鄒鵬，蔣曉帆，羅鵬，楊二萬(wàn)，張昊阜子，劉劍

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西京醫(yī)院神經(jīng)外科，西安 710032

我國(guó)高原地勢(shì)廣闊，有號(hào)稱“世界屋脊”的青藏高原，世居高原人口數(shù)已突破1 000萬(wàn)。高原地區(qū)具有低氧、低壓、低溫、強(qiáng)紫外光照射等特殊氣象特征和自然環(huán)境，其危及人類身體健康最明顯的因素是低氧含量，長(zhǎng)期居住在高原低氧環(huán)境，大腦的發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能都可能會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的改變以適應(yīng)高原低氧環(huán)境，快速進(jìn)入高原或長(zhǎng)期處于高原低氧環(huán)境中，個(gè)體適應(yīng)能力不足或代償反應(yīng)過(guò)度，就很可能發(fā)生急、慢性高原疾?。?］。隨著中國(guó)“一帶一路”政策的提出、極限運(yùn)動(dòng)的興起和軍隊(duì)醫(yī)療保障服務(wù)的普及，越來(lái)越多的人進(jìn)入高原，導(dǎo)致高原地區(qū)創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）發(fā)病率逐年上升。高原低氧環(huán)境中TBI已逐漸成為一種極其嚴(yán)重且尚未能解決的世界難題［2］。目前，越來(lái)越多的文獻(xiàn)證實(shí)與平原地區(qū)TBI患者相比，高原低氧環(huán)境中TBI 患者更容易出現(xiàn)繼發(fā)腦損傷，病情發(fā)展更快，預(yù)后較差，其腦水腫發(fā)生時(shí)間更早，其病死率、重型TBI 的發(fā)病率均較高，而且治療更為復(fù)雜。深入了解高原低氧環(huán)境中TBI繼發(fā)腦損傷的發(fā)病機(jī)制，并對(duì)其及時(shí)干預(yù)，或可提高高原TBI 的治療效果［3］。目前高原低氧環(huán)境中TBI 繼發(fā)腦損傷的發(fā)病機(jī)制尚不明確，學(xué)者們對(duì)此進(jìn)行了積極探索，近年發(fā)現(xiàn)TBI 繼發(fā)腦損傷的發(fā)病機(jī)制主要涉及低氧血癥、凝血功能障礙、腦血管自身調(diào)節(jié)功能失常、腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)及腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能障礙等，現(xiàn)作以下綜述。

1 高原低氧環(huán)境中的TBI 患者因低氧血癥致繼發(fā)腦損傷

高原低氧環(huán)境中，空氣中氧濃度降低，肺泡通氣量下降、彌散功能障礙、通氣血流分布不均，造成低氧血癥。此外，對(duì)于高原低氧環(huán)境中TBI患者，多伴有人體呼吸循環(huán)中樞腦干損傷，影響肺功能也會(huì)造成低氧血癥［4］。高原低氧環(huán)境中TBI患者出現(xiàn)低氧血癥導(dǎo)致繼發(fā)腦損傷的機(jī)制主要涉及：①低氧血癥刺激外周化學(xué)感受器，導(dǎo)致肺過(guò)度通氣誘發(fā)低碳酸血癥，進(jìn)一步加重血管收縮，影響神經(jīng)血管耦合反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織供氧出現(xiàn)障礙，ATP合成障礙，影響Na+-K+-ATP酶活性，形成細(xì)胞內(nèi)水腫，誘發(fā)腦水腫、顱內(nèi)高壓，導(dǎo)致繼發(fā)腦損傷，從而加重TBI預(yù)后［5］。②低氧血癥激活膠質(zhì)細(xì)胞，并與神經(jīng)元發(fā)生相互作用，一方面緩沖神經(jīng)元釋放的毒性物質(zhì)，分泌保護(hù)性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，另一方面，也釋放毒性細(xì)胞因子，加重神經(jīng)元損害，其作用具有利弊雙重性。高原低氧環(huán)境中TBI面臨雙重缺氧，即高原環(huán)境中低壓低氧和TBI后神經(jīng)細(xì)胞損傷引起組織缺血缺氧，從而導(dǎo)致繼發(fā)腦損傷的發(fā)生［6］。

