鄭 玲，蘇晶瑩，伍定輝，姚向陽

(1.福建醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院, 福建 福州 350000；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肺科，福建 廈門 361003；3.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林分院 兒科，福建 廈門 361003)

塵肺病是一種在職業(yè)活動中長期吸入生產(chǎn)性礦物性粉塵并在肺內(nèi)潴留而引起的以肺組織彌漫性纖維化為主的疾病[1]，是目前我國職業(yè)病中最常見和危害最嚴(yán)重的疾病[1-2]。根據(jù)全國職業(yè)報(bào)告，我國職業(yè)性塵肺病新易感例2014年報(bào)告26 873例，2018年報(bào)告19 468例，2020年報(bào)告14 367例，分別占當(dāng)年新發(fā)職業(yè)病病例總數(shù)89.66%、82.85%、84.19%，2020年因塵肺病死亡6 668例[3-5]?？梢娢覈殬I(yè)性塵肺病新易感例仍在全國各類職業(yè)病病例中居高不下。塵肺病早期可無明顯癥狀，但晚期常常導(dǎo)致殘疾甚至死亡。塵肺病的易感原因有很多，包括工作場所特征、宿主免疫反應(yīng)和基因環(huán)境的相互作用等[6-7]。

近幾年來，基因多態(tài)性與塵肺病易感性的研究越來受關(guān)注[8-10]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的一種細(xì)胞因子。細(xì)胞因子在廣泛的生物過程中發(fā)揮作用，特別是在炎癥和免疫反應(yīng)中，是在接觸二氧化硅和煤塵等礦物粉塵的人類中觀察到的有毒和致病作用的重要介質(zhì)[11]。許多研究表明，IL相關(guān)基因多態(tài)性與人類許多疾病包括肺結(jié)核[12-14]、惡性腫瘤[15-17]、哮喘[18-19]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[20-21]、膿毒癥[22-23]及塵肺[24-25]等的發(fā)生有關(guān)。近年來，有關(guān)研究對IL-1[26-27]、IL-17[24-25]等相關(guān)基因與塵肺易感的遺傳易感性進(jìn)行了相關(guān)探討，然而研究結(jié)果尚存在爭議。王煒等[28]曾對IL-1基因多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病易感性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，但該研究排除了少于3篇同時(shí)研究一個(gè)IL-1多態(tài)位點(diǎn)的文獻(xiàn)，且僅對顯性模型進(jìn)行meta分析。郝艷星等[29]曾對IL-6基因-174C/G和-634C/G多態(tài)性與塵肺病易感性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，但研究基因有限。目前關(guān)于IL相關(guān)基因與塵肺病易感風(fēng)險(xiǎn)的大樣本量相關(guān)研究較少，本文將通過全面收集相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析IL相關(guān)基因多態(tài)性與塵肺病的易感關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

1.1.1計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫 檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、WanFang Data、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫，同時(shí)手工檢索，并回溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間限定為建庫至2022年1月8日。檢索方式為主題詞和自由詞相結(jié)合。

1.1.2中文檢索詞 塵肺，矽肺，煤工塵肺，煤矽肺，石棉肺，肺塵埃沉著病，白介素，白細(xì)胞介素，IL，基因。以萬方數(shù)據(jù)庫為例檢索式：(塵肺OR矽肺OR 煤工塵肺OR石棉肺OR煤矽肺OR肺塵埃沉著病)AND (白介素OR白細(xì)胞介素OR IL)AND 基因。

