卡迪熱亞·木它里甫 劉凱

(1.四川大學華西醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610041;2.四川大學華西臨床醫(yī)學院,四川 成都 610041)

腎動脈粥樣硬化性狹窄(atherosclerotic renal artery stenosis, ARAS)是常見的動脈疾病,通常為慢性進行性病變,隨著ARAS的進展導致長期的腎臟缺血,逐漸出現(xiàn)腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化,最后導致腎萎縮等不可逆的病理改變,引起繼發(fā)性高血壓、缺血性腎病、腎衰竭等疾病。ARAS血運重建的時機、如何預測療效、改善腎功能其他輔助治療方式仍是臨床關注的重點,現(xiàn)將近期ARAS血運重建診治的進展進行綜述。

1 ARAS到腎萎縮的病理生理學改變

ARAS是長期緩慢形成的,初期腎動脈狹窄不會引起腎臟血流明顯下降,通常認為當管腔明顯閉塞(>70%)時腎血流量和腎灌注壓明顯降低,進而促使腎小球旁器釋放腎素[1],最后導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的激活。腎動脈狹窄進展過程中隨著皮質(zhì)和髓質(zhì)的血流量顯著減少,腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降,各種代償機制被激活[2],從而維持腎內(nèi)氧合水平良好[3],但隨著狹窄進展、腎臟失代償,最終導致明顯的腎內(nèi)組織(皮質(zhì))缺氧,皮質(zhì)脫氧蛋白水平增高,促進炎癥損傷途徑[4-5]。腎功能衰退和纖維化發(fā)展為缺血性腎病。伴隨存活腎組織的喪失、腎小球塌陷、腎小管結(jié)構(gòu)脫失及轉(zhuǎn)運功能受損,最終導致腎萎縮。

2 ARAS的藥物治療

當存在單側(cè)腎動脈狹窄且無進行性腎損傷和引起嚴重的腎灌注壓不足的情況下,適度的血壓降低不會引起狹窄腎臟的GFR下降[6]。但嚴重狹窄時導致血流動力學改變,嚴重降低腎灌注壓,損傷腎實質(zhì),抗高血壓藥會使狹窄側(cè)GFR進一步下降[7]。因此,在對ARAS患者進行降壓之前,必須考慮狹窄側(cè)腎功能惡化的可能性。

在一些ARAS患者使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療后,早期會出現(xiàn)GFR的快速下降,其臨床結(jié)果[收縮壓、舒張壓、心血管或腎臟死亡、心肌梗死、腦卒中、充血性心力衰竭或進行性腎功能不全(GFR下降≥30%,持續(xù)6個月)和永久性腎臟替代]和全因死亡率與僅采用抗高血壓藥治療時未出現(xiàn)GFR下降的患者相似。早期出現(xiàn)GFR的快速下降隨著治療時間的推移,腎功能可能會有所改善[8]。

由于病理生理學機制,ARAS的最佳治療藥物是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)]。在單側(cè)腎動脈疾病中使用ACEI/ARB藥物時,雖然狹窄側(cè)腎臟的灌注減少,但對側(cè)腎臟會出現(xiàn)與狹窄側(cè)RAAS激活相關的過度灌注和腎小球高濾過,通過排鈉利尿?qū)е氯韷毫脱苋萘空；４藭rRAAS抑制劑不會引起GFR下降,并可減少對側(cè)腎臟的高濾過和蛋白尿[6]。值得注意的是,單側(cè)重度狹窄的患者使用RAAS抑制劑會導致GFR的下降,因此使用ACEI/ARB類藥物時最好在腎灌注壓嚴重降低之前[9]。當出現(xiàn)不明原因的GFR降低,尤其是在血容量不足的情況下,要謹慎使用ACEI/ARB類藥物[10]。

3 預測血運重建獲益

血運重建術(shù)一直以來是治療ARAS患者的重要手段,血運重建術(shù)一般包括球囊擴張、支架植入術(shù)以及外科手術(shù)[6]。血運重建是否優(yōu)于最佳藥物治療,以及真正受益于血運重建術(shù)對象的確定一直以來都是高度爭議的問題[11-12]。從STAR、ASTRAL和CORAL臨床試驗數(shù)據(jù)可得知血運重建術(shù)在控制血壓及降低血壓方面有一定作用[13-14],但血運重建術(shù)后對于腎功能改善的需求仍未被滿足,僅有小部分接受血運重建術(shù)的患者腎功能獲得恢復[15]。除了研究設計患者納入等因素外,正如病理生理發(fā)展過程中描述的一樣,血管狹窄和血流下降非線性相關,血流下降同樣與功能下降非線性相關[16]。如果血管狹窄程度并未嚴重影響腎內(nèi)氧合水平,腎實質(zhì)不會出現(xiàn)缺氧功能下降的狀況[3],這解釋了為什么一部分患者安置支架后腎功能及血壓改善不明顯[17]。此外,當血管閉塞嚴重程度達到閾值后,代償機制無法維持腎內(nèi)氧合,使實質(zhì)腎灌注受損最終導致腎內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)的稀疏,從而損害腎功能,且這種損傷通常是不可逆的[18],然而血運重建術(shù)無法恢復微血管系統(tǒng),這也是血運重建術(shù)后大多數(shù)情況下腎功能無改善的原因。