2 高原低氧環(huán)境中的TBI 患者因凝血功能障礙致繼發(fā)腦損傷

長(zhǎng)期生活在缺氧環(huán)境中的居民因促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生增多，促進(jìn)紅細(xì)胞代償性增加，會(huì)導(dǎo)致血液黏稠度升高、高凝狀態(tài)，在這種情況下發(fā)生TBI，更容易導(dǎo)致凝血功能障礙。高原低氧環(huán)境中TBI患者發(fā)生凝血功能障礙后導(dǎo)致凝血因子和抗凝血因子平衡被打破，同時(shí)在低氧血癥導(dǎo)致血管收縮和局部毛細(xì)血管靜脈壓增高的情況下，形成腦靜脈血栓，最終促使DIC 的發(fā)生，尤其在DIC 高凝期，末梢循環(huán)阻力加重、組織供氧能力降低，影響血液向腦組織提供營(yíng)養(yǎng)［7］。如果進(jìn)一步加重，則進(jìn)入繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期，導(dǎo)致休克、全身多器官功能衰竭，嚴(yán)重惡化繼發(fā)腦損傷，加重高原TBI 預(yù)后。凝血功能障礙還可導(dǎo)致血小板被激活，釋放5-羥色胺等生物活性因子，破壞血管內(nèi)皮基底膜細(xì)胞，導(dǎo)致血管壁受損，血管破裂出血［8］。血小板數(shù)量和質(zhì)量發(fā)生變化后會(huì)進(jìn)一步加重此情況，形成惡性循環(huán)。此外，凝血酶的生成可引發(fā)一系列炎性反應(yīng)，誘使凝血酶的生成無(wú)規(guī)律，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致繼發(fā)腦損傷發(fā)生［9］。

3 高原低氧環(huán)境中的TBI 患者因腦血管自身調(diào)節(jié)功能失常致繼發(fā)腦損傷

正常人的腦血管存在自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，包括壓力自動(dòng)調(diào)節(jié)、黏稠度自動(dòng)調(diào)節(jié)和代謝自動(dòng)調(diào)節(jié)，即當(dāng)血壓、血液黏稠度或腦組織氧需要量改變時(shí)，血管均能調(diào)節(jié)血流量，使血液供應(yīng)滿足組織代謝的需要［10］。然而，高原低氧環(huán)境中TBI 患者腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能失常，引起腦靜脈壓增高和腦血管通透性增加，引發(fā)TBI患者出現(xiàn)繼發(fā)腦損傷。

3.1 腦靜脈壓增高 正常情況下，通過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈和椎基底動(dòng)脈入腦的血流量與經(jīng)頸內(nèi)靜脈出腦的血流量相等，以維持顱內(nèi)壓的相對(duì)穩(wěn)定。然而，研究發(fā)現(xiàn)在5 300 m海拔的高原環(huán)境中，視網(wǎng)膜中央靜脈存在明顯的擴(kuò)張，且該靜脈的擴(kuò)張程度與頭痛評(píng)分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在相關(guān)性，這可能與人在低氧低壓環(huán)境中腦血管容易擴(kuò)張、腦血流量增加有關(guān)。由于視網(wǎng)膜中央靜脈直接回流至海綿竇，間接反映了腦靜脈的改變，因此，該研究提示高原低氧環(huán)境中腦靜脈壓會(huì)增加。腦靜脈壓增高和腦水腫使顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高，顱內(nèi)壓高又可壓迫腦血管加重腦缺氧，形成惡性循環(huán)［11］。這就解釋了高原環(huán)境中TBI腦水腫患者比平原地區(qū)患者發(fā)生時(shí)間早、病情重、預(yù)后較平原地區(qū)差。有學(xué)者提出，高原低氧環(huán)境中腦靜脈高壓的發(fā)生是影響TBI的重要病理生理學(xué)機(jī)制。

