蘇毅馨 薛鵬 毛昀 李林潞 褚雪鐳 陳崢 朱世杰

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因之一。據(jù)2018年全球腫瘤統(tǒng)計分析報告顯示，所有癌癥相關(guān)死亡中，肺癌占18.4%［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌病例85%以上［2］，發(fā)現(xiàn)時通常已是晚期，多采取姑息性治療，根據(jù)組織學(xué)、分子特征和分期制定治療方案。盡管化療藥物和靶向治療改善了臨床療效，但預(yù)后仍然不佳，免疫治療的發(fā)展改變了NSCLC的治療策略［3］。納武利尤單抗于2018年在中國上市，適用于治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者［4］。無論單藥治療或者聯(lián)合治療，相關(guān)臨床試驗均提示患者可從中獲益，尋找能夠預(yù)測療效的生物標(biāo)志物可更好地選擇獲益患者［5］。本文將對其作用機(jī)制、藥代動力學(xué)、單藥治療、聯(lián)合治療、不良反應(yīng)和潛在生物標(biāo)志物的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 作用機(jī)制

程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）是由268個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，是免疫球蛋白B7-CD28家族成員，主要在活化的CD4+和CD8+T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞中表達(dá)，在人體免疫應(yīng)答中起負(fù)調(diào)控作用［6］。程序性死亡配體1（PD-ligand 1，PDL1）及程序性死亡配體2（PD-ligand 2，PD-L2）是其主要配體，廣泛表達(dá)于相關(guān)抗原呈遞細(xì)胞及其他非血液細(xì)胞［7］。PD-1/PD-L1 信號通路在生理狀態(tài)下，可防止過度免疫應(yīng)答，維持人體免疫平衡。此外，PD-1可通過激活PTEN 抑癌基因，抑制PI3K/AKT 通路激活［8］。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)PD-L1，與T淋巴細(xì)胞表面PD-1 結(jié)合，降低T 細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）信號通路的磷酸化及下游信號的激活，抑制T 細(xì)胞活化及抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視［9］。納武利尤單抗是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合阻斷腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合，使T細(xì)胞能夠識別出人體的腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行清除，恢復(fù)其抗腫瘤的免疫反應(yīng)［10］。

2 藥代動力學(xué)

納武利尤單抗對PD-1 受體具有較高的親和力和特異性，與人PD-1 受體的親和力為2.6 nmol/L［10］，其在0.1～10 mg/kg 劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）特征。根據(jù)群體PK 分析，幾何平均變異系數(shù)清除率、幾何平均穩(wěn)態(tài)分布容積和幾何平均消除半衰期分別為7.9 mL/h（46%），6.6 L（24.4%）和25.2 d（55.4%）［11］。評估納武利尤單抗在中國患者群體中的藥動學(xué)研究結(jié)果表明，中國患者使用納武利尤單抗的藥動學(xué)特征與全球其它地區(qū)患者相似，未觀察到種族差異性［12］。

3 臨床試驗

含鉑雙藥化療方案作為驅(qū)動基因突變陰性的晚期NSCLC 患者的傳統(tǒng)治療方案，其中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）與中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為5～6個月和11～12個月［13］，患者的遠(yuǎn)期療效仍有待提高?；谝幌盗信R床試驗結(jié)果，納武利尤單抗成為中國首個被批準(zhǔn)用于NSCLC 的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）［4］。相關(guān)臨床試驗研究如下。

3.1 單藥治療

在確定納武利尤單抗的最大耐受劑量的Ⅰ期臨床試驗中［14］，129例晚期NSCLC患者隨機(jī)分配至納武利尤單抗1、3、10 mg/kg 組，結(jié)果顯示總體mOS 為9.9個月，1、2、3 OS率分別為42%、24%、18%。在22例治療有效的患者中，中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）達(dá)17.0 個月。41%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中14%出現(xiàn)3～4 級的不良反應(yīng)。而在針對此Ⅰ期臨床研究的5年隨訪試驗CA209-003中［15］，接受納武利尤單抗1、3、10 mg/kg 患者的5年OS率分別為13%、26%和11%，其中鱗狀和非鱗狀NSCLC 患者5年OS 率相似，分別為16%和15%。因此根據(jù)藥代動學(xué)力及安全性數(shù)據(jù)推薦以3 mg/kg 作為推薦劑量，相繼開展一系列Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

