翁丹丹，陳龍達(dá)，徐勛，黃冠成

目前慢性乙型病毒性肝炎（CHB）抗病毒藥物主要有核苷（酸）類藥物（NAs）和干擾素（IFN）[1]，NAs具有良好的耐受性，給藥方式（口服）方便快捷，是目前國內(nèi)外大部分乙型肝炎病毒（HBV）感染患者首選的抗病毒方案[2]。然而NAs治療也存在一定的弊端，絕大多數(shù)患者需要長期服藥、血清學(xué)應(yīng)答/轉(zhuǎn)換率較低，部分患者仍有肝細(xì)胞肝癌（HCC）發(fā)生[3]。聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）是通過抗病毒及加強(qiáng)宿主免疫反應(yīng)達(dá)到其治療CHB的作用[4]，然而對(duì)于乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽性/陰性的CHB初治患者使用Peg-IFN治療僅8%能實(shí)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除[5]。無論是Peg-IFN，還是NAs均無法徹底清除HBV，達(dá)到真正意義上的治愈[6]。因此，通過合理組合使用現(xiàn)有的抗病毒藥物，實(shí)現(xiàn)HBV感染的“功能性治愈”是現(xiàn)階段可及的更高治療目標(biāo)[7]。本研究將已使用恩替卡韋（ETV）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療的HBV感染者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者作為研究對(duì)象，對(duì)其行ETV/TDF聯(lián)合Peg-IFN-或Peg-IFN-單藥治療，旨在探討其療效及安全性。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月至2021年12月浙江省余姚市人民醫(yī)院收治的HBV感染患者250例，其中男129例，女121例；年齡18～60歲，平均（43.4±9.0）歲；HBsAg水平0.5～487.19 IU/ml，平均（247.88±40.15）IU/ml。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國慢性乙型肝炎防治指南》中[8]HBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）意識(shí)清晰，溝通良好，能夠較好配合臨床用藥治療和完成相關(guān)檢查，治療依從性良好；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有IFN治療禁忌證或過敏者；（2）合并有甲型、丙型、丁型、戊型肝炎，肝硬化，酒精性肝病，自身免疫性肝病，代謝性肝病等除CHB外的其他類型肝病者；（3）HIV感染，惡性腫瘤，嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙者；（4）未控制的糖尿病及甲狀腺疾病者；（5）處于妊娠期、哺乳期及合并精神疾病者。治療期間發(fā)生如下臨床事件時(shí)提前終止：（1）肝功能衰竭；（2）肝硬化程度加重或惡化，肝硬化失代償；（3）嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；（4）死亡。本研究經(jīng)余姚市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言的規(guī)定，所有治療措施和樣本收集均在患者知情同意下進(jìn)行。

1.2 分組 250例患者中，50例為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，僅采用Peg-IFN-治療（Peg-IFN-單藥治療組），而有5例因藥物不良反應(yīng)無法耐受而停止治療，予以剔除，最終入組45例，HBsAg水平為（247.63±38.15）IU/mL。Peg-IFN-單藥治療組除滿足上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)外，還同時(shí)滿足：HbsAg≤500 IU/ml，血清HBV DNA定量＜100 IU/ml。

余200例患者按照治療方案的不同分為ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組、TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組、ETV單藥治療組及TDF單藥治療組，各50例。因無法耐受藥物不良反應(yīng)或者自行停藥中途停止治療，ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組、TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組、ETV單藥治療組及TDF單藥治療組分別退出3例、4例、2例及2例，最終分別入組47例、46例、48例及48例，HBsAg水平分別為（248.26±38.49）IU/ml、（249.03±38.55）IU/ml、（246.13±39.06）IU/ml 及（245.77±37.03）IU/ml。上述4組患者還同時(shí)滿足：正在接受ETV或TDF治療達(dá)1年以上，HBsAg≤500 IU/ml，血清HBV DNA定量＜100 IU/ml，HBeAg陽性或陰性。

1.3 治療方法 Peg-IFN-單藥治療組：經(jīng)腹部皮下注射Peg-IFN-注射液（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20160001，規(guī)格180g：0.5 ml）180g/次，1次/周，持續(xù)治療48周。ETV單藥治療組：口服ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d，治療時(shí)間為48周。TDF單藥治療組：口服TDF（天津葛蘭素史克有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20080319，規(guī)格：300 mg/片），300 mg/次，1次/d，治療時(shí)間為48周。ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組及TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組在原有ETV或TDF治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合Peg-IFN-進(jìn)行治療（方法同Peg-IFN-單藥治療組）。