1.1.3英文檢索詞 “pneumoconiosis”、“Pneumoconiose”、“Bagassosis”、“coalworker pneumoconiosis”、“CWP”、“silicosis”、“asbestosis” 、“l(fā)ung fibrosis”、“interleukins”、“cytokine”、“interleukin”、“IL”、“Polymorphism, Genetic”、“Genetic Polymorphism”、“Gene Polymorphism”、“Polymorphism, Gene”、“Polymorphism (Genetics)”。以PubMed為例檢索式：(“pneumoconiosis”[MeSH Terms]) OR “Pneumoconiose”[All Fields]OR“Bagassosis”[All Fields]OR“coalworker pneumoconiosis”[All Fields]OR“CWP”[All Fields]OR“silicosis ”[All Fields]OR“asbestosis”[All Fields]OR“l(fā)ung fibrosis”[All Fields]AND(“interleukins”[MeSH Terms]) OR“cytokine”[All Fields]OR“interleukin”[All Fields]OR“IL”[All Fields]) AND(“Polymorphism, Genetic”[MeSH Terms]OR“Genetic Polymorphism”[All Fields]OR“Gene Polymorphism”[All Fields]OR“Polymorphism, Gene”[All Fields]OR“Polymorphism (Genetics)”[All Fields])。

1.2文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為病例對照研究；(2)研究的病例組均為塵肺人群，均符合塵肺診斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組為接觸職業(yè)性粉塵的健康人群；(3)研究給出明確的病例組樣本量和對照組樣本量；(4)研究的指標(biāo)為IL相關(guān)基因，從文獻(xiàn)中可直接或間接獲得不同基因型、等位基因的分布數(shù)據(jù)；(5)研究語種為中英文。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他疾?。喝缃诟腥?、免疫系統(tǒng)疾病、遺傳代謝疾病等的患者；(2)研究數(shù)據(jù)無法完整獲取的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)；(4)綜述等二手文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)告。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

1.3.1文獻(xiàn)篩選 由鄭玲和蘇晶瑩分別獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，并交由伍定輝主任醫(yī)師核對，出現(xiàn)意見分歧時(shí)共同協(xié)商討論解決或由主任醫(yī)師分析判定。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除明顯不符的文獻(xiàn)，再對初篩后的文獻(xiàn)通過閱讀全文進(jìn)一步排查。

1.3.2文獻(xiàn)資料提取 納入文獻(xiàn)的提取資料包括：(1)一般資料：第一作者、發(fā)表年份、塵肺種類、國家、種族、樣本量(病例組/對照組)、檢測的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)、基因檢測方法、病例組的年齡和接塵時(shí)間、對照組的年齡和接塵時(shí)間等。(2)結(jié)局測量指標(biāo)：病例組和對照組的各基因型數(shù)和等位基因數(shù)。

1.3.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由鄭玲和蘇晶瑩參照遺傳關(guān)聯(lián)性研究報(bào)告規(guī)范行質(zhì)量評價(jià)[30]以及依據(jù)文獻(xiàn)[31]選取的14條標(biāo)準(zhǔn)對遺傳關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià), 以“是”(滿足標(biāo)準(zhǔn)) 、“否”(不滿足標(biāo)準(zhǔn)) 和“不清楚”(文獻(xiàn)未描述) 進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。由2名評價(jià)員獨(dú)立完成，意見不統(tǒng)一時(shí)，與伍定輝主任醫(yī)師或姚向陽主任醫(yī)師共同討論，直到達(dá)成一致意見。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.2以及Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。關(guān)聯(lián)強(qiáng)度用風(fēng)險(xiǎn)比(odds ratio，OR)表示，效應(yīng)量用點(diǎn)估計(jì)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示；異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)與I2檢驗(yàn)判斷，若I2≤50%，表示無統(tǒng)計(jì)學(xué)上異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析或meta回歸分析等方法進(jìn)行處理。采用漏斗圖、Egger’s法檢驗(yàn)分析評估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得1 486篇相關(guān)文獻(xiàn)，102篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文閱讀篩選，最終29篇文獻(xiàn)[24-27，32-56]共包含33組數(shù)據(jù)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本研究。共計(jì)病例組5 315例，對照組5 332例。中國人群的研究20篇[24, 26-27, 32-41, 46-47, 52-56], 國外人群的研究為9篇[25, 42-45, 48-51]。其中矽肺研究16項(xiàng)[25-27, 32, 34, 38-41, 47-51, 54, 56]，煤工塵肺研究14項(xiàng)[27，32, 34-37, 39, 42-44, 46, 52-53, 55]，煤矽肺研究1項(xiàng)[45]，塵肺未分類研究2項(xiàng)[24, 33]。文獻(xiàn)篩選流程情況見圖1, 納入文獻(xiàn)基本情況見表1。同一個(gè)基因位點(diǎn)有2項(xiàng)及以上研究數(shù)據(jù)時(shí)納入meta分析，僅有單項(xiàng)數(shù)據(jù)報(bào)告時(shí)不能進(jìn)行meta分析。納入meta分析文獻(xiàn)中各基因位點(diǎn)的基因型分布見表2。其他有29種IL基因僅有單篇文獻(xiàn)研究，各基因型分布見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究基本情況表

