楊雨露,瞿大成,劉玉娟,張苗,王文平,廖萍,周洪貴

(1．川北醫(yī)學(xué)院;2．川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 南充 637000)

1 聚焦超聲在外陰硬化性苔蘚的治療作用

外陰硬化性苔蘚是一種以反復(fù)發(fā)作的瘙癢、炎癥為特征的皮膚疾病,主要累積大陰唇、陰唇間溝、陰蒂包皮以及陰唇后聯(lián)合處,多出現(xiàn)“瘙癢-搔抓”循環(huán),典型損害為病灶處皮膚變薄、色素減退呈白色、粉白色丘疹或斑塊[1]。其主要癥狀表現(xiàn)為外陰的反復(fù)瘙癢、疼痛、陰唇萎縮、畸變等,部分患者會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展、甚至癌變。一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的隊(duì)列研究[2]表明,外陰苔蘚類疾病從1991年至2011年的發(fā)病率呈升高趨勢(shì),從7.4/10萬(wàn)到14.6/10萬(wàn),且合并外陰上皮內(nèi)腫瘤的患者癌變率達(dá)到6.7%。治療外陰硬化性苔蘚的主要目的是緩解患者癥狀、延緩病變進(jìn)展。聚焦超聲治療是將超聲波聚焦后利用其良好的定位性、組織穿透性和能量沉積性對(duì)局部皮膚病變進(jìn)行治療。聚焦超聲將能量聚焦在距離探頭4 mm的真皮層,其主要原理為:(1)通過(guò)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)等直接殺滅生物組織;(2)促進(jìn)正常細(xì)胞增殖,新生血管形成及組織修復(fù)再生;(3)恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)及功能,提高局部免疫力,減少再感染及復(fù)發(fā)。聚焦超聲治療通過(guò)損傷病變組織內(nèi)的血管以及神經(jīng)末梢,從而促進(jìn)局部微循環(huán)形成、修復(fù)再生真皮內(nèi)微小血管。改善局部組織生長(zhǎng)微環(huán)境,使得病灶處神經(jīng)末梢的營(yíng)養(yǎng)狀況得到提升,治療后外陰病變處皮膚能夠逐漸恢復(fù)正常色澤、彈性,瘙癢癥狀基本消失或者明顯好轉(zhuǎn)[3]。有研究[4]表明,聚焦超聲能通過(guò)降低外陰皮膚中低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及突變型P53蛋白(mutant type protein 53,mt p53)的表達(dá),減慢細(xì)胞增殖,能夠有效緩解癥狀。吳藝佳[5]的研究也證實(shí)聚焦超聲治療后表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)、細(xì)胞周期蛋白 D1(cyclin D1)和細(xì)胞周期依賴性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)的表達(dá)降低,能夠延緩患者病情進(jìn)展。在外陰硬化性苔蘚大鼠模型上的研究[6]比較了大鼠聚焦超聲治療后病灶處notch1和c-fos蛋白表達(dá),結(jié)果表明上述蛋白表達(dá)降低、同時(shí)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3(transforming growth factor-β3,TGF-β3)蛋白的表達(dá)升高。這些蛋白的表達(dá)變化通過(guò)抑制大鼠病灶皮膚真皮組織纖維化,阻止病變進(jìn)展。鄭越等[7]的薈萃分析結(jié)果顯示聚焦超聲治療無(wú)論是與藥物治療有效性相比較(94.5%vs.73.3%),還是與微波治療有效性相比較(95.5%vs.85.6%),均表現(xiàn)出了更好的治療效果。聚焦超聲治療后患者癥狀明顯改善,并且短期復(fù)發(fā)率低。另一項(xiàng)聚焦超聲與傳統(tǒng)方法(其他物理治療與藥物)治療外陰病變的Meta分析[8]表明,聚焦超聲治療外陰硬化性苔蘚的療效與傳統(tǒng)方法相當(dāng),但復(fù)發(fā)率低于傳統(tǒng)方法。侯亞楠[9]對(duì)比了聚焦超聲與點(diǎn)陣CO2激光治療外陰硬化性苔蘚的療效:聚焦超聲治療和點(diǎn)陣CO2激光治療后短期瘙癢及生活質(zhì)量方面均有明顯改善,兩組療效無(wú)明顯差異,聚焦超聲治療在改善外陰皮膚顏色方面優(yōu)于點(diǎn)陣激光。袁利等[10]的研究表明聚焦超聲術(shù)后患者外陰病變范圍可見(jiàn)明顯縮小。聚焦超聲作為目前治療外陰苔蘚樣病變的首選物理治療方式,短期療效好,但其遠(yuǎn)期療效暫無(wú)報(bào)道。

