何文武 韓泳濤

局部晚期食管癌及食管胃結(jié)合部癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，通常采取手術(shù)聯(lián)合放化療及近年來(lái)開(kāi)展的免疫治療等多種手段予以應(yīng)對(duì)?；诤商m的CROSS和中國(guó)的NEOCRTEC5010兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，NCCN、CSCO、ASCO及ESMO指南均推薦術(shù)前新輔助放化療(CRT)聯(lián)合手術(shù)為局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而各種指南對(duì)于新輔助治療后術(shù)后有病理學(xué)殘余腫瘤的病人的術(shù)后治療均因缺乏臨床研究數(shù)據(jù)而僅僅推薦密切的觀察和隨訪。

今年4月CROSS課題組報(bào)道了CRT聯(lián)合手術(shù)組的10年總生存期(OS)為38%，且復(fù)發(fā)主要集中在含治療期的3年內(nèi)[1]。6月NEOCRTEC5010課題組也報(bào)道了CRT聯(lián)合手術(shù)組的5年OS為59.9%，且復(fù)發(fā)主要集中在含治療期的2年內(nèi)[2]，從以上生存數(shù)據(jù)來(lái)看CRT聯(lián)合手術(shù)治療后3年內(nèi)病人仍面臨很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。MD Anderson Cancer Center研究顯示，食管癌病人接受CRT后有70%～75%的病人未能達(dá)到病理完全緩解(pCR)[3-4]。pCR病人5年生存率約為50%，而non-pCR病人中淋巴結(jié)陰性(ypN0)病人5年生存率為37%，淋巴結(jié)陽(yáng)性(ypN+)病人5年生存率僅為17%[5]。對(duì)于完成術(shù)前CRT但腫瘤未獲得pCR的病人，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療且mOS少于2年[6]。

一、CheckMate-577概述

CheckMate-577是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、全球多中心臨床研究，旨在評(píng)估納武利尤單抗輔助治療經(jīng)CRT聯(lián)合手術(shù)R0切除后仍有病理學(xué)腫瘤殘留的食管癌及食管胃結(jié)合部癌病人的療效與安全性。該研究納入Ⅱ或Ⅲ期食管癌或食管胃結(jié)合部癌病人，術(shù)前行CRT，具體的放化療方案為：(1)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療：約75%的病人接受了卡鉑和紫杉醇(CROSS 方案)。(2)其他化療方案主要包括氟尿嘧啶、順鉑和奧沙利鉑。(3)大多數(shù)病人接受了41.4～50.4 Gy范圍內(nèi)的總放射治療劑量，然后行食管癌根治術(shù)，術(shù)后4～16周病理學(xué)有腫瘤殘留的病人被隨機(jī)分組進(jìn)行輔助治療，共794例病人被隨機(jī)(2∶1)分配至納武利尤單抗組(n=532)或安慰劑組(n=262)。兩組病人分別接受納武利尤單抗或安慰劑240 mg，每2周靜脈滴注1次，連續(xù)用藥16周后，從第17周開(kāi)始繼以納武利尤單抗或安慰劑480 mg，每4周靜脈滴注1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，或總治療持續(xù)時(shí)間達(dá)到1年。輔助治療期間不允許更改劑量，但在最初的16周內(nèi)，納武利尤單抗或安慰劑中斷或延遲最多6周，而在試驗(yàn)干預(yù)期的其余時(shí)間內(nèi)，最多中斷或延遲10周。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)病生存期(DFS)，OS及1年、2年和3年的OS率為次要研究終點(diǎn)。

