何龍，閻雄

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶 400016

肝癌是全球癌癥發(fā)病率和病死率升高的主要原因［1］。目前臨床主要治療方式仍是手術(shù)切除，但因早期不易診斷，多為體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，符合手術(shù)指征的患者僅占15%～30%［2-4］。對(duì)于中晚期肝癌，我國(guó)臨床指南推薦首選介入治療，F(xiàn)INN 等［5］報(bào)道介入治療可為中晚期肝癌合并血管侵犯患者提供近30 個(gè)月的生存獲益。隨著對(duì)于腫瘤相關(guān)免疫逃逸機(jī)制的不斷深入研究，各種類型的免疫及靶向藥物相繼推出，針對(duì)中晚期肝癌患者所采用的系統(tǒng)療法，其客觀緩解率（ORR）大體上可達(dá)30%，中位總生存期（OS）可延長(zhǎng)至20 個(gè)月左右［6-7］。在日本的KUDO 教授開展的多結(jié)節(jié)肝癌治療研究中，經(jīng)侖伐替尼治療的患者中位OS 甚至達(dá)到了37 個(gè)月。與手術(shù)治療相比，介入療法或系統(tǒng)療法在提升中晚期肝癌患者的生存獲益方面的表現(xiàn)并無(wú)明顯差別。但有數(shù)據(jù)顯示中晚期肝癌患者經(jīng)非手術(shù)方式治療后，在可切除的前提下選擇接受手術(shù)治療，所得到的生存獲益顯著優(yōu)于非手術(shù)治療，這一點(diǎn)得到了我國(guó)指南的認(rèn)可，同時(shí)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（NCCN）及歐洲肝病研究學(xué)會(huì)指南（EASL）認(rèn)為手術(shù)治療對(duì)中晚期肝癌患者而言難以起到根治性作用，推薦先采用介入療法、系統(tǒng)療法等非手術(shù)方式進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療后再行手術(shù)切除［8］。轉(zhuǎn)化治療發(fā)展至今，已經(jīng)在胃癌、直腸癌、肝癌等多種實(shí)體腫瘤上開展過(guò)相關(guān)研究，其理念也在不斷更新中得以完善，該方法的最終目的是將“不可切除”的中晚期肝癌轉(zhuǎn)化為“可切除”，其中“不可切除”所定義的范圍，既包含了傳統(tǒng)意義上因患者身體狀況差、肝功能不全、剩余肝體積不足等不能承受手術(shù)影響所造成的“不可切除”，又可指腫瘤學(xué)意義上因手術(shù)切除后生存獲益并不優(yōu)于其他方式轉(zhuǎn)而采取非手術(shù)治療的“不可切除”。盡管對(duì)于轉(zhuǎn)化治療在腫瘤“不可切除”方面的定義存在些許爭(zhēng)議，但目前仍有多項(xiàng)研究結(jié)果表明轉(zhuǎn)化治療能為約13%的中晚期肝癌患者帶來(lái)手術(shù)機(jī)會(huì)，且隨訪發(fā)現(xiàn)這些患者的5年生存率與同期確診后接受手術(shù)治療的肝癌患者的5年生存率相當(dāng)，總體能達(dá)到24.6%～57.3%［9-10］。轉(zhuǎn)化治療是中晚期肝癌治療的研究熱點(diǎn)，但目前治療方式較為繁多且缺乏統(tǒng)一的治療策略。我們將近年中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療方法的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下，希望可以在轉(zhuǎn)化治療方法的應(yīng)用策略方面提供指導(dǎo)。

1 介入療法在中晚期肝癌治療中的應(yīng)用

介入療法一直是中晚期肝癌常用的局部治療手段，利用肝臟獨(dú)有的雙重循環(huán)特性在腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮化療藥物及栓塞劑功效，隨著化療方案的不斷改進(jìn)和核醫(yī)學(xué)的興起，傳統(tǒng)的經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）得到提升的同時(shí)，也衍生出肝動(dòng)脈放射栓塞術(shù)（TARE）和肝動(dòng)脈灌注化療術(shù)（HAIC）兩項(xiàng)新技術(shù)，前者結(jié)合局部?jī)?nèi)放射對(duì)腫瘤組織進(jìn)行深層次殺傷，后者在TACE 的基礎(chǔ)上解決了栓塞帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題?？梢灶A(yù)見介入療法在中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