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 29篇納入文獻(xiàn)[24-27, 32-56]未進(jìn)行計(jì)算把握度、連鎖不平衡檢測、計(jì)算錯誤率、多重檢驗(yàn)校正、重復(fù)性以及功能驗(yàn)證性試驗(yàn)；29篇文獻(xiàn)均未描述是否采用盲法，所有病例組和對照組均來自同一人群，同時(shí)描述了病例組人口學(xué)及臨床信息。9篇文獻(xiàn)[25, 27, 32-34, 38-39, 43, 56]未提及HWE檢驗(yàn)情況，其余文獻(xiàn)均符合HW平衡檢測。18篇文獻(xiàn)[25-26, 32, 34-38, 40-41, 43, 45, 47, 52-56]進(jìn)行了多態(tài)性的鑒定，18篇文獻(xiàn)[25, 40-56]描述了人群分層分析。見圖2。

圖2 29篇納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果 本研究對17種IL相關(guān)基因分別采用等位基因模型、顯性模型、隱性模型、共顯性模型、超顯性模型等進(jìn)行meta分析探討其與塵肺易感性的相關(guān)性。

2.3.1IL-1β(-511)C/T多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 29篇納入文獻(xiàn)[24-27，32-56]中有6篇文獻(xiàn)[27, 32, 36, 41-42, 45]包括8組數(shù)據(jù)提供了IL-1β(-511)C/T多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組949例，對照組1 051例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表3。對各基因模型進(jìn)一步行敏感性分析，隱性模型(CC+CT vs TT)和共顯性模型(TT vs CC)分別剔除Volobaev等[45]等的研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2分別降低為50.3%、62.8%, meta分析結(jié)果發(fā)生明顯改變(OR=1.36, 95%CI=0.97～1.92,P=0.079)、(OR=1.43, 95%CI=0.89～2.31,P=0.137)，剔除其他研究meta分析結(jié)果明顯改變。而其他模型，剔除任意一項(xiàng)研究對meta分析結(jié)果無明顯改變。對各基因模型進(jìn)一步回歸分析顯示，塵肺種類、種族P值均<0.05，可能是異質(zhì)性來源。

表2 納入meta分析文獻(xiàn)的IL基因多態(tài)位點(diǎn)的基因型分布匯總

2.3.2IL-1RA(+2018)T/C多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 5篇文獻(xiàn)[26-27，40, 43-44]包括6組數(shù)據(jù)提供了IL-1RA(+2018)T/C多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組660例，對照組711例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表4。對各基因模型進(jìn)一步行敏感性分析，剔除任意一項(xiàng)研究對meta分析結(jié)果無明顯改變。進(jìn)一步回歸分析顯示，除共顯性模型、顯性模型外，其余模型顯示塵肺種類、種族P值均<0.05，提示塵肺種類、種族可能為異質(zhì)性來源。

表3 IL-1β(-511)C/T多態(tài)性與塵肺易感性的meta分析和亞組分析結(jié)果

表4 IL-1RA(+2018)T/C多態(tài)性與塵肺易感性的meta分析和亞組分析結(jié)果

2.3.3IL-1α(-889)C/T多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 3篇文獻(xiàn)[27, 41, 51]包括4組數(shù)據(jù)提供了IL-1α(-889)C/T多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組400例，對照組371例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表5。對異質(zhì)性較高的基因模型進(jìn)行回歸分析，塵肺種類、種族P值均>0.05，未找到異質(zhì)性來源。進(jìn)一步行敏感性分析，剔除任意一項(xiàng)研究對meta分析結(jié)果無明顯改變。

