劉朝民

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230022)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種自身免疫炎性反應(yīng)性疾病，其病理基礎(chǔ)為滑膜炎的發(fā)生并導(dǎo)致外周關(guān)節(jié)侵蝕，繼而破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)甚至造成關(guān)節(jié)功能喪失，嚴(yán)重影響患者的身體功能，降低生活質(zhì)量及社會參與度[1-2]。該病的傳統(tǒng)藥物治療主要采用艾拉莫德、來氟米特及甲氨蝶呤等慢作用抗風(fēng)濕藥，此外可聯(lián)合腫瘤壞死因子等生物制劑以及糖皮質(zhì)激素，能明顯控制大部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動[3]。但仍有部分患者因?qū)ι鲜鏊幬餆o應(yīng)答或反應(yīng)欠佳以及因藥物不良反應(yīng)中斷治療等因素未能有效控制病情[4]。托法替布作為JAK抑制劑，主要通過拮抗JAK1及JAK3活性阻斷多種炎性因子的下游信號通路，可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫炎性反應(yīng)性疾病的治療，目前認(rèn)為對于甲氨蝶呤無法耐受或療效不滿意的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者具有一定優(yōu)勢[5-6]。本研究初步觀察了枸櫞酸托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤對于老年中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月～2021年6月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院及門診治療的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎老年患者86例，納入患者符合《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南》中關(guān)于該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均接受過規(guī)范的抗風(fēng)濕藥物治療并已停用，且年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他自身免疫性疾病患者；②對于托法替布及甲氨蝶呤過敏或存在其他用藥禁忌證患者；③伴有嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤以及血液疾病的患者；④伴有肝腎功能不全的患者；⑤存在溝通交流障礙、精神疾病以及治療不依從患者。入組患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。以隨機(jī)數(shù)表法將入組患者分為研究組與對照組，每組各43例。研究組男19例，女24例，年齡61～79歲，平均(69.7±2.4)歲；疾病活動性評分(DAS)28為3.29～8.86分,平均(5.38±1.21)分；病程為4～60個月，平均(28.7±9.5)個月。對照組男20例，女23例，年齡62～81歲，平均(70.2±2.5)歲；DAS 28為3.32～8.75分,平均(5.38±1.21)分；病程為5～157個月，平均(27.4±9.3)個月。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法：入組患者均停用抗風(fēng)濕藥物及其他生物制劑，改為如下治療方案：對照組予以甲氨蝶呤片(生產(chǎn)廠家：通化茂詳制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H22022674，規(guī)格：2.5 mg×100片)10 mg口服，1次/w。研究組在接受甲氨蝶呤治療的同時予以枸櫞酸托法替布片(生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字：H20193281，規(guī)格：5 mg×28片)5 mg口服，2次/d。總共治療3個療程，1個療程為30 d[8]。

1.3觀察指標(biāo)：兩組患者治療前后，在清晨空腹下采用抗凝采血管及生化采血管自肘靜脈抽取靜脈血，通過血沉儀法測定抗凝血紅細(xì)胞沉降率(ESR)，酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清中抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體水平，全自動生化分析儀測定血清中超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。另采用單項瓊脂擴(kuò)散檢測血清IgG、IgA以及IgM水平。患者療效評定臨床標(biāo)準(zhǔn)如下：治療后癥狀加重或無明顯改善判定為無效；治療后關(guān)節(jié)腫痛和晨僵等臨床癥狀改善30%～70%判定為有效；治療后癥狀基本消失判定為顯效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后疾病活動性指標(biāo)的比較：兩組治療前疾病活動性指標(biāo)hs-CRP、ESR以及抗CCP抗體水平的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個療程后研究組上述指標(biāo)均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后疾病活動性指標(biāo)水平比較

2.2兩組治療前后血清免疫球蛋白水平的比較：單項瓊脂擴(kuò)散法檢測顯示兩組治療前血清免疫球蛋白IgG、IgA以及IgM水平的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組各類免疫球蛋白水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后血清免疫球蛋白水平比較

2.3兩組治療效果的比較：研究組治療的總有效率為90.70%，較對照組74.42%的治療總有效率明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療有效率比較[n(%),n=43]

3 討論

目前的觀點認(rèn)為，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的病理過程中，關(guān)節(jié)腔滑膜細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子可引發(fā)復(fù)雜的炎性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)及免疫失衡，加重滑膜炎性反應(yīng)和組織增生。進(jìn)一步的研究顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中JAK-信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)信號通路亦呈高表達(dá)狀態(tài)，JAK-STAT通路的激活將活化多種免疫細(xì)胞并分泌炎性細(xì)胞因子，從而介導(dǎo)多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，因此該通路已作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的重要靶點[9]。而小分子抑制劑托法替布可拮抗非受體酪氨酸激酶JAK1及JAK3的磷酸化，繼而下調(diào)STAT磷酸化，通過抑制該信號通路降低下游細(xì)胞因子合成與分泌。此外托法替布對于JAK2亦有輕度的抑制作用。促炎因子合成的減少可降低對T淋巴細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞的募集，緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜的炎性反應(yīng)水平，防止關(guān)節(jié)破壞[10]。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的傳統(tǒng)用藥方案中，甲氨蝶呤長期作為首選藥物。甲氨蝶呤利用與甲?；D(zhuǎn)酶及二氫葉酸還原酶的競爭性抑制作用干擾DNA合成，實現(xiàn)抗炎與免疫抑制效用。然而甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用藥周期長，見效較慢，易于引發(fā)肝功能損傷、白細(xì)胞減少以及胃腸道反應(yīng)，并可能因患者對于該藥物不耐受導(dǎo)致治療中斷。本研究中初步評估了托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤對于老年中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥方案顯著提高治療有效率，進(jìn)一步降低疾病活動因子hs-CRP、ESR以及抗CCP抗體水平，并有助于下調(diào)免疫球蛋白水平。值得注意的是，淋巴細(xì)胞的成熟需JAK3介導(dǎo)，因此托法替布的治療將增加感染風(fēng)險，特別是皰疹病毒感染等各種機(jī)會性感染[11]。另有報道亦顯示托法替布可能引發(fā)肝功能損傷[12]。因此臨床醫(yī)師的用藥過程中還應(yīng)注意用藥的安全性。