3.2 腦血管通透性增加 腦靜脈壓增高最直接的影響就是血管腔液體滲透壓升高，導(dǎo)致血管腔內(nèi)的液體容易沿著壓力梯度向管腔外擴(kuò)散，間接使腦血管通透性增加。此外，高原低氧環(huán)境會(huì)形成代謝性酸中毒，血管內(nèi)皮細(xì)胞在酸性環(huán)境中非常敏感易受損傷變形，不僅增加了毛細(xì)血管的通透性，而且內(nèi)皮細(xì)胞及血管周細(xì)胞之間的緊密連接也會(huì)被破壞，最終導(dǎo)致整個(gè)腦血管的通透性增加［12］。高原低氧環(huán)境中TBI患者腦血管通透性增加繼發(fā)腦損傷的發(fā)病機(jī)制主要涉及血腦屏障（BBB）的破壞。BBB 承擔(dān)著血液和神經(jīng)細(xì)胞之間交互的重要任務(wù)，如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換、廢物的排泄、維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。一旦BBB被破壞，細(xì)胞組織間的滲透壓改變，血漿中的蛋白等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)按照組織間的壓力梯度重新分配，而不是按照組織間被需要的方式被分配，這些重新分配的蛋白營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)因影響周?chē)窠?jīng)細(xì)胞的滲透壓導(dǎo)致腦損傷。此外，腦血管通透性增加一方面會(huì)導(dǎo)致腦組織細(xì)胞外液的Ca2+顯著升高，另一方面在高原低氧環(huán)境中由于ATP 生成減少使鈣泵及Na+-Ca2交換系統(tǒng)功能障礙，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度增高，進(jìn)一步形成鈣超載，而鈣超載會(huì)損傷細(xì)胞內(nèi)重要的線粒體生成和代謝過(guò)程，進(jìn)而引發(fā)腦損傷［13］。

4 高原低氧環(huán)境中的TBI 患者因腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)致繼發(fā)腦損傷

高原低氧環(huán)境中TBI 患者腦組織嚴(yán)重受損，機(jī)體通過(guò)自身的調(diào)節(jié)作用對(duì)外源性損傷做出應(yīng)對(duì)，如神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放和聚集、具有損傷活性的蛋白分泌增加和炎性因子釋放增加，這些因子的釋放會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷。

4.1 腦組織神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放和聚集 高原缺氧可引起腦內(nèi)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放和聚集，大量的去甲腎上腺素和腎上腺素可引起神經(jīng)細(xì)胞興奮，增加腦組織內(nèi)三磷酸腺苷的消耗，加之TBI后腦組織缺血、缺氧，導(dǎo)致腦組織內(nèi)三磷酸腺苷含量減少，鈉泵、鈣泵活性降低，鈉水潴留，加重細(xì)胞毒性腦水腫。同時(shí)，三磷酸腺苷含量減少導(dǎo)致腦微血管舒縮障礙，腦血流量減少，血液淤積，微血栓形成，從而引起局部腦組織缺血缺氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血腦屏障通透性增高，加重腦水腫。高原TBI 后可引起神經(jīng)細(xì)胞膜活性鈣通道開(kāi)放，鈣大量?jī)?nèi)流，也可影響鈉泵功能，引起水鈉潴留，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫，加重顱內(nèi)高壓。此外，缺氧后的血管內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放NO，形成Ca2+抵抗，動(dòng)靜脈血管舒張，腦灌注壓升高，顱內(nèi)壓升高加重［14］。