2.3.4IL-1α(+4845)G/T多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 3篇文獻(xiàn)[42-44]包括3組數(shù)據(jù)提供了IL-1α(+4845)G/T多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組696例，對照組600例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表2。

2.3.5IL-1β(+3953)C/T多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 4篇文獻(xiàn)[41-44]包括4組數(shù)據(jù)提供了IL-1β(+3953)C/T多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組879例，對照組 711例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表6。對于異質(zhì)性較高的基因模型進(jìn)一步回歸分析，塵肺種類、種族P值均>0.05，未找到異質(zhì)性來源。進(jìn)一步敏感性分析，剔除任意一項(xiàng)研究對meta分析結(jié)果無明顯改變。

2.3.6IL-6(-174)G/C多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 5篇文獻(xiàn)[33, 42, 44-46]包括5組數(shù)據(jù)提供了IL-6(-174)G/C多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組719例，對照組880例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表7。對異質(zhì)性較高的基因模型進(jìn)一步回歸分析顯示，塵肺種類、種族P值均<0.05，未找到異質(zhì)性來源。進(jìn)一步敏感性分析，共顯性模型(GC vs GG) 分析中剔除Volobaev等[45]的研究后，meta分析結(jié)果發(fā)生明顯改變(OR=0.72, 95%CI=0.52～0.98,P=0.079)，而逐一剔除任意一項(xiàng)研究，其他基因模型的meta分析結(jié)果無明顯改變。

表5 IL-1α(-889)C/T多態(tài)性與塵肺易感性的meta分析和亞組分析結(jié)果

表6 IL-1β(+3953)C/T多態(tài)性與塵肺易感性的meta分析和亞組分析結(jié)果

表7 IL-6(-174)G/C多態(tài)性與塵肺易感性的meta分析和亞組分析結(jié)果

2.3.7IL-6(-634)C/G多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 有3篇文獻(xiàn)[33-35]包括4組數(shù)據(jù)提供了IL-6(-634)C/G多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組344例，對照組362例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表3。

2.3.8其他基因多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性的關(guān)聯(lián) 1篇文獻(xiàn)[27]包括2組數(shù)據(jù)提供了IL-1α VNTR多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組125例，對照組125例。1篇文獻(xiàn)[39]包括2組數(shù)據(jù)提供了IL-8(781)C/T、IL-8 Met31Arg T/G、IL-8RA(+860)G/C、IL-8(-251)A/T多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組213例，對照組251例。2篇文獻(xiàn)[32, 47]包括3組數(shù)據(jù)提供了IL-10(-592)A/C多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組271例，對照組199例。2篇文獻(xiàn)[37, 45]包括2組數(shù)據(jù)提供了IL-12β(+1188)A/C多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組209例，對照組232例。2篇文獻(xiàn)[25, 54]包括2組數(shù)據(jù)提供了IL-17A(-832)A/G和IL-17F(+7488)A/G多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組161例，對照組178例。2篇文獻(xiàn)[24, 55]包括2組數(shù)據(jù)提供了IL-17A rs4711998 A/G多態(tài)位點(diǎn)的各基因型和等位基因，包括病例組916例，對照組936例。對各基因模型數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%時(shí)說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2<50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果見表4。

2.3.9發(fā)表偏倚 對納入研究≥4項(xiàng)的各基因位點(diǎn)不同基因模型進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，IL-1β(-511)C/T隱性模型漏斗圖不對稱，顯示可能存在發(fā)表偏倚, Egger法檢驗(yàn)進(jìn)一步分析顯示，t=3.33，P=0.016，均顯示發(fā)表偏倚可能性大，對其進(jìn)行剪補(bǔ)法結(jié)果顯示，剪補(bǔ)前后合并效應(yīng)值和P值無明顯變化，說明此meta分析結(jié)論相對穩(wěn)定；其余研究漏斗圖大致對稱，Egger檢驗(yàn)P值大于0.05，顯示發(fā)表偏倚可能性小。見圖3。

