陳 潔，張冰潔，鄧敏超

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 無錫 214000)

學(xué)齡前男童在9歲以前、女童在8歲以前已有明顯的第二性征發(fā)育現(xiàn)象被稱為性早熟，其病因為下丘腦、垂體發(fā)生器質(zhì)性病變導(dǎo)致[1-2]。通常情況下，女童性早熟概率會高于男童,且常以特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)最為常見。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病多選擇促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)，認(rèn)為其具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝、抑制性激素水平及性腺發(fā)育的作用，可延緩性早熟[3]。然既往研究認(rèn)為GnRHa不可長期且大量使用，可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)。隨著近年來我國傳統(tǒng)中醫(yī)對ICPP女童研究地不斷深入，其在該病治療方面也取得了明顯進展，備受臨床學(xué)者們關(guān)注?；诖耍疚牟捎弥嗅t(yī)辨證論治聯(lián)合GnRHa對學(xué)齡前性早熟女童進行治療，探究其對患兒骨代謝標(biāo)志物與激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年8月～2021年8月江南大學(xué)附屬醫(yī)院在我院接受治療的138例性早熟學(xué)齡前女童為觀察對象，依據(jù)治療方法不同將單獨應(yīng)用GnRHa治療患兒列為單一組(n=69)，將聯(lián)合GnRHa與中醫(yī)辨證論治患兒列為聯(lián)合組(n=69)。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。兩組基本資料見表1。

表1 兩組患兒基本資料

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合女童特發(fā)性中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)(8歲以前出現(xiàn)乳房發(fā)育、性腺增大、GnRHa試驗提示各激素水平異常等)[4]；②骨齡比實際年齡大1年以上；③不存在甲狀腺功能低下、生長激素缺乏、全身各系統(tǒng)障礙等情況；④患兒監(jiān)護人均知情且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變而引起的中樞性性早熟；②由遺傳內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致的性早熟；③先天性骨骼生長發(fā)育障礙或存在影響骨骼發(fā)育的疾?。虎軐nRHa不耐受者；⑤異性性早熟。

1.3方法：單一組應(yīng)用Ferring GmbH公司生產(chǎn)的醋酸曲普瑞林注射液(國藥準(zhǔn)字H20100365；規(guī)格1 ml：0.1 mg)進行治療，初始劑量80～100 μg/kg，維持1個月后第2個月起每4 w注射1次，維持劑量60～80 μg/kg。

聯(lián)合組應(yīng)用GnRHa聯(lián)合中醫(yī)辨證論治，GnRHa用法用量與單一組一致。中醫(yī)辨證分型主要依據(jù)患兒臨床癥狀、中醫(yī)癥狀、舌脈象等判斷，分為陰虛火旺型、肝郁化火型、脾虛痰結(jié)型三種。不同證型組方如下：①陰虛火旺型：取生地黃、黃柏、旱蓮草、夏枯草各12 g，知母、地骨皮、女貞子、青蒿各8 g，丹皮、炙甘草各6 g。②肝郁化火型：取柴胡、郁金各15 g，生地黃、制香附、白芍生麥芽各8 g，當(dāng)歸12 g，甘草6 g。③脾虛痰結(jié)型：取黃芪20 g，茯苓12 g，黃柏、當(dāng)歸、白芍、山萸肉、知母、制香附、鱉甲、川牛膝各8 g，生地黃15 g，太子參15 g，炙甘草6 g。以上組方配伍后均加水煎煮取200 ml藥汁，1劑/d，分早晚2次溫服。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.4觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn)：①分別在治療前及治療6個月后應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀對兩組患兒的子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑、乳腺大小等進行測量并對比。②分別于治療前與治療6個月后抽取兩組患兒外周血5 ml，常規(guī)離心后取上層血清送檢，主要檢測血清黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)等性激素水平與Ⅰ型膠原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型膠原羥基端肽β特殊序列(β-CTX)、氨基酸中斷骨鈣素(N-MID)等骨代謝標(biāo)志物，性激素指標(biāo)檢測方法均為化學(xué)發(fā)光免疫分析法，骨代謝標(biāo)志物則用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。③分別在治療前、治療6個月后應(yīng)用G-P圖譜法對兩組患兒的骨齡(BA)進行測量，并對骨齡與生活年齡比值(△BA/△CA值)進行計算。治療前△BA/△CA值等于初診時骨齡/初診時實足年齡，治療后△BA/△CA值等于治療前后骨齡差值/治療前后實足年齡差值[5]。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后第二性征發(fā)育情況比較：治療6個月后，聯(lián)合組與單一組的子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑、乳腺大小均比治療前縮小，但組間比較聯(lián)合組縮小更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組以上各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后第二性征發(fā)育情況比較

