呂燦燦，方力群

1 維生素D的合成代謝與生理作用

維生素D 是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物,主要包括維生素D2 和維生素D3。人體內(nèi)的維生素D主要有兩種來(lái)源，其中大部分在紫外線作用下由皮膚中的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變而來(lái)；還有極少一部分來(lái)源于某些食物，經(jīng)乳糜微?；蚓S生素D結(jié)合蛋白到達(dá)肝臟后,在肝臟25-羥化酶的催化下生成25-(OH)-D，在腎臟1α-羥化酶的作用下,生成具有活性的1,25-二羥基維生素D3，繼而與靶細(xì)胞中的維生素D受體結(jié)合形成復(fù)合物，發(fā)揮其生物學(xué)作用。1,25-二羥基維生素D3的降解由24-羥化酶引發(fā),經(jīng)過(guò)多次羥基化和氧化步驟后,最終轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄援a(chǎn)物,通過(guò)膽汁和尿液排出體外。

維生素D除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈣磷吸收、促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、抑制氨基酸的代謝等生理作用外，維生素D還有保護(hù)血管內(nèi)皮完整性、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等作用[1]。

2 腦小血管病

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指直徑為40～200 μm 的小動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈等小血管的各種結(jié)構(gòu)或功能性的病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征。其公認(rèn)的危險(xiǎn)因素包括高血壓病、糖尿病等。CSVD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害、血腦屏障功能障礙、氧化應(yīng)激、血管的炎癥反應(yīng)及遺傳因素有關(guān)[2]。其影像結(jié)構(gòu)標(biāo)記物分別為腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙性腦梗死、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）以及腦萎縮，其中WMH 是其最主要標(biāo)志之一，臨床常表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、癡呆、步態(tài)異常及小便失禁。

3 維生素D與CSVD危險(xiǎn)因素的關(guān)系

3.1 維生素D與高血壓病

Liang Ke 等[3]進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，血清維生素D 水平低下的受試者更容易發(fā)生高血壓。最近有研究證實(shí)維生素D缺乏與頑固性高血壓相關(guān)[4]。血清維生素D缺乏，一方面會(huì)直接上調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；另一方面間接通過(guò)甲狀旁腺激素分泌增加激活腎素血管緊張素系統(tǒng)引起血壓升高[5]。血清維生素D 缺乏還可以通過(guò)降低血液中的胰島素水平刺激細(xì)胞H+-Na+交換活性，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子增加，從而增強(qiáng)血管平滑肌收縮敏感性,促使血壓升高。

3.2 維生素D與糖尿病

現(xiàn)有研究顯示血清維生素D能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌合成胰島素、改善胰島素抵抗；能夠通過(guò)激活巨噬細(xì)胞而降低炎性因子來(lái)提高胰島素的敏感性；還可以作用于脂肪因子抑制前脂肪細(xì)胞分化為成熟的脂肪細(xì)胞、減少外周組織的胰島素抵抗從而抑制糖尿病的發(fā)生[7,8]。最新研究顯示血清維生素D可通過(guò)下丘腦室旁核維生素D受體發(fā)揮減少攝食和增加胰島素敏感性的作用[9]。綜上所述，血清維生素D有助于抑制糖尿病的發(fā)生。

4 維生素D與CSVD影像學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系

最近的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，血清維生素D 水平降低與CSVD的影像學(xué)標(biāo)記物WMH、深部CMBs和腔梗具有相關(guān)性[10]，或與CSVD患者磁共振總負(fù)荷成負(fù)相關(guān)[11]。

4.1 維生素D缺乏與腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）

WMH又稱腦白質(zhì)疏松，是CSVD的影像學(xué)主要標(biāo)志之一，在CT 上呈腦室周圍低密度影，MRI T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列上均呈高信號(hào)，MRI T1加權(quán)成像序列為等信號(hào)或稍低信號(hào)。根據(jù)病灶部位可分為：腦室周圍WMH 和深部WMH。Sara Schramm 等[12]10 年的隨訪發(fā)現(xiàn)血清維生素D 水平與WMH 體積呈負(fù)相關(guān)，并且WMH大多出現(xiàn)在腦室周圍、頂葉和額葉。維生素D可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性、增加一氧化氮的合成，改善血管收縮功能從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；可以通過(guò)提高抗氧化酶（如超氧化物歧化酶）的活性來(lái)增強(qiáng)抗氧化能力；可以通過(guò)抑制NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)；還可通過(guò)NR3A-MEK/ERK-CREB通路，保護(hù)大腦免受缺血再灌注損傷[13,14]；Sayeed等[15]研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會(huì)損害血腦屏障，加重卒中的發(fā)展。綜上所述，維生素D缺乏通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞、增加氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)、破壞血腦屏障、增加再灌注損傷機(jī)制引起WMH。