圖3 IL-1β(-511)C/T隱性模型與塵肺易感關(guān)聯(lián)的發(fā)表偏倚 a.漏斗圖；b. Egger圖；c. 剪補(bǔ)法圖

3 討 論

塵肺病是一種肺纖維化疾病，按照《職業(yè)病分類和目錄》，主要包括矽肺、煤工塵肺、石墨塵肺、炭黑塵肺、石棉肺、滑石塵肺，水泥塵肺、云母塵肺、陶工塵肺、鋁塵肺、電焊工塵肺、鑄工塵肺等十二種[5]。其中矽肺和煤工塵肺是我國最常見的塵肺種類。塵肺病發(fā)生大多需要10～20年甚至更長的接塵工齡，且脫離粉塵接觸后仍然可以易感，一旦易感，將難以治愈，給個(gè)人和社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5, 57]。塵肺病是可防可控的疾病[5]。塵肺的發(fā)生發(fā)展及病變程度主要受工人接觸粉塵的種類、濃度、分散度、工齡、個(gè)體因素、以及防護(hù)措施的影響[58]。雖然職業(yè)粉塵暴露是塵肺易感的首要因素，但塵肺易感并不完全取決于粉塵暴露，據(jù)報(bào)道，遺傳在塵肺的病因和易感機(jī)制中起著重要作用[59-61]。近年來，基因多態(tài)性與塵肺病易感風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究越來越多，包括IL[24-27，32-56]、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)[62]、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor box1，TGF-β)[63]、高遷移率族蛋白 B1 (high mobility group box-1 protein，HMGB-1)[64]、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP-2)[65]、熱休克蛋白70(heat shock protein，HSP70)[66]、免疫相關(guān)鳥苷三磷酸酶 M(immunity related GTPase M，IRGM)[67]等。IL屬于細(xì)胞因子，是一種具有重要的免疫調(diào)節(jié)的炎癥介質(zhì)，在參與肺纖維化中扮演重要角色。IL-1在塵肺發(fā)生過程中主要刺激成纖維細(xì)胞，促使其分泌膠原及膠原酶，并且可以調(diào)節(jié)免疫介導(dǎo)的肺損傷[68]。矽塵導(dǎo)致矽肺的易感進(jìn)程中肺泡巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等通過IL-4Ra通道發(fā)揮免疫功能[69]，IL-4在塵肺易感中起重要作用。IL-8 是一種白細(xì)胞趨化因子，通過趨化作用使炎癥細(xì)胞向肺組織遷移并釋放活性物質(zhì)參與肺纖維化，可作為單獨(dú)的細(xì)胞因子對肺纖維化發(fā)揮作用[70]。目前研究與塵肺易感相關(guān)的IL基因主要有：IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18等[24-27，32-56，68]。王煒等[28]曾對IL-1基因多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病易感性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和meta分析，但該研究僅對一種基因模型進(jìn)行分析，不夠全面。本文通過全面搜索目前已發(fā)表的IL相關(guān)基因與塵肺病易感風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究，以多種遺傳基因模型進(jìn)行進(jìn)行綜合分析，結(jié)果可能更加全面可靠。