CheckMate 577研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗組的中位DFS是安慰劑組的兩倍以上[分別為22.4個(gè)月(95%CI：16.6～34.0)Vs 11.0個(gè)月(95%CI：8.3～14.3)，P<0.001]。與安慰劑相比，納武利尤單抗組的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了31%(風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.69；95%CI：0.56～0.85；P=0.000 3)[7]。亞組分析顯示，在腺癌病人中(n=563，70.9%)，納武利尤單抗組的中位DFS為19.4個(gè)月(95%CI：15.9～29.4)，安慰劑組為11.1個(gè)月(95%CI：8.3～16.8)；在鱗癌病人中(n=230，29%)，納武利尤單抗組的中位DFS高達(dá)29.7個(gè)月(95%CI：14.4～未達(dá)到)，安慰劑組為11.0個(gè)月(95%CI：7.6～17.8)。

基于CheckMate 577研究結(jié)果，2021年5月20日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)納武利尤單抗輔助治療經(jīng)CRT及手術(shù)R0切除后仍有病理學(xué)腫瘤殘留的食管癌及食管胃結(jié)合部癌(GEJ)病人。此外也是基于CheckMate 577研究結(jié)果，2021版CSCO食管癌指南，對(duì)于接受過(guò)新輔助同步放化療且手術(shù)R0切除后仍有病理學(xué)腫瘤殘留的病人，將納武利尤單抗作為IA類(lèi)證據(jù)的Ⅱ級(jí)推薦。

二、CheckMate 577分層分析

在ATTRACTION-1研究中，無(wú)論腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，納武利尤單抗都為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期食管鱗癌病人帶來(lái)臨床獲益。不過(guò)，與PD-L1低表達(dá)病人(<1%)相比，PD-L1高表達(dá)(≥1%)病人在數(shù)值上有更大臨床獲益，ORR分別為23.8%和12.5%[7]。ATTRACTION-2和ATTRACTION-3研究表明，無(wú)論腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)狀態(tài)，納武利尤單抗單藥對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌和胃癌病人均有生存獲益。CheckMate 577研究中，作為分層探索性分析的一部分，通過(guò)使用公式對(duì)PD-L1染色的載玻片重新評(píng)分，生成了綜合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)。在PD-L1 CPS<5和≥5的病人中均觀察到DFS獲益。

據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，CRT后術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性的食管癌病人遠(yuǎn)期生存較差[5,8]。因此，與初始診斷AJCC分期相比，病理淋巴結(jié)狀態(tài)是更好的分層因素。在CROSS研究中，與腺癌相比，鱗癌病人顯示出更高的pCR率和生存率[8]。鱗癌病人OS的HR為0.48(mOS CRT/手術(shù) vs 單獨(dú)手術(shù)=81.6個(gè)月 vs 21.1個(gè)月)。腺癌病人OS的HR為0.73(mOS CRT/手術(shù) vs 單獨(dú)手術(shù)=43.2個(gè)月 vs.27.1個(gè)月)。與腺癌相比，較高的pCR率可能有助于提高鱗癌病人的生存率(49% vs 23%)。

另一方面，一項(xiàng)納入12項(xiàng)新輔助CRT vs 單獨(dú)手術(shù)(n=1854)隨機(jī)對(duì)照臨床薈萃分析表明，CRT的生存獲益在兩個(gè)亞組中相似，分別為鱗癌(HR 0.80，95%CI 0.68～0.93,P=0.004)以及腺癌(0.75，95%CI 0.59～0.95,P=0.02)[9]。在兩種組織亞型中，Non-pCR病人相對(duì)于pCR病人的預(yù)后更差[5,10]。不過(guò)尚無(wú)研究直接比較non-pCR病人中鱗癌和腺癌兩類(lèi)人群的OS或DFS。因此，兩種組織學(xué)類(lèi)型的不同生存結(jié)果導(dǎo)致兩個(gè)治療組不平衡的潛在風(fēng)險(xiǎn)也許可以通過(guò)組織學(xué)分層來(lái)削弱。