4.2 腦組織具有損傷活性的蛋白分泌增加 高原低氧環(huán)境中TBI患者腦組織會(huì)分泌一些具有損傷活性的蛋白質(zhì)如神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）等，這些蛋白可以作為高原環(huán)境中TBI繼發(fā)腦損傷的敏感指標(biāo)，并已應(yīng)用于臨床。準(zhǔn)確了解這些蛋白的功能，及時(shí)干預(yù)蛋白表達(dá)可改善患者預(yù)后。NSE 是一種存在于細(xì)胞質(zhì)中的酸性蛋白酶，由神經(jīng)細(xì)胞單獨(dú)分泌。如果損傷破壞血腦屏障，NSE 可能從細(xì)胞質(zhì)滲透到細(xì)胞間隙和血管，從而誘發(fā)TBI繼發(fā)腦損傷，它可以定量預(yù)測(cè)TBI 后期的神經(jīng)障礙和死亡率。MMP-9 能分解細(xì)胞外基質(zhì)中的黏連蛋白，抑制中性粒細(xì)胞趨化因子，破壞細(xì)胞組織屏障，釋放VEGF 并參與血管生成。NE是一種彈性蛋白酶，由多形核白細(xì)胞等抗炎細(xì)胞激活后大量釋放，并且在缺氧損傷腦組織后，在腫瘤壞死因子α 和其他趨化因子誘導(dǎo)下進(jìn)一步加重腦組織損傷［15］。

4.3 腦組織炎性因子釋放增加 高原缺氧后，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、募集的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎性因子可導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷。從理論上講，阻斷TBI引起的繼發(fā)性腦損傷一方面需要降低炎癥激活，另外一方面需要減輕受損腦組織的能量代謝。研究表明，炎癥與高原環(huán)境中TBI繼發(fā)腦損傷之間存在一定的相關(guān)性。內(nèi)皮細(xì)胞活化或損傷后釋放的內(nèi)皮素-1不僅是一種促炎癥介質(zhì)，可以激活白細(xì)胞介素-6 的釋放，還可以增加其他炎癥因子和黏附因子的表達(dá)，而且可以獨(dú)立預(yù)測(cè)TBI的嚴(yán)重程度。由炎癥和氧化應(yīng)激引起的促炎和抗炎反應(yīng)水平與TBI嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性也已得到證實(shí)。同時(shí)，高原缺氧還可誘導(dǎo)其他炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、組胺、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和緩激肽，這些炎癥介質(zhì)通過(guò)參與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、白細(xì)胞的聚集等炎癥反應(yīng)過(guò)程，調(diào)控血液中白細(xì)胞透過(guò)血腦屏障聚集和活化，引起顱內(nèi)炎癥反應(yīng)、自由基生成增加、血管內(nèi)皮完整性破壞、血腦屏障損傷、血管通透性增強(qiáng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞水腫，血管灌注壓增高及不同程度和不同類型的腦水腫，最終導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，促進(jìn)高原環(huán)境中TBI患者繼發(fā)腦損傷［16］。

5 高原低氧環(huán)境中的TBI 患者因腦細(xì)胞出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變和功能障礙致繼發(fā)腦損傷

高原低氧環(huán)境中TBI 患者腦細(xì)胞損傷來(lái)源于外力直接作用的原發(fā)性損傷和在此基礎(chǔ)上細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能改變、細(xì)胞器受損的繼發(fā)性損傷兩方面。腦細(xì)胞作為腦組織的惟一單元，每個(gè)腦細(xì)胞受損程度決定TBI 的整體預(yù)后。單個(gè)腦細(xì)胞受損主要表現(xiàn)為細(xì)胞毒性腦水腫和線粒體自噬。