《腎動脈狹窄的診斷和處理中國專家共識》[19]中強調(diào),部分患者無法從血運重建術(shù)中受益是由于長期高血壓或腎缺血導致腎實質(zhì)損傷引起?；颊叩哪I功能嚴重受損[指標：患腎長徑≤7 cm,尿液分析發(fā)現(xiàn)大量蛋白(≥2+),血肌酐≥3.0 mg/dL,患腎GFR≤10 mL/(min·1.73 m2),腎內(nèi)動脈阻力指數(shù)≥0.8,超聲、計算機斷層血管成像或磁共振血管成像顯示腎實質(zhì)有大片無灌注區(qū)],往往不可逆,并且血運重建對改善腎功能的作用也微乎其微[19]。但當有特定的檢查可確定缺血腎小球的休眠或者壞死狀態(tài),能證明腎動脈嚴重狹窄導致RAAS激活時血運重建仍能改善腎血管性高血壓。

由此可見,對于腎血管狹窄時腎功能的評估顯得十分重要,隨著功能磁共振的進展,血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging,BOLD-MRI)在評估腎臟疾病中的應用越來越受到臨床研究者的重視,主要集中于腎缺血性疾病、糖尿病腎病、慢性腎臟疾病、腎衰竭、腎移植等[20]。近十年來,BOLD-MRI在評估腎臟功能方面的作用獲得了突破性進展,其原理是利用脫氧血紅蛋白的順磁性效應,使脫氧血紅蛋白在成像中充當內(nèi)源性對比劑,從BOLD序列數(shù)據(jù)生成一組R2*的參數(shù)圖像[21]。Zhao等[22]的研究證明在患有腎動脈狹窄和無腎動脈狹窄的腎臟之間,中度狹窄與重度狹窄(多普勒超聲速度>384 cm/s)之間R2*值有顯著差異, 且對髓質(zhì)氧合狀態(tài)的檢測比腎皮質(zhì)更敏感。當腎血流量顯著減少且腎臟仍可挽救時,出現(xiàn)高R2*值可以確定從腎血運重建術(shù)中獲益的患者[21],也可作為鑒別腎臟不可逆實質(zhì)損傷的標志物,以便更加精確地定義與腎血管閉塞性疾病相關的氧合水平,評估腎實質(zhì)氧合情況,從而起到預測腎功能的作用[3]。

腎功能具有不可預測性,而BOLD-MRI的R2*值將基于缺血腎內(nèi)的脫氧血紅蛋白水平作為一個具有獨立預測性的非侵入性生物標志物,及時識別早期具有不可逆腎功能損傷但可通過血運重建改善的腎臟,有效評估腎實質(zhì)氧合情況,起到預測腎功能的作用[22]。

4 血運重建治療外的輔助治療

血運重建術(shù)是治療腎血管疾病和腎血管性高血壓的主要手段,但單純依靠血運重建術(shù)無法完全恢復腎功能。一些研究[23]表明,根據(jù)ARAS病理生理學變化,針對氧化應激、微血管損失、腎組織和微循環(huán)等機制的干預或阻斷,以及增強纖維生成級聯(lián)反應,能改善腎功能和恢復腎臟血流動力學。這種干預方式是針對腎臟損傷途徑的,可能成為改善或替代血運重建術(shù)的一種新型治療選擇。

動脈粥樣硬化性腎血管疾病中的腎損傷反映了血管稀疏、氧化應激損傷和最終導致纖維化的炎性細胞因子募集之間的復雜相互作用,所以僅恢復血管通暢不足以恢復腎功能[24]。下面4種輔助治療方式為腎動脈狹窄后腎臟血流量的恢復以及血管、腎小球、腎小管結(jié)構(gòu)的再生起到了重要作用。