多中心、單臂Ⅱ期CheckMate 063 研究［11］納入117例既往接受過至少2種系統(tǒng)治療后進(jìn)展的ⅢB/Ⅳ期鱗狀NSCLC 患者，研究結(jié)果顯示117 例患者中有17 例達(dá)到客觀緩解，截至分析時11 例患者病灶縮小至少50%，36%患者療效評價為穩(wěn)定（stable disease，SD），mPFS為1.9個月。另一項Ⅱ期臨床試驗［16］納入100 例ⅢB/Ⅳ期鱗狀（44 例）和非鱗狀（56 例）NSCLC患者，其總客觀緩解率（objective response rate，ORR）為20.0%，mOS為13.9個月。上述Ⅱ期臨床試驗均提示納武利尤單抗單藥治療晚期NSCLC患者具有良好的療效及安全性。

Ⅲ期臨床試驗CheckMate 017、CheckMate 057、CheckMate 078評估了納武利尤單抗用于二線治療的療效。其中CheckMate 017、CheckMate 057 為國際多中心研究，分別納入272例經(jīng)治鱗狀和582例經(jīng)治非鱗狀NSCLC 患者。CheckMate 017 研究［17］結(jié)果顯示納武利尤單抗組、化療組mOS 分別為9.2 個月和6.0個月，1年OS率為42%和24%，mPFS為3.5個月和2.8個月。CheckMate 057研究［18］中兩組mOS分別為12.2個月和9.4個月，1年OS率為51%和39%，雖然在PFS方面并不支持納武利尤單抗（2.3個月）優(yōu)于多西他賽（4.2個月），但納武利尤單抗組的1年P(guān)FS率明顯高于多西他賽組（19%vs.8%）?；诖搜芯拷Y(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)納武利尤單抗用于二線治療含鉑化療失敗的NSCLC［19］。CheckMate 078研究［12］主要針對中國患者，共入組504 例NSCLC 患者，研究結(jié)果同樣提示納武利尤單抗組較多西他賽組顯著延長mOS，分別為12.0 個月和9.6 個月，ORR 為17%和4%，基于此項研究的結(jié)果，納武利尤單抗成為中國首個被批準(zhǔn)用于NSCLC 的PD-1 抑制劑。另一項回顧性研究分析其在真實世界中的臨床效果，mOS為12.0 個月［20］，提示其在臨床中的療效與Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果接近。并且在隨后針對CheckMate 017、CheckMate 057的2、3年隨訪研究也顯示納武利尤單抗組與化療相比具有更好的遠(yuǎn)期療效和安全性［21-22］。然而，在評估納武利尤單抗一線治療NSCLC的Checkmate 026研究［23］中，423例PD-L1表達(dá)≥5%的NSCLC 患者被分為納武利尤單抗組與化療組，mPFS分別為4.2 個月和5.9 個月，mOS 為14.4 個月和13.2個月，提示納武利尤單抗雖未顯著改善患者的PFS和OS，但其具有良好的安全性。上述一系列臨床試驗的研究結(jié)果確立了納武利尤單抗在晚期NSCLC二線治療中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，甚至向一線治療方案發(fā)起了挑戰(zhàn)。

3.2 聯(lián)合治療

納武利尤單抗單藥的療效已被證實，聯(lián)合其他藥物治療也可以令NSCLC患者獲益。一項旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床試驗［24］共納入24例患者，分為納武利尤單抗（10 mg/kg）/吉西他濱/順鉑組、培美曲塞/順鉑組、紫杉醇/卡鉑/貝伐珠單抗組和多西紫杉醇組。4組的3～4不良反應(yīng)發(fā)生率分別為66.7%、66.7%、100%和100%，療效評估為部分緩解（partial response，PR）的病例數(shù)分別為3、3、6、1。研究結(jié)果提示納武利尤單抗聯(lián)合化療對晚期NSCLC患者雖具有良好的抗腫瘤效果，但不良反應(yīng)明顯。在另一項評估納武利尤單抗聯(lián)合含鉑化療方案安全性的Ⅰ期臨床試驗中納入56例患者，45%的患者報告出現(xiàn)3～4級治療相關(guān)不良事件，21%的患者因出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而中止治療。研究結(jié)果提示，雖然低劑量納武利尤單抗聯(lián)合化療組的2年OS率到達(dá)62%，為患者帶來生存獲益，但由于其樣本量較少以及不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尚待進(jìn)一步探索聯(lián)合治療方案的優(yōu)化，以及如何減少其不良反應(yīng)。