1.1 TACE TACE 是最常用同時(shí)也是歷史最悠久的肝癌介入治療方式，早在上世紀(jì)70年代該項(xiàng)技術(shù)便已初步開展，在日本學(xué)者首次應(yīng)用碘化油作為栓塞劑進(jìn)行TACE 并進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道后，TACE 這一項(xiàng)技術(shù)被投入到臨床且得到了不斷地完善及應(yīng)用，并在全世界范圍內(nèi)推廣。TACE 在原理上利用了肝臟組織具有雙重通道供血的特點(diǎn)，將化療藥物及栓塞劑經(jīng)肝動(dòng)脈注入到腫瘤供血?jiǎng)用}中，減少腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，延長(zhǎng)藥物代謝時(shí)間，因其局部腫瘤殺傷效果強(qiáng)、可重復(fù)性高、全身不良作用較小的特點(diǎn)被多國(guó)臨床指南列為中晚期肝癌的一線推薦治療方式。既往研究結(jié)果的系統(tǒng)分析表明TACE 治療中晚期肝癌患者后ORR 可達(dá)47.6%～57.3%，轉(zhuǎn)化切除率能達(dá)到11.9%～17.8%［11］。

1.2 TARE TARE 被歐洲肝癌指南推薦用于TACE 治療失敗后肝臟功能保存良好、存在大血管侵犯但無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的中晚期肝癌患者。其常用的90Y 微球本身為載有發(fā)射β 射線的放射性核素90Y微球，一方面其富集于腫瘤組織內(nèi)而極少經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)排出體外的特點(diǎn)可阻斷腫瘤供應(yīng)動(dòng)脈，另一方面90Y 在肝組織中產(chǎn)生的放射劑量高達(dá)130 Gy 且射程僅為2.5 mm，局部放射殺傷作用及腫瘤靶向效應(yīng)極強(qiáng)，正常肝組織損傷?。?2］。ZHOU 等［13］曾開展過(guò)一項(xiàng)關(guān)于中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的研究，共納入349例肝癌患者，采用TARE 治療后有32例（9%）最終成功轉(zhuǎn)化并接受后續(xù)手術(shù)治療。

1.3 HAIC 盡管在原理上與TACE 相似，以植入或置管的方式將化療藥物持續(xù)灌注到腫瘤供血?jiǎng)用}，形成局域內(nèi)高濃度效應(yīng)，從而發(fā)揮腫瘤殺傷作用，相較于傳統(tǒng)的TACE 療法，由于整個(gè)操作過(guò)程不使用栓塞劑，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，合并有動(dòng)靜脈瘺、門靜脈癌栓的肝癌患者療效不會(huì)受到相應(yīng)影響，且在治療巨大肝癌方面療效更佳。一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT02973685）探討了HAIC及TACE 治療中晚期肝癌療效，結(jié)果表明HAIC 組患者比TACE 組有更高的ORR 和手術(shù)轉(zhuǎn)化率（ORR：48.4%∶32.7%；手術(shù)轉(zhuǎn)化率：23.8%vs11.5%）更佳的生存獲益（OS：23.1 個(gè)月vs16.07 個(gè)月；PFS：9.63個(gè)月vs5.40 個(gè)月）［14］。因此HAIC 也被日本肝癌指南推薦為肝癌合并靜脈癌栓的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。中山大學(xué)元云飛教授提出了將介入療法聯(lián)合應(yīng)用于肝癌轉(zhuǎn)化治療的設(shè)想，并開展了一項(xiàng)比較HAIC +TACE 與TACE 治療中晚期肝癌回顧性對(duì)照研究，總計(jì)納入患者83 例，結(jié)果顯示：HAIC 聯(lián)合TACE 組患者相較于單純TACE 組在ORR（65.9%vs16.7%）及手術(shù)轉(zhuǎn)化率（48.8%vs9.5%）方面均有顯著優(yōu)勢(shì)［15］。