2.2兩組治療前后性激素水平比較：治療6個月后，兩組LH、E2、FSH水平均較治療前降低，但兩組對比顯示聯(lián)合組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。實施治療前兩組LH、E2、FSH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后性激素水平比較

2.3兩組治療前后骨代謝標(biāo)志物比較：比較兩組治療前PINP、β-CTX、N-MID水平及△BA/△CA值提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，兩組以上各指標(biāo)均較前降低，而組間比較聯(lián)合組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后骨代謝標(biāo)志物比較

3 討論

學(xué)齡前女童性早熟是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其對兒童造成的身體發(fā)育障礙與心理障礙已引起醫(yī)學(xué)界和家長的高度關(guān)注。由于兒童認(rèn)知不及發(fā)育水平，當(dāng)其逐步感覺自身在形體上與周圍伙伴不同時很容易產(chǎn)生自卑、不安、焦慮等情緒，且過早初潮也會加重女童心理負(fù)擔(dān)，有可能出現(xiàn)抑郁等負(fù)性心理，與此同時提前發(fā)育帶來的骨骼過早停止生長造成成年身材矮小也是影響女童身心健康因素之一[6]。因此，及時對學(xué)齡前女童性早熟采取有效治療具有十分重要的意義。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，GnRHa是治療女童性早熟的常用且有效藥物，國外學(xué)者Yu等[7]、學(xué)者Vuralli等[8]研究報道也證實，GnRHa治療特發(fā)性中樞性性早熟女童確實可以延緩女童第二性征發(fā)育，控制其體重與體重指數(shù)，有效改善女童心理狀態(tài)，有良好短期效果。GnRHa具有均較高耐降解酶特性，對GnRH受體有較高親和性，藥效強且持久，能調(diào)節(jié)垂體靶細胞受體，抑制性激素水平升高，延緩骨齡發(fā)育，最終實現(xiàn)幫助患兒恢復(fù)正常身高的目的[9]。

本次與既往研究一致[10-11]。表明了中醫(yī)辨證論治聯(lián)合GnRHa治療可有效消退學(xué)齡前女童性早熟第二性征發(fā)育癥狀，抑制性激素水平，改善骨代謝標(biāo)志物，延緩骨齡發(fā)育進展。分析原因，中醫(yī)對女童性早熟有著獨特見解，中醫(yī)領(lǐng)域雖無“性早熟”這一病名，但根據(jù)患兒臨床癥狀可歸為“乳癘”范疇[12]。由于該病中醫(yī)病機、病因及癥狀均較復(fù)雜，故提倡以中醫(yī)辨證論治，依據(jù)患兒中醫(yī)癥狀常分為陰虛火旺型、脾虛痰結(jié)型、肝郁化火型。陰虛火旺型是常見證型，用藥以滋陰降火涼血為主，方中生地黃可治肝腎火旺、血熱熾盛；黃柏為足少陰妙藥，專治退熱降火，知母為腎本經(jīng)藥，功效為滋陰潤燥、清熱瀉火、去火存陰，二者并用可瀉腎中有與之相火[13-15]。肝郁化火型用藥以疏肝解郁、清熱瀉火為原則，方中柴胡具有除熱散結(jié)、疏肝解郁之作用，郁金可行氣解郁、涼血散結(jié)，白芍能實現(xiàn)滋養(yǎng)肝陰，制香附配合生麥芽可疏肝理氣、解郁寬中，當(dāng)歸補血活血、散熱[5]。脾虛痰結(jié)型多發(fā)于肥胖性早熟女童，屬痰濕體質(zhì)，故治則當(dāng)為健脾祛濕、化痰清熱散結(jié)。本文組方中使用的茯苓為除濕、健脾圣藥，黃芪補氣健脾，鱉甲、川牛膝具備軟堅散結(jié)、滋陰潛陽、祛風(fēng)除濕等功效，配合太子參可益氣健脾、潤肺生津[16]。根據(jù)患兒實際癥狀表現(xiàn)進行辨證論治，可確保藥效針對、標(biāo)本兼顧，從而獲得預(yù)期療效[7]。而結(jié)合GnRHa治療可以調(diào)節(jié)機體營養(yǎng)代謝，調(diào)控生殖軸，增強中樞信號，進而有效控制性腺發(fā)育，抑制骨齡過度發(fā)展，延緩第二性征發(fā)育[18-19]。因此GnRHa與中醫(yī)辨證論治聯(lián)合可以相輔相成，顯著提升學(xué)齡前女童性早熟治療效果。

綜上所述，為學(xué)齡前女童性早熟實施中醫(yī)辨證論治聯(lián)合GnRHa治療，可有效降低患兒性激素水平，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌代謝，延緩骨齡過早發(fā)育，控制第二性征發(fā)育過快。