腫瘤利用多種機(jī)制來逃避免疫監(jiān)測，因此可聯(lián)合作用于不同靶點的免疫藥物進(jìn)行治療。納武利尤單抗聯(lián)合抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CLTA-4）藥物ipilimumab 的Ⅰ期臨床試驗Checkmate 012 研究［26］評估其作為一線治療NSCLC 的安全性和療效，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合治療具有良好的有效性，且無治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生。Ⅱ期臨床試驗Checkmate 568 研究［27］證實納武利尤單抗聯(lián)合低劑量ipilimumab 一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者具有一定的有效性和耐受性。Ⅲ期臨床試驗Checkmate 227研究［28］評估以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的治療方案對比含鉑雙藥化療用于一線治療晚期NSCLC 患者的療效，共納入2 270例未經(jīng)化療的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者。根據(jù)患者PD-L1表達(dá)水平將試驗分為兩部分，1a試驗針對PDL1 陽性（≥1%）的無EGFR/ALK 基因突變的患者，1b試驗則針對未表達(dá)PD-L1 的患者。結(jié)果顯示，對于PD-L1≥1%的患者，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 組和化療組的mOS 分別為17.1 個月和14.9 個月；對于PD-L1＜1%的患者，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab組、納武利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組的mOS 分別為17.2 個月、15.2 個月和12.2 個月。因此，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 有望成為NSCLC 患者新的一線治療選擇。

3.3 其他

除NSCLC二線治療外，納武利尤單抗在新輔助化療［29］、合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）患者［30］中的療效方面也有相關(guān)臨床試驗進(jìn)行了探索。Forde等［29］開展的研究中納入未經(jīng)治療、可手術(shù)切除的早期（Ⅰ～ⅢA期）NSCLC患者21例，術(shù)前給予納武利尤單抗（3 mg/kg）。研究結(jié)果顯示僅1例患者出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，2例PR，18例SD，1例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。納武利尤單抗在NSCLC新輔助治療中的不良反應(yīng)少，且未延遲手術(shù)。Fujimoto等［30］評估納武利尤單抗在合并輕度IIP的NSCLC患者中的安全性。研究結(jié)果顯示6例患者在接受治療后的12周內(nèi)無藥物相關(guān)的3～4級不良事件發(fā)生，且所有患者均存活，3例患者療效評估為PR。

4 不良反應(yīng)

關(guān)于納武利尤單抗的不良反應(yīng)，在全球性的CheckMate 057和CheckMate 017研究中，均證實其用于治療晚期NSCLC的具有較高的安全性。研究報道接受納武利尤單抗治療的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）包括疲勞、皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、消化道毒性、肺毒性、肝毒性、腎毒性、心臟毒性等。CheckMate 057研究［18］中，發(fā)生率≥3%的irAEs有疲勞（16%）、食欲下降（11%）、虛弱（10%）、腹瀉（8%）、甲狀腺功能減退（4%）、肺炎（5%）、血肌酐水平升高（3%）和皮疹（4%）。在CheckMate 017研究［17］中，最常見的irAEs是疲勞（16%）、食欲減退（11%）和虛弱（11%）。嚴(yán)重皮膚毒性罕見，結(jié)腸炎或腹瀉為常見消化道不良反應(yīng)，其心臟毒性雖然發(fā)生率不高（0.06%），但被認(rèn)為是糖皮質(zhì)激素難以治愈的罕見且嚴(yán)重的不良事件［31-32］。納武利尤單抗的不良反應(yīng)管理主要依賴于糖皮質(zhì)激素的使用，可根據(jù)不良反應(yīng)分級判斷是否使用糖皮質(zhì)激素以及激素使用的劑量或劑型。