三、CheckMate 577輔助治療

目前尚無(wú)明確證據(jù)表明食管癌和食管胃交界癌輔助治療的最佳持續(xù)時(shí)間應(yīng)為多久。根據(jù)日本的ACTS-GC試驗(yàn)的結(jié)果，胃癌病人接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)輔助治療S-1單藥治療用藥時(shí)長(zhǎng)為1年[11]。以上數(shù)據(jù)表明，在輔助治療中納武利尤單抗1年的治療時(shí)長(zhǎng)，在帶來(lái)生存獲益的同時(shí)安全可控。在接受納武利尤單抗的病人中，與術(shù)后<10周開(kāi)始治療的病人相比，術(shù)后≥10 周開(kāi)始使用納武利尤單抗的病人DFS獲益幅度更大。提示在術(shù)前強(qiáng)化治療后，病人可能需要較長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間，尤其是食管癌根治術(shù)[12-13]。術(shù)后≥10周和<10周開(kāi)始輔助治療分類(lèi)的兩個(gè)亞組病人mDFS相對(duì)于安慰劑組均延長(zhǎng)10個(gè)月，且兩組基線均衡，無(wú)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的不平衡因素。

在納武利尤單抗組的532例病人中有183例(34%)發(fā)生了任何原因的3或4級(jí)不良事件，在安慰劑組的260例病人中有84例(32%)發(fā)生了任何原因的3或4級(jí)不良事件，其中每組均有30%為嚴(yán)重不良事件。研究人員認(rèn)為,治療相關(guān)不良事件在納武利尤單抗組比安慰劑組更為常見(jiàn)，包括3級(jí)或4級(jí)事件[532例病人中的71例(13%)和260例病人中的15例(6%)]，以及導(dǎo)致停藥的事件[分別為532例病人中的48例(9%)和260例病人中的8例(3%)]。嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率，在納武利尤單抗組中為8%，在安慰劑組中為3%。最常見(jiàn)治療相關(guān)不良事件納武利尤單抗組為疲勞，腹瀉，瘙癢和皮疹，安慰劑組為腹瀉和疲勞。

四、CheckMate 577復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

該研究定義疾病復(fù)發(fā)通過(guò)在基線上使用對(duì)比增強(qiáng)CT或磁共振成像來(lái)評(píng)估，并且從第一年使用納武利尤單抗或安慰劑開(kāi)始每12周進(jìn)行一次，第二年每12周(±14天)，第3～5年每6～12個(gè)月至少進(jìn)行一次成像評(píng)估，直到疾病復(fù)發(fā)。如果新的病變模棱兩可或不清楚，無(wú)論是由于病變大小還是模棱兩可的原因，則通過(guò)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)評(píng)估，若不能獲取活檢標(biāo)本，則在4周內(nèi)進(jìn)行后續(xù)成像評(píng)估來(lái)確認(rèn)疑似病變。在臨床上明顯的復(fù)發(fā)病例中，診斷可以?xún)H基于成像。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是通過(guò)CT在短軸中至少1 cm的淋巴結(jié)直徑的基礎(chǔ)上確定的。

在觀察到的396例疾病復(fù)發(fā)或死亡事件中(占440例事件的90%)，有366例復(fù)發(fā)，其中30例死亡。納武利尤單抗組的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率(154/532，29% vs 103/262，39%)和局部復(fù)發(fā)率(65/532，12% vs 44/262，17%)均比安慰劑組低；在納武利尤單抗組中，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期為28.3個(gè)月(95%CI，21.3～無(wú)法評(píng)估)，在安慰劑組中為17.6個(gè)月(95%CI,12.5～25.4)。因此，與安慰劑組相比，納武利尤單抗組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了26%(HR，0.74；95%CI，0.60～0.92)。納武利尤單抗組的532例病人中的157例(30%)和安慰劑組的262例病人中的111例(42%)接受了后續(xù)治療，包括全身性抗癌治療，放療和手術(shù)。這些病人中很少再接受后續(xù)免疫治療。此研究結(jié)果表明輔助免疫治療在CRT后R0切除術(shù)后具有殘余腫瘤的人群中是顯著有效的。我們?cè)倥c5 010試驗(yàn)的nCRT組病人比較，3年局部復(fù)發(fā)率11.5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19.8%；總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移28.6%；CROSS試驗(yàn)的nCRT組5年復(fù)發(fā)率是：局部復(fù)發(fā)率22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移39%，總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移49%，可見(jiàn)CheckMate 577納入的病人短期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高，這可能和入組病人分期較晚，病理類(lèi)型主要為腺癌及手術(shù)方式的根治性有關(guān)。