4.1 間充質(zhì)干細胞治療

當急性腎損傷后可觀察到一定程度的巨噬細胞浸潤。炎癥細胞的功能作用經(jīng)歷了復雜的表型轉(zhuǎn)變(M1到M2的極性變化),從而介導抗炎作用、促進血管生成,進行組織修復和重塑,包括腎小管再生[25-26]。 間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cell,MSC)可降低狹窄后腎臟中細胞因子的表達,特別是腫瘤壞死因子-α和單核細胞趨化蛋白-1。從M1(促炎性)向M2(修復性)極性轉(zhuǎn)變所需的白細胞介素-1受體相關激酶M缺陷模型表明,無法在腎小球-腎小管連接處再生腎小管上皮細胞,從而導致長期的腎小管上皮細胞壞死、間質(zhì)纖維化和腎功能喪失,然而MSC能調(diào)節(jié)多種炎性細胞的特定表型和功能,包括將巨噬細胞導向修復性M2極性,使其具有修復表型[27]。MSC的這些功能特性可減輕間質(zhì)纖維化和炎癥性損傷,改善微血管密度,降低氧化應激,有利于腎功能的恢復,在腎組織損傷和微血管的修復中起著重要作用。然而MSC不能消除血管狹窄[28]。MSC可作為血運重建后的輔助治療手段,幫助微血管結(jié)構(gòu)全面地恢復;亦或在其他與血管稀疏和炎癥損傷相關的腎臟疾病中,作為一個幫助微血管結(jié)構(gòu)恢復的輔助手段。

4.2 線粒體功能障礙治療

線粒體功能障礙與氧化應激之間的關系十分密切,而氧化應激的增加伴隨炎癥和纖維化紊亂,可以認為線粒體功能障礙與血管丟失和腎小管間質(zhì)纖維化有關。

有關實驗表明,通過抗氧化藥物的治療如積極給予他汀類藥物等,能減輕氧化應激損傷,改善腎皮質(zhì)過融合,增加微血管密度,并減少氧化應激損傷的標志物?？寡趸幬锏闹委熌鼙Ｗo微血管結(jié)構(gòu),防止其損失以及避免腎小管纖維化損傷,但無法降低GFR值[29]。線粒體功能障礙可能在急性和慢性損傷通路中均存在,保護線粒體結(jié)構(gòu)、修復受損的線粒體,有助于增加腺苷三磷酸的供應、清除氧化應激損傷的標志物,從而減少氧化應激和炎癥反應,改善腎小管上皮細胞凋亡[30]。在血運重建時或慢性治療期間恢復線粒體功能和減輕氧化應激損傷可能會提供實質(zhì)性益處,也能作為血運重建的輔助手段。

4.3 血管生長因子治療

腎微血管內(nèi)皮細胞對缺血性損傷高度敏感,再生能力差,且微血管稀疏是在血管生成信號受損的背景下發(fā)生的。腫瘤研究表明,血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)在吸引和極化M2型巨噬細胞參與炎癥清除和促進血管生成方面發(fā)揮著重要作用。腎內(nèi)類彈性蛋白多肽-血管生長內(nèi)皮因子(elastin like polypeptides-vascular endothlial growth factor,ELP-VEGF)治療時,VEGF誘導微血管從先前存在的血管中萌發(fā)(促進血管生成),因此能觀察到皮質(zhì)和髓質(zhì)微血管密度顯著改善。ELP-VEGF治療后巨噬細胞表型可發(fā)生變化,反映了腎灌注的改善,從而形成更健康、促炎性更少的腎實質(zhì),且ELP-VEGF治療后腎血流動力學有顯著改善[31]。腎內(nèi)給予VEGF可刺激血管生成、微血管修復,改善微血管密度、腎血流量、GFR和纖維化,并減輕腎血管性高血壓,這表明ELP-VEGF治療在減緩或部分逆轉(zhuǎn)慢性腎臟病和改善腎臟恢復前景方面的轉(zhuǎn)化潛力[32]。因此在未來的慢性腎臟病治療中ELP-VEGF也可作為一個可行策略。

4.4 低能量超聲體外沖擊波治療

持續(xù)的炎癥、不可逆的間質(zhì)纖維化和腎微血管丟失,這些都會并發(fā)動脈粥樣硬化。據(jù)報道,低能量超聲體外沖擊波(shock wave,SW)具有抗炎作用,可減少缺血心臟中的巨噬細胞浸潤并促使巨噬細胞表型從M1轉(zhuǎn)換為M2,SW也可無創(chuàng)性地激發(fā)新生血管,從而保護腎實質(zhì)的微血管系統(tǒng)。最新研究[29]發(fā)現(xiàn),在經(jīng)皮腔內(nèi)腎動脈成形術(shù)治療中添加SW,可能通過抑制炎癥反應來改善腎動脈狹窄中腎組織損傷的進展,從而改善腎功能。因此SW可作為血運重建中的輔助治療手段協(xié)助腎功能的恢復。

5 總結(jié)與展望

血運重建是ARAS的重要治療手段,但血運重建時機目前比較難以把握,如何預測治療反應依舊是難點。目前仍應嚴格按照指南共識的要求：無功能意義的腎動脈狹窄患者不需置入腎動脈支架,對同時具備解剖狹窄和功能意義狹窄的患者,腎動脈支架才有價值。所以在進行血運重建術(shù)之前確定受益對象最為關鍵。BOLD-MRI對于評估治療時機及療效還需更多的臨床試驗加以驗證。血運重建聯(lián)合輔助治療手段的人體臨床試驗目前仍在進行中,是具有前景的治療手段。