2 聚焦超聲在宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的治療作用

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL),按病理類型分為宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)及宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)。SIL與多種因素相關(guān),包括:宮頸人乳頭瘤病毒持續(xù)性感染(human papilloma virus,HPV)、性生活過(guò)早(<16歲)、吸煙、性傳播疾病、多個(gè)性伴侶、經(jīng)濟(jì)狀況底下、長(zhǎng)期口服免疫抑制藥物等因素[11]。宮頸癌的發(fā)生發(fā)展可通過(guò)SIL的連續(xù)過(guò)程反應(yīng)出來(lái)。及時(shí)干預(yù)SIL是預(yù)防宮頸浸潤(rùn)癌的有效措施。2012年,新的異常宮頸癌篩查試驗(yàn)和癌癥前體管理共識(shí)指南[12]指出:對(duì)于罹患宮頸鱗狀上皮病變的年輕女性應(yīng)當(dāng)減少其侵入性操作。聚焦超聲的優(yōu)勢(shì)在于能夠不破壞宮頸結(jié)構(gòu)與功能,同時(shí)其非侵入性可以作為此類患者治療的有效選擇。

2.1 宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變

目前的研究已知高危型HPV持續(xù)性感染是LSIL進(jìn)展為HSIL甚至宮頸癌的必備條件,也有研究[13]表明宮頸LSIL病變逆轉(zhuǎn)率與高危型HPV清除率一致,因此在宮頸LSIL的治療中,消除HPV是關(guān)鍵。

HPV可以通過(guò)自身免疫力清除,在LSIL病變中,HPV感染在第6、12、24月的自然轉(zhuǎn)歸率[13]分別為:24.3%、48.7%、70.1%。葉甜甜[14]將120例LSIL患者,隨機(jī)分為干擾素組、藥物組(植酸酮)、聚焦超聲組、聚焦超聲組聯(lián)合藥物組,在經(jīng)過(guò)3、6個(gè)月的觀察后得知:術(shù)后3個(gè)月患者病變轉(zhuǎn)歸率為聯(lián)合組(73.3%)>超聲組(64.3%)>藥物組(28.6%)>對(duì)照組(23.3%),術(shù)后6個(gè)月病變轉(zhuǎn)歸率為聯(lián)合組(96.7%)>超聲組(71.4%)>藥物組(67.9%)>對(duì)照組(30%)。一項(xiàng)聚焦超聲與傳統(tǒng)激光治療的隨機(jī)對(duì)照研究[15]表明,術(shù)后6個(gè)月聚焦超聲治療與激光治療LSIL后病理轉(zhuǎn)歸(97.3%vs.96.6%)及HPV高危亞型清除率(66.7%vs.74.1%)相當(dāng),且不良反應(yīng)更輕,陰道流血及流液量更少。王文平[16]進(jìn)行了一項(xiàng)聚焦超聲治療LSIL與自然轉(zhuǎn)歸比較的前瞻性隊(duì)列研究,聚焦超聲治療LSIL術(shù)后6個(gè)月的病變消退率為89.5%,高危型HPV轉(zhuǎn)陰率為75.6%,與之相對(duì)應(yīng)的自然病程組病變消退率為56.4%,高危型HPV轉(zhuǎn)陰率為25.6%。Zeng等[17]的一項(xiàng)單臂研究表明聚焦超聲治療LSIL在術(shù)后3～6個(gè)月的HPV轉(zhuǎn)陰率為70.5%,術(shù)后6～12個(gè)月的HPV轉(zhuǎn)陰率達(dá)到79.5%。術(shù)后3～6個(gè)月LSIL的有效率為96.8%(121/125),病變完全消除率為95.2%(119/125)。董旭[18]分析了聚焦超聲與宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)治療LSIL的真實(shí)世界研究,聚焦超聲與LEEP術(shù)后3～6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率(72.9%vs.71.4%)、術(shù)后6～12個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率(78.8%vs.74.4%)無(wú)明顯差異。聚焦超聲治療LSIL后明顯提高病變消退率及高危型HPV轉(zhuǎn)陰率。