本文納入29篇關(guān)于IL相關(guān)基因多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感的病例對照設(shè)計(jì)研究，包括33組數(shù)據(jù)，共計(jì)病例組5 315例，對照組5 332例。中國人群的研究20篇[24，26-27，32-41, 46-47，52-56], 國外人群的研究為9篇[25，42-45, 48-51]。除了Salum等[51]研究為混合人種以外，其他國外研究的人群均為高加索人種。王煒等[28]曾對IL-1相關(guān)基因進(jìn)行了meta分析研究結(jié)果顯示，IL-1β(-511)C/T、IL-1α(+4845)G/T等多態(tài)位點(diǎn)與矽肺及煤工塵肺的易感無明顯關(guān)聯(lián)。但本研究meta分析發(fā)現(xiàn)，IL-1β(-511)C/T、IL-1α(+4845)G/T等多態(tài)位點(diǎn)可能與塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。本研究納入的6篇[27, 32, 36, 41-42, 45]有關(guān)IL-1β(-511)C/T多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病易感的研究meta分析顯示，隱性模型(CC+CT vs TT)、共顯性模型(TT vs CC)均提示IL-1β(-511)C/T多態(tài)位點(diǎn)可能增加塵肺病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與范雪云等[27]、Volobaev等[45]的研究結(jié)果一致，與王煒等[28]及大多數(shù)研究[32, 36, 41-42]結(jié)果不一致。結(jié)合塵肺種類的亞組分析結(jié)果，剔除Volobaev等[45]的研究后，meta分析結(jié)果發(fā)生明顯改變，提示Volobaev等[45]研究的煤矽肺種類可能為異質(zhì)性來源。因煤矽肺研究只有1篇，樣本量有限，對本研究產(chǎn)生了局限性。而等位基因模型(T vs C)、顯性模型(TT+CT vs CC)、共顯性模型(CT vs CC)、超顯性模型(CC+TT vs CT)等遺傳模式分析結(jié)果均提示IL-1β(-511)C/T多態(tài)位點(diǎn)可能與塵肺病的易感性無關(guān)聯(lián)，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致[28，32, 36, 41-42]。本研究納入的3項(xiàng)有關(guān)IL-1α(+4845)G/T多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病易感的等位基因模型(T vs G)分析結(jié)果提示等位基因T可能會增加塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)，雖其異質(zhì)性高，但3項(xiàng)研究均為高加索人種煤工塵肺，且研究較少，無法進(jìn)行亞組分析[42-44]。由于研究數(shù)和樣本量少，對研究結(jié)果的可靠性有待未來更多相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。因此，結(jié)合多種遺傳模型的分析結(jié)果，提示IL-1β(-511)C/T、IL-1α(+4845)G/T等多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)可能有關(guān)。本研究結(jié)果顯示IL-1RA(+2018)T/C多態(tài)位點(diǎn)中，帶TC或CC基因型的個(gè)體可增加煤工塵肺或矽肺的易感風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)等位基因模型(C vs T)、隱性模型(TT+TC vs CC)、共顯性模型(CC vs TT)等的陽性結(jié)果更加證實(shí)了IL-1RA(+2018)T/C多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致[26，28，40, 43，71]。此外，高加索人種IL-1RA(+2018)T/C多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但是該位點(diǎn)可增加矽肺或中國人群的塵肺病易感風(fēng)險(xiǎn)，這提示塵肺種類和種族可能是臨床異質(zhì)性來源。IL-1α(-889)C/T多態(tài)位點(diǎn)的顯性模型(TT+TC vs CC)、共顯性模型(TC vs CC) 均提示攜帶TC基因型可能增加塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)，這與范雪云等[27]研究結(jié)果一致，但與Wu等[41]、Salum等[51]研究結(jié)果不一致。本研究亞組分析表明攜帶TC基因型能增加煤工塵肺的易感風(fēng)險(xiǎn)，攜帶TC基因型不能增加矽肺的易感風(fēng)險(xiǎn)，提示塵肺種類可能是其臨床異質(zhì)性來源。

