李海英，張玉平，鄧秀麗

(1.河北省張家口市第二醫(yī)院麻醉科，河北 張家口 075000；2.河北北方學院病生教研室，河北 張家口 075000；3.河北北方學院檔案館，河北 張家口 075000)

止血帶壓迫是骨科手術(shù)中常用技術(shù)，可減少失血，但止血帶壓迫解除后可產(chǎn)生大量氧自由基、激活多種細胞因子，易導致患肢缺血再灌注損傷(ischemical reperfusion injury，IRI)，加劇術(shù)后炎性疼痛，嚴重者可致遠隔器官受損[1-2]。如何減輕止血帶反應引發(fā)的IRI對改善患者預后具有重要意義。布托啡諾屬阿片受體激動-拮抗劑，是骨科超前鎮(zhèn)痛用藥，氟比洛芬酯為選擇性環(huán)氧酶抑制劑，主要用于疼痛治療、炎性疾病等領(lǐng)域，二者通過不同機制均可發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗應激等作用[3-5]。布托啡諾聯(lián)合氟比洛芬酯預處理可能有利于肢體IRI保護，本研究創(chuàng)新性探究布托啡諾、氟比洛芬酯聯(lián)合對止血帶致肢體IRI保護作用，旨在為臨床有效減輕止血帶反應、預防肢體IRI提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年7—12月于河北省張家口市第二醫(yī)院行人工單膝置換術(shù)患者120例隨機分為對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組、聯(lián)合組4組，各30例。4組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 4組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in four groups

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2納入標準及排除標準 納入標準：首次接受人工單膝置換術(shù)；術(shù)前1個月未使用皮質(zhì)醇激素、抗凝藥物、免疫抑制劑等；患者及近親屬均了解本研究并簽訂知情同意書。排除標準：伴有血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾?。淮嬖谄渌课还钦?；伴有閉塞性脈管炎、下肢靜脈血栓；對本研究規(guī)定藥物存在禁忌證；存在溝通障礙、精神疾病。

1.3方法 入室常規(guī)監(jiān)測心率(heart rate，HR)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SpO2)，開放上肢靜脈通道，面罩6 L/min吸氧，均于L3～4間隙行腰硬聯(lián)合麻醉，穿刺成功后將15 mg羅哌卡因(瑞陽制藥股份有限公司，批準文號為H20183152)注入蛛網(wǎng)膜下腔，麻醉平面維持于T10以下。采用驅(qū)血帶自患肢遠端向近端驅(qū)血后，在大腿下1/3處使用SCANDMED電動單泵氣壓止血帶(Code 600-20型)，壓力設(shè)置：220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持續(xù)時間<90 min。下肢止血帶充氣前10 min給藥，4組給藥如下：布托啡諾組給予1 mg布托啡諾靜脈入壺，60滴/min；氟比洛芬酯組以1 mg/kg劑量給予氟比洛芬酯靜脈注射，注射時間10 min；聯(lián)合組同時給予布托啡諾、氟比洛芬酯，劑量用法同上；對照組給予5 mL生理鹽水靜脈注射。止血帶應用期間保持脈搏血氧飽和度>95%，血流動力學平穩(wěn)。

1.4觀察指標 ①比較4組麻醉前5 min(T0)、上止血帶前5 min(T1)、松止血帶前5 min(T2)、松止血帶后30 min(T3)HR、MAP、SpO2。②比較4組不同時點間、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)，為主要觀察指標。于不同時點間采集4組4 mL肘空腹靜脈血，以10 cm半徑離心(3 000 r/min)15 min，取血清，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測MDA、SOD水平。③比較4組不同時點間腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)。于不同時點間采集4組4 mL肘空腹靜脈血，以10 cm半徑離心(3 000 r/min，5 min)取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-8、TNF-α、IL-6水平。④比較4組術(shù)后2 d患肢腓腸肌周徑、膝關(guān)節(jié)周徑及股四頭肌周徑較術(shù)前的增加率。⑤分別于術(shù)前、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h采用疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估4組疼痛程度。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗、單因素方差分析、LSD-t檢驗和重復測量方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.14組HR、MAP、SpO2比較 4組不同時點間、組間、組間·時點間交互作用HR、MAP、SpO2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組HR、MAP、SpO2比較Table 2 Comparison of HR, MAP and SpO2 in four groups

2.24組MDA、SOD比較 對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組不同時點間、組間、組間·時點間交互作用MDA、SOD比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3MDA均高于T0，SOD均低于T0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3MDA低于對照組，SOD高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合組T1、T2、T3MDA低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，SOD高于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組MDA、SOD比較Table 3 Comparison of MDA and SOD in four groups

2.34組TNF-α、IL-8、IL-6比較 對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組不同時點間、組間、組間·時點間TNF-α、IL-8、IL-6比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6高于T0，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合組T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 4組TNF-α、IL-8、IL-6比較Table 4 Comparison of TNF-α,IL-8 and IL-6 in four groups

2.4患肢腓腸肌周徑、膝關(guān)節(jié)周徑及股四頭肌周徑增加率 4組患肢腓腸肌周徑、膝關(guān)節(jié)周徑及股四頭肌周徑增加率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。聯(lián)合組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組患肢腓腸肌周徑、膝關(guān)節(jié)周徑及股四頭肌周徑增加率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，聯(lián)合組患肢腓腸肌周徑、膝關(guān)節(jié)周徑及股四頭肌周徑增加率低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 4組患肢腓腸肌周徑、膝關(guān)節(jié)周徑及股四頭肌周徑增加率比較Table 5 Comparis on of increase rate of gastrocnemius muscle circumference of the affected limb, knee joint circumference and quadriceps muscle circumference in four groups