4.2 維生素D缺乏與腦萎縮

早期研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的母鼠所生的子代大鼠出生時(shí)腦組織就已經(jīng)發(fā)生了明顯變化：大腦皮質(zhì)變的長(zhǎng)而薄，側(cè)腦室增大[16]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，女性血清維生素D 水平與總顱內(nèi)容積、總皮質(zhì)灰質(zhì)和腦白質(zhì)容積呈顯著負(fù)相關(guān)[17]，但一項(xiàng)對(duì)217名65歲以上荷蘭社區(qū)老人的調(diào)查卻得出相反結(jié)論，即血清維生素D 水平和灰質(zhì)體積正相關(guān)，而與白質(zhì)體積或總腦容量無(wú)關(guān)[18]。綜上所述，血清維生素D缺乏可能引起腦灰質(zhì)體積的減少，但對(duì)腦白質(zhì)的體積及總體腦容量的影響尚存在爭(zhēng)議。

4.3 維生素D缺乏與腦微出血（CMBs）

Pil-Wook Chung 等[10]發(fā)現(xiàn)血清維生素D 水平降低與深層CMBs 具有相關(guān)性，而且這種相關(guān)性可能與高血壓性腦損傷有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)低1,25-二羥基維生素D通過(guò)下調(diào)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1的表達(dá)，在CMBs的發(fā)生中起到重要作用，而且CMBs 患者血漿低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1 水平與腦皮質(zhì)CMBs病灶數(shù)量呈負(fù)相關(guān),而與腦深部CMBs病灶數(shù)量無(wú)明顯相關(guān)[19]。

4.4 維生素D缺乏與擴(kuò)大的血管周圍間隙（EPVS）

國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)對(duì)258例急性腔隙性腦梗死患者血清維生素D 水平與EPVS 的相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，低水平維生素D 與半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)EPVS 獨(dú)立相關(guān)[20]，低水平的維生素D 對(duì)血管內(nèi)皮功能的損傷和血腦屏障的破壞，可能是引起血管周圍間隙擴(kuò)大的原因[21]。

5 維生素D缺乏與CSVD相關(guān)認(rèn)知功能障礙

研究發(fā)現(xiàn)，30%～64%的CSVD 患者會(huì)有不同程度的認(rèn)知損害，它是血管性認(rèn)知功能障礙的常見(jiàn)病因。而且越來(lái)越多的神經(jīng)心理學(xué)研究表明，維生素D缺乏的成年人在執(zhí)行功能方面，尤其是在思維轉(zhuǎn)換和信息更新方面存在缺陷[22]。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏引起扣帶皮質(zhì)變薄，為維生素D不足引起CSVD相關(guān)性認(rèn)知功能障礙提供了依據(jù)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)海馬-丘腦連接中斷可能會(huì)導(dǎo)致缺乏維生素D 的小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶形成受損，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致右側(cè)海馬中央結(jié)構(gòu)的連接中斷從而引起認(rèn)知障礙[23,24]。海馬結(jié)構(gòu)連接中斷可能與維生素D缺乏對(duì)海馬的直接和間接影響有關(guān)：有證據(jù)證明維生素D缺乏會(huì)增加海馬體內(nèi)白細(xì)胞介素-6的水平從而影響免疫系統(tǒng)，也可引起海馬突觸和突觸蛋白的缺失從而引起海馬結(jié)構(gòu)連接中斷[25]；此外，維生素D缺乏還可以直接損害海馬體內(nèi)的軸突連接，導(dǎo)致鞏固記憶的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)減少[26]。

EPVS 與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，特別是在基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心高負(fù)荷的EPVS，可能會(huì)損害皮質(zhì)膽堿能通路而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[27]。也有研究發(fā)現(xiàn)較高的CMBs數(shù)量和腦葉或深部、幕下的CMBs對(duì)認(rèn)知功能具有負(fù)面影響，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量[28]。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于血清維生素D 如何影響CSVD 患者的認(rèn)知功能，其機(jī)制尚不明確。推測(cè)可能的機(jī)制有：維生素D缺乏導(dǎo)致腦皮質(zhì)萎縮以及海馬結(jié)構(gòu)連接中斷。另外國(guó)內(nèi)外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)維生素D 通過(guò)改善突觸的可塑性[29]，上調(diào)海馬基因和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，下調(diào)核因子-κB的表達(dá)[25]等作用來(lái)延緩大腦衰老、改善記憶。

綜上所述，血清維生素D缺乏能夠增加CSVD的患病風(fēng)險(xiǎn)、改變其影像學(xué)結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)其相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)生。然而血清維生素D 能否成為CSVD 血清學(xué)標(biāo)記物還有待證實(shí)。此外，針對(duì)維生素D 缺乏的CSVD 患者進(jìn)行干預(yù)，能夠延緩CSVD 的發(fā)生發(fā)展的觀點(diǎn)，今后還需要大量的縱向研究加以證實(shí)。