IL-6是機(jī)體重要的免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，既可以通過誘導(dǎo)膠原合成又可以抑制膠原降解從而影響塵肺發(fā)生發(fā)展[68]。本研究中IL-6(-174)G/C多態(tài)位點(diǎn)各遺傳基因模型與塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致[29，33, 42, 44-46]。相比于郝艷星等[29]的研究結(jié)果，本研究顯示除了等位基因模型、顯性模型和超顯性模型提示IL-6(-634)C/G多態(tài)位點(diǎn)可能與塵肺病易感有關(guān)外，共顯性模型(GG vs CC) 、共顯性模型(CG vs CC)也提示CC基因型可能增加塵肺的易感風(fēng)險(xiǎn)，等位基因C可能為塵肺等位基因的風(fēng)險(xiǎn)因素，而等位基因G可能為塵肺病的保護(hù)因素。Chen 等[54]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F 7488A/G與矽肺易感性有關(guān)，G等位基因可能具有保護(hù)作用。但本研究分析顯示IL-17F(+7488)A/G多態(tài)性與矽肺的易感風(fēng)險(xiǎn)可能無關(guān)，這與Hassani 等[25]研究一致。IL-8(781)C/T、IL-8 Met31Arg T/G多態(tài)性可能增加塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)，IL-8(-251)A/T多態(tài)性可能降低塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)。IL-1α(VNTR)、IL-8RA(+860)G/C、IL-10(-592)A/C、IL-12β(+1188)A/C、IL-17A(-832)A/G、IL-17A rs4711998 A/G、IL-17F(+7488)A/G等IL相關(guān)基因多態(tài)性的研究均未發(fā)現(xiàn)與塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。而其他如Wang 等[52]研究發(fā)現(xiàn)IL-4C -590 T的功能性多態(tài)性與中國黃種人群煤工塵肺的易感風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)；Han 等[55]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17 rs3748067 G>A和rs8193036 C>T多態(tài)性降低了煤工塵肺易感風(fēng)險(xiǎn)等。由于這些基因多數(shù)僅有單篇文獻(xiàn)報(bào)告，缺乏多中心數(shù)據(jù)，證據(jù)等級相對不足，期待未來有更多相關(guān)研究進(jìn)一步探討分析。

本文部分納入研究的異質(zhì)性較高，未能找到異質(zhì)性來源。遺傳基因關(guān)聯(lián)性研究異質(zhì)性來源可能是種族、民族、對照組來源、基因分型檢測方法，疾病表型、樣本量等等。本文僅對塵肺種類、種族進(jìn)行亞組分析，由于納入研究較少，總體樣本量相對不多等種種局限性，未能進(jìn)一步對民族、基因分型檢測方法、樣本量等進(jìn)一步亞組分析。因此，本meta分析結(jié)果的異質(zhì)性來源可能與臨床多種因素相關(guān)，期待未來有更多相關(guān)研究、更大樣本量，以及更好的研究設(shè)計(jì)，以進(jìn)一步探討IL相關(guān)基因與塵肺易感關(guān)聯(lián)性。

IL-1RA(+2018)T/C多態(tài)位點(diǎn)與塵肺的易感風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，等位基因C可能是塵肺發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)基因，攜帶CC或CT基因型可能會增加塵肺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對矽肺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能更為顯著。IL-6(-634)C/G多態(tài)位點(diǎn)與塵肺的易感風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，等位基因C可能是塵肺發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)基因，突變等位基因G可能為塵肺的保護(hù)因素，攜帶GG或GC基因型可能會減少塵肺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。IL-1β(+3953)C/T、IL-6(-174)G/C多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)聯(lián)。IL-1α(+4845)G/T多態(tài)位點(diǎn)與塵肺病的易感風(fēng)險(xiǎn)可能有關(guān)，等位基因T可能是塵肺發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)基因；IL-1β(-511)C/T多態(tài)位點(diǎn)與煤矽肺的易感風(fēng)險(xiǎn)可能有關(guān)；IL-1α(-889)C/T 多態(tài)位點(diǎn)與煤工塵肺的易感風(fēng)險(xiǎn)可能有關(guān)；IL-8(781)C/T、 IL-8 Met31Arg T/G、IL-8(-251)A/T多態(tài)性與塵肺的易感風(fēng)險(xiǎn)可能有關(guān)，需要更多相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)，期待后續(xù)多中心大樣本量、以及更好的研究設(shè)計(jì)進(jìn)一步探討分析遺傳基因多態(tài)位點(diǎn)與塵肺易感性關(guān)聯(lián)。