延緩并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量，降低致死、致殘率。

作者貢獻：孫文文參與文章撰寫、文獻查閱、文章設(shè)計；劉晶參與文獻查閱，對文章內(nèi)容進行批評性審閱及補充；孔德先參與文獻查閱，對文章內(nèi)容進行審閱；張智敏參與文獻查閱，對文章內(nèi)容進行審閱；馬慧娟參與文章指導(dǎo)與設(shè)計，對文章內(nèi)容進行批評性審閱及補充。

本文無利益沖突。