2.5疼痛程度 4組疼痛VAS評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組術(shù)后12 h、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h疼痛VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；聯(lián)合組術(shù)后12 h、術(shù)后24 h、術(shù)后72 h疼痛VAS評分低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 4組疼痛VAS評分比較Table 6 Comparison of pain VAS scores in four groups 分)

3 討 論

止血帶后肢體再灌注時，經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用產(chǎn)生大量氧自由基，氧自由基過量生成可造成共價鍵結(jié)合損傷、脂質(zhì)過氧化損傷，氧化應激反應是引發(fā)IRI的主要病理機制[6-7]。SOD作為活性蛋白酶，在機體氧自由基清除的自我保護機制中發(fā)揮重要作用，進一步保護骨骼肌組織，其可客觀反映肢體骨骼肌IRI[8]。有研究表明，缺血再灌注后，隨時間推移SOD表達呈升高趨勢，12 h左右達高峰[9]。本研究顯示，4組T1～T3MDA均高于T0，可明確止血帶對機體IRI的存在，缺血再灌注后機體的氧化、抗氧化失衡，SOD活性降低，氧自由基生成進一步損傷細胞，影響患肢術(shù)后愈合。MDA是氧自由基過氧化作用的代謝產(chǎn)物，反映氧自由基代謝，間接反映IRI氧化應激損傷程度；隨著MDA水平降低，IRI程度加重[10-11]。本研究在T1～T3時布托啡諾組、氟比洛芬酯組、聯(lián)合組的SOD活性高于對照組，MDA低于對照組，且聯(lián)合組尤為明顯。可由此判斷：布托啡諾、氟比洛芬酯、二者聯(lián)合均可減輕IRI后的氧化應激反應，發(fā)揮保護作用，其中二者聯(lián)合應用效果更佳。分析認為，氟比洛芬酯是以脂微球為藥物載體的新型的非甾體類抗炎藥物，其脂微球可選擇性蓄積于血管損傷、炎癥組織，發(fā)揮靶向治療作用；一方面可直接作用于局部，抑制炎性因子，另一方面可抑制環(huán)氧合酶以減少前列腺素的合成，進一步調(diào)節(jié)炎癥反應[12-13]。既往研究認為，布托啡諾可激活κ受體，選擇性結(jié)合κ受體，開放KATP通道，維持K+外流，調(diào)節(jié)MDA水平并減少鈣超載，提升抗氧化應激能力并減輕炎癥反應[14-16]。本研究在既往研究基礎(chǔ)上采用布托啡諾、氟比洛芬酯聯(lián)合，可經(jīng)不同途徑發(fā)揮抗炎、抗氧化應激作用，從而減輕止血帶反應引發(fā)的IRI。

止血帶所致肢體IRI可促使血管內(nèi)皮組織中單核細胞、中性粒細胞活性提升，從而刺激IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)大量表達，引發(fā)患肢炎癥反應[17]。TNF-α、IL-8、IL-6異常表達具有促炎作用，可促使內(nèi)皮細胞與白細胞黏附，加劇炎性浸潤，導致IRI。本研究結(jié)果表明，T1～T3時點聯(lián)合組TNF-α、IL-8、IL-6低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組、對照組(P<0.05)，提示布托啡諾、氟比洛芬酯對IRI的保護作用可能與抑制炎癥因子有關(guān)，可通過降低炎性因子水平減輕止血帶反應。另外本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組術(shù)后12 h、24 h、72 h疼痛VAS評分較低，可以推斷布托啡諾、氟比洛芬酯通過抑制TNF-α、IL-6等因子水平及各促炎因子之間的相關(guān)作用，打斷“炎癥級聯(lián)反應”，改善患肢創(chuàng)口局部及機體全身炎性反應，進一步發(fā)揮IRI保護作用，緩解患者術(shù)后疼痛。術(shù)中止血帶的使用還會影響肢體遠端血液循環(huán)，靜脈回流受阻導致小腿腫脹，IRI可加重血管內(nèi)皮損傷；另血液黏度升高，進一步加劇腓腸肌、股四頭肌等局部腫脹程度[18-19]。本研究聯(lián)合組患肢腓腸肌周徑、膝關(guān)節(jié)周徑及股四頭肌周徑增加率低于其他3組(P<0.05)，說明聯(lián)合組中一方面氟比洛芬酯的靶向性使藥物聚集于炎癥部位，以保護細胞膜；另一方面布托啡諾激活κ受體以調(diào)節(jié)MDA水平，減輕炎癥反應，進一步提高抗氧化能力，更利于緩解腿部腫脹。同時4組不同時點間、組間HR、MAP、SpO2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明布托啡諾、氟比洛芬酯聯(lián)合應用對患者生命體征無明顯影響，具有一定安全性。

綜上所述，布托啡諾、氟比洛芬酯及二者聯(lián)合應用于止血帶引起的IRI，均可一定程度可抑制炎癥反應、氧化應激，減輕小腿腫脹及疼痛，為臨床減輕止血帶反應及改善預后提供臨床指導。