2 系統(tǒng)療法在中晚期肝癌治療中的應(yīng)用

系統(tǒng)療法是一種全身治療方式，其基本原理在于通過(guò)直接或間接增加機(jī)體免疫活性細(xì)胞，調(diào)控腫瘤免疫相關(guān)信號(hào)通路，抑或是通過(guò)調(diào)控血管生長(zhǎng)因子分泌，抑制血管生成，達(dá)到延緩腫瘤細(xì)胞增殖，降低機(jī)體腫瘤負(fù)荷的作用。相較于傳統(tǒng)的靜脈化療，系統(tǒng)療法具有靶向性好、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。肝癌具有極強(qiáng)的免疫原性，具有潛在的抗癌免疫活性，但由于其腫瘤細(xì)胞在增殖轉(zhuǎn)移過(guò)程中破壞了機(jī)體完整的抗原提呈過(guò)程，并通過(guò)免疫抑制細(xì)胞的積聚以釋放免疫抑制分子，從而激活相關(guān)受體，抑制免疫T細(xì)胞的增殖活化，最終逃離腫瘤免疫監(jiān)視，在此過(guò)程中腫瘤免疫系統(tǒng)調(diào)控失調(diào)時(shí)會(huì)催化免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）形成［16-18］。研究［19］表明，共抑制淋巴細(xì)胞信號(hào)的上調(diào)在形成免疫抑制性TME 過(guò)程中起關(guān)鍵作用，而免疫檢查點(diǎn)就參與了該信號(hào)的傳導(dǎo)，包括PD-1、CTLA-4、淋巴細(xì)胞激活基因3 及其受體等，其中PD-1 和CTLA-4 是最早在癌癥治療中所發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)。此外肝癌也被認(rèn)為是新生血管生成旺盛的惡性腫瘤之一，其血管生成依賴于多種生長(zhǎng)因子的信號(hào)調(diào)控，而研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶受體可與生長(zhǎng)因子結(jié)合，將酪氨酸殘基磷酸化從而下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞活性，極大影響腫瘤血管生成。可見肝癌獨(dú)特的病理性質(zhì)為系統(tǒng)療法應(yīng)用于中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療提供了良好契機(jī)。

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）或酪氨酸激酶抑制劑（TKIs） ICIs 是一種可阻斷腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）上抑制性受體的結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)的單克隆抗體，可直接作用于T 細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞，激活機(jī)體抗腫瘤免疫，有效防止T 細(xì)胞失活，增強(qiáng)TIL 殺傷腫瘤的能力，強(qiáng)化機(jī)體釋放TIL 消除腫瘤的能力，重新發(fā)揮免疫監(jiān)視功能［20］。目前臨床中常見的ICIs 有PD/PD-L1抑制劑，如卡瑞利珠單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿特利珠單抗等，以及CTLA-4 抑制劑，如伊匹木單抗、曲美木單抗等。TKIs 是基于酪氨酸激酶發(fā)揮抗血管生成作用的靶向藥物，其代表藥物有索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼等。ICIs或TKIs目前已廣泛投入到臨床治療中且新藥研發(fā)進(jìn)展迅猛，但總體而言，無(wú)論是ICIs 或TKIs，中晚期肝癌患者在單藥治療后的ORR 僅為9.2%～24.1%［21］，轉(zhuǎn)化效果相對(duì)有限。

2.2 PD-1/PD-L1 + CTLA-4 有專家提出將PD-1/PD-L1 和CTLA-4 兩種免疫通路的藥物聯(lián)合起來(lái)，以互補(bǔ)的方式提高肝癌患者抗腫瘤免疫效應(yīng)。一項(xiàng)共納入148 例晚期肝癌患者的臨床研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗治療后患者的中位OS 為15.1 個(gè)月，ORR 僅有14%；而納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療后患者的中位OS為22.8 個(gè)月，ORR 達(dá)到了22%，體現(xiàn)出該聯(lián)合方案在療效上的優(yōu)越性。WONG［22］報(bào)道了一項(xiàng)納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療方案治療中晚期肝癌的研究，ORR 達(dá)到了31%，中位OS為22個(gè)月。在KELLEY等［23］開展的伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療中晚期肝癌的研究中，結(jié)果顯示納入的25例晚期肝癌患者在治療后ORR 為16%，中位OS 為10.9 個(gè)月，并且有3 例患者達(dá)到了完全緩解（CR），1年、2年和3年生存率分別為42.4%、32.3%和21.6%。此外，CheckMate 9DW 試驗(yàn)（NCT04039607）是納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，共納入1 084例中晚期肝癌患者，研究結(jié)果預(yù)計(jì)將于2023年9月揭曉。除此之外，其他聯(lián)合方案也在探索中且初見成效，QIN等［24］開展的度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗的相關(guān)Ⅱ期研究結(jié)果顯示ORR為22.7%，中位OS為18.7個(gè)月。

2.3 ICIs + TKIs ICIs 聯(lián)合TKIs 治療的研究也在進(jìn)行中，有報(bào)道稱PD-1抑制劑聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌患者的ORR 已提高到 15%～20%，這遠(yuǎn)比索拉非尼單獨(dú)治療時(shí)的ORR 高出3 倍。ZHANG等［25］報(bào)道的納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼的Ⅰ期研究（NCT03299946）中共納入15 例中晚期肝癌患者，治療后ORR 高達(dá)42%，手術(shù)轉(zhuǎn)化切除率高達(dá)80%。TURPIN 等［26］報(bào)道的一項(xiàng)PD-1 和TKIs 聯(lián)合治療小樣本研究中納入10 例合并血管侵犯的晚期肝癌患者，均接受聯(lián)合治療后行手術(shù)切除（ORR 為100%），術(shù)后有1 例達(dá)到病理完全緩解（pCR）。目前也有試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如阿特利珠單抗聯(lián)合卡博替尼治療中晚期肝癌的IMbrave251 試驗(yàn)（NCT04770896），以及特瑞普利單抗與侖伐替尼聯(lián)合治療的試驗(yàn)（NCT04523493），其研究結(jié)果將在未來(lái)兩三年內(nèi)揭曉。