五、總結(jié)

在大多數(shù)預(yù)先指定的亞組中，包括組織學(xué)類(lèi)型(鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)和病理性淋巴結(jié)狀態(tài)(≥ypN1和ypN0)，納武利尤單抗組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)白人和亞洲病人亞群之間存在重大差異。但是，黑人病人在該試驗(yàn)中的代表性不足。在PD-L1表達(dá)亞組分析，無(wú)論腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)如何，納武利尤單抗同樣有效。

在接受納武利尤單抗治療的病人中，食管癌和食管胃結(jié)合部癌亞組的DFS中位數(shù)相似。然而，在接受安慰劑的病人中，食管胃結(jié)合部癌病人的中位DFS長(zhǎng)于食管癌病人。表明具有殘余腫瘤的食管癌病人術(shù)后更易復(fù)發(fā)。在手術(shù)后大于10周開(kāi)始納武利尤單抗治療的病人，其DFS獲益的幅度要大于在手術(shù)后小于10周開(kāi)始使用納武利尤單抗治療的病人。這一發(fā)現(xiàn)表明，在進(jìn)行同步術(shù)前放化療后再進(jìn)行手術(shù)，尤其是食管癌根治術(shù)，可能需要更長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間[12-13]。

除DFS獲益外，與安慰劑相比，納武利尤單抗組的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了26%，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期延長(zhǎng)了10.7個(gè)月。憑借這一結(jié)果，納武利尤單抗可以作為食管癌或食管胃結(jié)合部癌的術(shù)后輔助治療方案。在安全性方面，納武利尤單抗的安全性與先前涉及食管胃和其他實(shí)體瘤病人的試驗(yàn)基本一致。約10%的病人發(fā)生了與納武利尤單抗有關(guān)的嚴(yán)重不良事件以及導(dǎo)致其中止試驗(yàn)方案的不良事件。納武利尤單抗輔助治療是安全有效的。

CRT聯(lián)合手術(shù)是可切除局部晚期食管或胃食管結(jié)合部癌癥的指南推薦治療標(biāo)準(zhǔn)。但是，通常無(wú)法全部達(dá)到pCR，術(shù)后70%～75%的病人預(yù)后較差。目前，對(duì)CRT和手術(shù)后的病人無(wú)論是否達(dá)到pCR指南推薦均是隨訪監(jiān)測(cè)，于是指南在CRT后術(shù)后輔助治療一直存在空白。CheckMate 577試驗(yàn)專(zhuān)門(mén)針對(duì)術(shù)后殘余腫瘤病人進(jìn)行了納武利尤單抗輔助治療對(duì)比安慰劑治療(指南推薦)進(jìn)行了頭對(duì)頭的試驗(yàn)，結(jié)果納武利尤單抗組在DFS的主要終點(diǎn)方面對(duì)比安慰劑的療效優(yōu)近2倍，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%,此外，Kaplan-Meier曲線的持續(xù)分離表明了其持久的優(yōu)勢(shì)。CheckMate 577為CRT后手術(shù)R0切除但未達(dá)到pCR的病人術(shù)后輔助治療填補(bǔ)了臨床空白，降低疾病復(fù)發(fā)與死亡。對(duì)于不同的新輔治療模式后手術(shù)R0切除但未達(dá)到pCR的病人，也很可能帶來(lái)遠(yuǎn)期的獲益。