5.1 細(xì)胞毒性腦水腫 高原低氧導(dǎo)致腦細(xì)胞能量產(chǎn)生下降、鈉鉀ATP 酶活性改變，進(jìn)一步使鈉和水在腦細(xì)胞內(nèi)滯留，形成細(xì)胞毒性腦水腫。高原低氧還會(huì)影響水通道蛋白-4（AQP-4）的升高，在缺氧后6 h 開(kāi)始表達(dá)，24 h 達(dá)到高峰，AQP-4 表達(dá)量增加可引起細(xì)胞外的水、鈉離子內(nèi)流增多，加重了細(xì)胞毒性腦水腫［17］。高原低氧環(huán)境中TBI患者發(fā)生細(xì)胞毒性腦水腫繼發(fā)腦損傷的發(fā)病機(jī)制主要涉及：①顱內(nèi)壓升高。腦水腫容易形成顱內(nèi)壓升高，升高的顱內(nèi)壓又會(huì)進(jìn)一步影響腦灌注壓下降，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧。②神經(jīng)細(xì)胞代謝紊亂，細(xì)胞之間的協(xié)作功能癱瘓。如星形細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞毒性水腫，不僅影響神經(jīng)元，而且星形細(xì)胞上的突觸信號(hào)傳遞受體改變，嚴(yán)重影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝。如免疫效應(yīng)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞毒性水腫，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)同時(shí)激活分化成兩種形式，即M1 型和M2 型，其中M1 型具有有害的神經(jīng)毒性作用，M2 型具有促進(jìn)組織修復(fù)的神經(jīng)保護(hù)作用，但是小膠質(zhì)細(xì)胞在整個(gè)細(xì)胞毒性水腫病理過(guò)程中，M1型占主導(dǎo)地位［18］。

5.2 線粒體自噬 在高原低氧前期，線粒體為了滿足高能量代謝，會(huì)激發(fā)自身自噬系統(tǒng)，及時(shí)清除異常線粒體，改善線粒體質(zhì)量。但高原缺氧后期，線粒體功能障礙一直存在，會(huì)形成線粒體過(guò)度自噬。研究顯示，在高原TBI和平原TBI小鼠模型中，平原組線粒體自噬有增加，但是高原組線粒體自噬增加更明顯，神經(jīng)元凋亡也更明顯，這表明高原低氧會(huì)加重TBI預(yù)后。高原低氧環(huán)境中TBI患者線粒體自噬繼發(fā)腦損傷的發(fā)病機(jī)制主要涉及：①能量代謝。線粒體是細(xì)胞的能量場(chǎng)所，是惟一有能力通過(guò)細(xì)胞呼吸作用生成大量三磷酸腺苷的細(xì)胞器。缺氧情況下細(xì)胞色素C氧化酶由于O2不足導(dǎo)致電子運(yùn)輸障礙，線粒體和細(xì)胞受損，影響細(xì)胞的功能。如血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞的線粒體自噬，功能障礙引起血管轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，進(jìn)一步影響B(tài)BB異常。此外，線粒體氧化磷酸化的能力下降并大量生成活性氧（ROS），引起繼發(fā)性腦損傷。②信號(hào)通路的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，由自噬等引起線粒體損傷后所涉及的通路有HIF通路、PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路、AMPK通路、MAPK通路、FOXO3通路，這些通路是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)控通路，其中調(diào)控基因?yàn)橥分休^為重要的轉(zhuǎn)錄因子，承擔(dān)著缺氧后神經(jīng)元激活修復(fù)、能量調(diào)節(jié)、有害物質(zhì)的清除及重要物質(zhì)的分泌［19］。

綜上所述，高原低氧環(huán)境中TBI 繼發(fā)腦損傷的病理生理學(xué)機(jī)制主要有低氧血癥、凝血功能障礙、腦血管自身調(diào)節(jié)功能失常、腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)和腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變及功能障礙等，除上述機(jī)制外，研究還報(bào)道神經(jīng)元活性氧損傷、液體排泄受限等機(jī)制。但高原低氧環(huán)境中TBI患者繼發(fā)腦損傷的病理生理學(xué)機(jī)制相關(guān)臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)試驗(yàn)仍在初步階段，有待進(jìn)一步深入研究。