3 介入療法聯(lián)合系統(tǒng)療法在中晚期肝癌治療中的應(yīng)用

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，相信未來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的新藥投入到臨床治療中，面對(duì)多種治療方式，制定個(gè)體化、系統(tǒng)化的轉(zhuǎn)化治療方案無(wú)疑是最符合患者需求的。目前專家們提出了介入療法 +系統(tǒng)療法的聯(lián)合方案，并探索了其在中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療方面的效果。

3.1 TACE + ICIs + TKIs TURPIN 等報(bào)道了TACE聯(lián)合舒尼替尼治療晚期肝癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示聯(lián)合方案確實(shí)能延長(zhǎng)患者的中位OS（25個(gè)月vs20.5 個(gè)月）。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上最新報(bào)道的關(guān)于TACE 聯(lián)合侖伐替尼的研究結(jié)果提示中晚期肝癌患者經(jīng)該方案轉(zhuǎn)化治療后ORR 可達(dá)到88.7%，其中66%的患者可達(dá)到CR 水平；WU 等［27］也曾報(bào)道過(guò)類似的相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)晚期肝癌經(jīng)該聯(lián)合療法治療后ORR 可達(dá)到54.1%。一項(xiàng)TACE 聯(lián)合侖伐替尼及ICIs 的多中心回顧性研究里中ORR 和手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率分別為80.6% 和46.8%。后續(xù)相關(guān)研究也在進(jìn)行中，如TACE 聯(lián)合侖伐替尼及帕博利珠單抗的LEAP-012 試驗(yàn)（NCT04246177）、TACE 聯(lián)合阿特利珠單抗及貝伐珠單抗方案的ABC-肝癌試驗(yàn)（NCT04803994）等。就在2022年的中日肝癌高峰論壇上，各國(guó)專家成功達(dá)成了TACE 聯(lián)合ICIs及TKIs 是中晚期肝癌的主要治療方式的臨床共識(shí)。相信未來(lái)TACE + ICIs + TKIs的三聯(lián)方案將會(huì)成為中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療中新的主流模式。

3.2 HAIC + ICIs + TKIs HE等［28］開展的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，納入的24例晚期肝癌患者在接受HAIC及侖伐替尼的聯(lián)合治療方案后腫瘤反應(yīng)極佳，ORR高達(dá)66.7%。ZHANG等［29］關(guān)于HAIC + 侖伐替尼 + 特瑞普利單抗治療晚期肝癌的研究中取得了顯著療效，ORR 同樣達(dá)到了67.6%。還有一項(xiàng)關(guān)于HAIC 聯(lián)合ICIs 治療中晚期肝癌的非隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究 （NCT03869034），共納入33 例患者，HAIC 聯(lián)合ICIs 組ORR 相較于HAIC 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（42.9%vs40%），其中有17 例接受了手術(shù)切除（65.4%）。由天津市腫瘤醫(yī)院開展的HAIC + ICIs+ TKIs 聯(lián)合治療中晚期肝癌的研究結(jié)果顯示，ORR高達(dá)70.1%，手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率為60%，術(shù)后有7 例患者達(dá)到了pCR ，反映了該聯(lián)合方案在肝癌轉(zhuǎn)化治療上的巨大潛力。

綜上所述，對(duì)于中晚期肝癌患者而言轉(zhuǎn)化治療提供了更多的手術(shù)機(jī)會(huì)及治愈可能，局部療法、系統(tǒng)療法在轉(zhuǎn)化治療方面的應(yīng)用取得了不錯(cuò)的效果，聯(lián)合應(yīng)用上也逐漸成熟，仍具有可挖掘的空間。為了實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療的最終目的，有必要繼續(xù)探索更多的聯(lián)合治療方案。相信隨著中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的深入研究，將給患者帶來(lái)更多手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，轉(zhuǎn)化治療理念及流程也會(huì)逐漸完善，未來(lái)如何精準(zhǔn)地篩選出適合轉(zhuǎn)化治療策略的目標(biāo)人群，并通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)性分析精準(zhǔn)預(yù)估患者預(yù)后并制定個(gè)體化治療方案，從而提高腫瘤反應(yīng)及遠(yuǎn)期生存，都是將面臨的挑戰(zhàn)，迫切需要開展更多高質(zhì)量臨床對(duì)照研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。