2.2 宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變

宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變包括宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅱ級(jí)和CINⅢ級(jí)[19]。宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變的治療方式主要為宮頸切除術(shù)及消融治療,常見(jiàn)的消融治療方法包括:冷凍治療、激光治療和電凝治療。根據(jù)美國(guó)陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)(American society for colposcopy and cervical pathology,ASCCP)、加拿大、歐洲、德國(guó)、荷蘭和中國(guó)等多國(guó)的宮頸癌前病變指南[20-24],根據(jù)地區(qū)差異,治療有所不同,但以上指南均不推薦全子宮切除作為宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的治療首選。在發(fā)達(dá)地區(qū)宮頸切除術(shù)在治療宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變方面優(yōu)先于消融治療。但宮頸切除術(shù)后可能出現(xiàn)宮頸重度粘連[25]、瘢痕化等并發(fā)癥,可能影響后續(xù)生育能力及妊娠結(jié)局。Xiang等[26]對(duì)1 359例LEEP患者進(jìn)行了隨訪,發(fā)現(xiàn)術(shù)后有6%(82/1359)患者出現(xiàn)不同的并發(fā)癥:如術(shù)后流血流液、慢性盆腔疼痛、宮頸息肉、宮頸粘連和深靜脈血栓等。對(duì)于有生育要求年輕女性,或者因心理及社會(huì)因素不愿意行宮頸切除術(shù)的HSIL患者,也有學(xué)者用聚焦超聲進(jìn)行了探索性治療,并取得了較好的療效。聚焦超聲技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于與宮頸錐切相比其對(duì)生育的影響更小,其作為一項(xiàng)非侵入性操作,能夠減少對(duì)宮頸的損傷,從而降低因?qū)m頸因素所導(dǎo)致的早產(chǎn)率[27]。

董旭[18]分析了聚焦超聲與LEEP治療HSIL的真實(shí)世界研究,聚焦超聲及LEEP治療HSIL術(shù)后3～6個(gè)月、6～12個(gè)月病理轉(zhuǎn)歸及HPV轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異。聚焦超聲與LEEP術(shù)后3～6個(gè)月HSIL的病理轉(zhuǎn)歸率分別為97.8%、96.4%,術(shù)后6～12個(gè)月HSIL的病理轉(zhuǎn)歸率分別為90.5%、94.5%。聚焦超聲與LEEP術(shù)后3～6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率分別為80.4%、87.1%;術(shù)后6～12月HPV轉(zhuǎn)陰率分別為81.0%、83.5%。Liu等[28]開(kāi)展了一項(xiàng)單中心的前瞻性單臂研究,聚焦超聲治療HSIL術(shù)后7個(gè)月的治愈率為82.8%(24/29),術(shù)后12個(gè)月治愈率可達(dá)到96.6%(28/29),HPV轉(zhuǎn)陰率在治療后6個(gè)月達(dá)72.4%(21/29),并且沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。Zeng等[17]進(jìn)行的聚焦超聲治療HSIL的單臂研究,術(shù)后無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后3～6個(gè)月的HSIL的有效率為96.6%(28/29),完全清除率為89.7%(26/29),術(shù)后3～6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為78.6%(22/28),術(shù)后6～12月HPV轉(zhuǎn)陰率85.7%(24/28)。聚焦超聲治療后宮頸局部?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶 1(endoplasmic reticulum aminopeptidase1,ERAP1)表達(dá)升高,免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)和白細(xì)胞介素-10(interleukin,IL-10)降低。顓佳等[29]比較了聚焦超聲與LEEP治療HSIL病變患者宮頸局部微環(huán)境的影響,聚焦超聲組70例,LEEP組70例,術(shù)后6個(gè)月聚焦超聲組HPV轉(zhuǎn)陰率為80.0%,LEEP組HPV轉(zhuǎn)陰率為72.9%。盡管兩組HPV轉(zhuǎn)陰率并無(wú)差異,但聚焦超聲治療組陰道出血時(shí)間、陰道排液時(shí)間和宮頸創(chuàng)面愈合時(shí)間均短于LEEP組,并且陰道出血量、陰道排液量明顯少于LEEP組。聚焦超聲治療后宮頸局部微環(huán)境指標(biāo)IL-2和干擾素γ(interferon,IFN-γ)高于LEEP組,IL-4水平低于LEEP組。王文平等[16,30]報(bào)道聚焦超聲治療宮頸病變后可以重塑宮頸局部陰道微生態(tài),及改善宮頸局部陰道的免疫狀態(tài),盡管發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制不清楚,但治療后抑制了2型輔助性T細(xì)胞(T helper type 1,Th2)細(xì)胞因子IL-5、IL-6的產(chǎn)生,使局部的免疫狀態(tài)向1型輔助性T細(xì)胞(T helper type 1,Th1)偏移,刺激局部免疫。盡管聚焦超聲治療HSIL的報(bào)道較少,但均表現(xiàn)出了很好的有效性和安全性,沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,但沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)。同時(shí)聚焦超聲治療宮頸病變后宮頸局部免疫有改變,這可能是HPV轉(zhuǎn)陰和病變轉(zhuǎn)陰有效的免疫因素,但目前并沒(méi)有深入的研究報(bào)道。