5 預(yù)測生物標(biāo)記物

目前臨床上尚缺乏敏感的、準(zhǔn)確的用于預(yù)測納武利尤單抗療效的生物標(biāo)志物。近年研究較多的生物標(biāo)志物有PD-L1 表達(dá)［17-18，33］、PD-L1 拷貝數(shù)［32］、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）［34］及腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）［35］，但均存在一定的爭議及問題。其檢測價格昂貴且耗時，并且缺乏對其預(yù)測預(yù)后效果的多中心、大樣本的臨床試驗證據(jù)。

部分研究表明PD-L1的表達(dá)與納武利尤單抗的治療效果相關(guān)。Gettinger 等［33］研究表明晚期NSCLC中PD-L1 表達(dá)≥1%的患者的ORR 為28%，而＜1%的為14%。CheckMate 057研究［18］中PD-L1陽性表達(dá)患者的ORR 和mOS 分別是31%和17.2 個月，而PD-L1陰性表達(dá)患者僅為9%和10.4個月。然而也有研究表明PD-L1 的表達(dá)與納武利尤單抗療效無關(guān)，如針對鱗狀NSCLC 的Checkmate 017 研究并未發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗的療效與PD-L1 表達(dá)狀態(tài)相關(guān)［17］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 拷貝數(shù)［32］、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF1）拷貝數(shù)和TTF1 蛋白［36］表達(dá)增加可能是PD-L1高表達(dá)的預(yù)測因子。目前，以PD-L1 表達(dá)作為PD-L1 抑制劑的生物標(biāo)志物仍尚存爭議，如部分PD-L1 高表達(dá)的NSCLC 患者無法從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益，而在低表達(dá)的患者中療效較好［37］。

TMB定義為每百萬堿基中被檢測出的體細(xì)胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失的總數(shù)，是一種全新的、獨立的生物標(biāo)志物，反映了ICI 在多種癌癥（NSCLC、膀胱癌和黑色素瘤）中的治療效果［34］。盡管有臨床試驗提示TMB對納武利尤單抗的療效有預(yù)測作用，但仍缺乏前瞻性、大樣本研究來證實。MSI是由錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因發(fā)生缺陷引起的，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，可能鑒別出從ICI中獲益的患者。Vanderwalde等［35］探討MSI、TMB、PD-L1之間的關(guān)系，11 348例患者中高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI high，MSI-H）、高TMB和PD-L1陽性率分別為3.0%、7.7%和25.4%，30%的MSI-H病例為低TMB，僅26%的MSI-H病例為PDL1陽性，3種指標(biāo)均陽性的病例僅占0.6%。因此，是否可以將上述指標(biāo)作為NSCLC的預(yù)測標(biāo)志物還需要進(jìn)一步的研究。

此外其它生物標(biāo)記物如腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的豐度［38］、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率的早期變化［39］、乳酸脫氫酶、C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素、循環(huán)miRNA［40］水平均可能成為納武利尤單抗治療NSCLC患者的潛在預(yù)后標(biāo)志物，尚待進(jìn)一步研究。

6 結(jié)語

如今，免疫治療已成為腫瘤治療的重要組成部分，癌癥治療已進(jìn)入精準(zhǔn)治療階段，醫(yī)生需要根據(jù)患者和腫瘤的特異性，個性化地制定治療方案，以優(yōu)化其在肺癌臨床中的應(yīng)用。納武利尤單抗作為二線治療方案在NSCLC 治療中取得了良好的效果，并且具有良好的安全性和耐受性。目前仍有許多臨床試驗在進(jìn)行中，為癌癥患者帶來新的希望。但是在臨床應(yīng)用中仍存在以下問題：首先，需要探索最佳的治療方案，例如納武利尤單抗聯(lián)合其他靶向藥物是否對NSCLC患者產(chǎn)生更好的療效；其次，由于免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞相互作用的復(fù)雜機(jī)制，目前尚未明確可以預(yù)測治療效果和判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物，PD-L1 表達(dá)、TMB、MSI 與納武利尤單抗療效的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。目前最重要的是尋找最佳的生物標(biāo)志物來指導(dǎo)晚期NSCLC的“精準(zhǔn)”治療。