1.4 觀察指標(biāo)（1）血常規(guī)指標(biāo)。治療12、24、36及48周比較5組白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、血紅蛋白（HBG）及血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平。（2）肝功能指標(biāo)。治療12、24、36及48周采用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測5組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。（3）HBsAg檢測。初始治療，治療12、24、36及48周檢測5組外周血HBsAg水平，采用美國雅培Abbott AxSYM System全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光酶免分析儀或羅氏公司的自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光定量免疫分析法。比較5組不同時(shí)間點(diǎn)的HBsAg水平，HBsAg清除率及HBsAg血清轉(zhuǎn)換率，其中HBsAg＜0.05 IU/ml為HBsAg清除，抗-HBs＞10 IU/mL視為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。（4）觀察5組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、頭痛、乏力、惡心嘔吐、脫發(fā)、粒細(xì)胞減少及骨髓抑制等。（5）治療后48周按照是否達(dá)到“功能性治愈”標(biāo)準(zhǔn)將患者分為功能性治愈組和非功能性治愈組，分析功能性治愈的影響因素。功能性治愈：有限療程的抗病毒治療后獲得持續(xù)的HBsAg以及HBV DNA清除，伴或不伴抗HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝臟損傷得到改善以及后續(xù)發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)降低。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血常規(guī)指標(biāo)變化 ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組治療12、24、36及48周的WBC及PLT水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≥2.69，均P＜0.05）。ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組在治療36及48周NEUT水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≥9.31，均P＜0.05），見表1。

表1 5組治療期間不同時(shí)間點(diǎn)的血常規(guī)指標(biāo)變化

2.2 肝功能水平變化 ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組及TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組在治療12、24、36及48周ALT及AST水平均高于ETV單藥治療組與TDF單藥治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≥4.50，均P＜0.05）。ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組、TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組與Peg-IFN-單藥治療組各時(shí)間點(diǎn)ALT及AST水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≤0.58，均P＞0.05），見表2。

表2 5組治療不同時(shí)間點(diǎn)的肝功能水平變化 U/L

2.3 HBsAg水平變化 ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組，ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組與Peg-IFN-單藥治療組，TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組與Peg-IFN-單藥治療組不同時(shí)間點(diǎn)的HBsAg水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t≥3.84，均P＜0.05）。TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組在治療12、24、36及48周的HBsAg水平均明顯低于同期ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組（t≥3.46，均P＜0.05），見表3。

表3 5組治療期間的HBsAg水平變化 IU/ml

2.4 HBV轉(zhuǎn)歸情況 TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療治療組、ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組在48周HBsAg清除率、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于ETV單藥治療組、TDF單藥治療組及Peg-IFN-單藥治療組（2≥8.25，均P＜0.05）。TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組在48周HBsAg清除率、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率稍高于ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2≤0.26，均P＞0.05），見表4。

表4 5組治療期間的HBV轉(zhuǎn)歸情況比較 例（%）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于ETV單藥治療組，TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組中各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯高于TDF單藥治療組（2≥4.26，均P＜0.05），見表5。

表5 5組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

2.6 影響功能性治愈的因素分析 結(jié)果顯示，年齡、性別、聯(lián)合治療，初始治療及12周時(shí)的HBsAg水平均是功能性治愈的影響因素（均P＜0.05），見表6。

表6 影響功能性治愈的多因素Logistic回歸分析

3 討論

通過合理組合使用現(xiàn)有的抗病毒藥物，實(shí)現(xiàn)HBV感染的“功能性治愈”是現(xiàn)階段可及的更高治療目標(biāo)。據(jù)報(bào)道，相對(duì)于HBsAg和HBeAg雙陽性患者，HBeAg清除可使HCC發(fā)生率降低6倍[9-10]，HBeAg和HBsAg清除（功能性治愈）可使HCC的發(fā)生率降低60倍[11]。因此，慢性HBV感染疾病不但需要積極抗病毒治療，而且選擇低水平HBsAg感染者或NAs經(jīng)治患者達(dá)到合適時(shí)機(jī)時(shí)，通過優(yōu)化治療，追求功能性治愈，以減少HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，顯得意義重大。

本研究結(jié)果顯示，ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組與ETV單藥治療組，TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組與TDF單藥治療組治療12、24、36及48周的WBC及PLT水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于ETV單藥治療組，TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組中各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯高于TDF單藥治療組（均P＜0.05）。Peg-IFN-治療可導(dǎo)致WBC及PLT水平下降明顯，在一定程度上增加了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，但在治療期間發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者可耐受治療。此外，兩聯(lián)合治療組在治療12、24、36及48周的ALT及AST水平均分別明顯高于口服單藥治療組，說明在NAs治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Peg-IFN-治療，ALT、AST水平會(huì)在治療前期出現(xiàn)明顯的反應(yīng)性升高。聯(lián)合用藥組（ETV聯(lián)合Peg-IFN-治療組、TDF聯(lián)合Peg-IFN-治療組）在治療不同時(shí)間點(diǎn)的HBsAg水平均明顯低于單一用藥組（ETV單藥治療組、TDF單藥治療組、Peg-IFN-治療組），聯(lián)合用藥組和單一用藥組在部分時(shí)間點(diǎn)的HBsAg清除率、HBsAg血清轉(zhuǎn)換率上存在明顯差異，上述結(jié)果說明NAs聯(lián)合IFN較單一用藥的治療效果更佳。本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、聯(lián)合治療，初始治療及治療12周時(shí)的HBsAg水平均是功能性治愈的影響因素。

綜上所述，NAs聯(lián)合IFN方案在治療HBsAg低水平患者上療效顯著，效果優(yōu)于ETV、TDF、Peg-IFN-單藥治療，其中TDF聯(lián)合Peg-IFN-和ETV聯(lián)合Peg-IFN-兩組聯(lián)合用藥方案中，TDF聯(lián)合Peg-IFN-在降低HBsAg上更具優(yōu)勢(shì)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突