2.3 聚焦超聲治療宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變后對(duì)妊娠的影響

隨著生育年齡的增加,有生育要求的宮頸疾病患者逐漸增多。不同治療后的宮頸長(zhǎng)度、宮頸彈性也有一定差異,進(jìn)而影響到妊娠結(jié)局。有薈萃分析[31]表明,宮頸治療(切除及消融)會(huì)增加孕中期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。宮頸切除術(shù)切除部分宮頸組織后宮頸長(zhǎng)度、宮頸彈性纖維、粘液腺受到影響導(dǎo)致宮頸狹窄[32]、縮短、自發(fā)性流產(chǎn)、抗感染能力下降[33]。王寧寧等[34]對(duì)比了宮頸冷刀錐切術(shù)(cold knife conization,CKC)后患者的宮頸長(zhǎng)度及體積,結(jié)果顯示術(shù)后患者宮頸的長(zhǎng)度及體積有顯著差異。術(shù)前、術(shù)后6、9、12月宮頸長(zhǎng)度分別為:(30.14±2.25)mm、(25.38±1.31)mm、(26.26±1.37)mm、(26.68± 1.40)mm。術(shù)前及術(shù)后6、9、12個(gè)月宮頸體積分別為:(16.02±1.71)cm3、(13.51±0.10)cm3、(13.98±0.11)cm3、(14.20±0.11)cm3。Cha等[35]在一項(xiàng)觀察性研究中發(fā)現(xiàn)LEEP術(shù)后孕婦不僅宮頸長(zhǎng)度更短,其宮頸彈性相較于未行手術(shù)患者更差。在一項(xiàng)包含了870例患者的聚焦超聲與LEEP和CKC比較的回顧性研究[36]中,聚焦超聲在治療后對(duì)宮頸長(zhǎng)度影響最小。同時(shí)與LEEP、CKC相比較,其早產(chǎn)率、胎膜早破及低體重兒發(fā)生率均較低。宮頸裂傷、子宮破裂、產(chǎn)后出血、產(chǎn)后感染發(fā)生率也較少出現(xiàn)。段潔等[37]對(duì)CINⅠ級(jí)和CINⅡ級(jí)患者的妊娠結(jié)局做出的報(bào)道顯示:宮頸聚焦超聲治療對(duì)患者妊娠結(jié)局無(wú)明顯影響。Yao等[38]報(bào)道了聚焦超聲治療HSIL(CINⅡ和CINⅢ)后治療的有效性和妊娠結(jié)局,術(shù)后6個(gè)月HSIL治愈率為73.7%,CINⅡ和CINⅢ之間沒(méi)有明顯差異(75.6%vs.66.7%)。隨訪期間未觀察到HSIL復(fù)發(fā),中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月。術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月高危HPV清除率分別為56.1%和75.4%。HPV的中位清除時(shí)間為6個(gè)月(95%置信區(qū)間,5.46～6.54)。HPV16/18的清除率高于非HPV16/18型(86.7%vs.62.9%)。有生育意愿的患者的成功妊娠率和自然流產(chǎn)率分別為73.9%和5.9%。未觀察到早產(chǎn)、胎膜早破或低出生體重兒等圍生期并發(fā)癥。

2.4 聚焦超聲治療宮頸病變的適應(yīng)癥及禁忌癥

聚焦超聲作為宮頸非侵入性治療方式,與宮頸切除術(shù)相比,無(wú)法再次取得標(biāo)本送病理檢查,需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及禁忌癥以避免遺漏病變。適應(yīng)癥:滿足充分的陰道鏡檢測(cè),細(xì)胞學(xué),陰道鏡,病理診斷一致,子宮頸管無(wú)病變,除外子宮頸癌及腺性病變,病變面積不超過(guò)宮頸面積的75%;禁忌癥:病變延伸到頸管內(nèi);當(dāng)病變覆蓋宮頸表面面積75%以上或超過(guò)所使用治療頭的面積;鱗狀交界區(qū)或任何病變上限未完全可見(jiàn);宮頸管樣本無(wú)法進(jìn)行CIN分級(jí);細(xì)胞學(xué)或陰道鏡檢查及組織學(xué)可疑浸潤(rùn)癌或腺性病變;HSIL治療后病變持續(xù)存在或復(fù)發(fā)[39-40]。

3 聚焦超聲消融技術(shù)的前景

聚焦超聲治療外陰硬化性苔蘚已成為首選物理治療方式[41],其安全性及有效性已得到廣泛證實(shí),遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步驗(yàn)證。聚焦超聲治療LSIL可獲得很好的病變清除率和高危型HPV轉(zhuǎn)陰率,與傳統(tǒng)的治療方法相比,其療效相當(dāng),并有較少的并發(fā)癥。盡管目前聚焦超聲治療HSIL的報(bào)道較少,但與傳統(tǒng)的宮頸錐切術(shù)相比,其病變轉(zhuǎn)陰率和高危型HPV轉(zhuǎn)陰率可達(dá)到宮頸錐切術(shù)的療效,且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道。與傳統(tǒng)的治療相比,聚焦超聲治療宮頸病變后對(duì)宮頸的影響最小,不增加后續(xù)妊娠的相關(guān)并發(fā)癥。但需要通過(guò)更多的前瞻性對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪來(lái)驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效。