鄭浩 張仁泉

食管癌作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率在全球占全體腫瘤的第7位和第6位，我國發(fā)病人數(shù)達(dá)一半以上[1]。由于早期可無臨床癥狀或癥狀隱匿，導(dǎo)致病情發(fā)展至中晚期才選擇就診，此時(shí)治療的效果都不甚理想，5年生存率不足30%。早期食管癌經(jīng)積極治療后，5年生存率可達(dá)90%[2]。因此，早期診斷與治療是改善食管癌病人生存率，減輕醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的根本方向。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及普及，早期食管癌的篩查診斷有了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步，早癌的檢出率明顯提高。早期食管癌的治療方式以外科手術(shù)和內(nèi)鏡下治療為主。但不同治療方案之間各有利弊。準(zhǔn)確評估病人病情，權(quán)衡治療效果及并發(fā)癥，優(yōu)化治療決策仍是目前臨床工作中的重點(diǎn)。

一、外科手術(shù)治療

目前,外科根治性手術(shù)治療仍是早期食管癌的主要治療方式。傳統(tǒng)的開胸手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)慢且并發(fā)癥較多。隨著微創(chuàng)食管癌根治術(shù)(minimally invasive esophagectomy,MIE)術(shù)式的成熟與普及，由于其治療效果與開胸手術(shù)無異，并具有微創(chuàng)，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為治療食管癌的主要外科術(shù)式。荷蘭的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(TIME試驗(yàn))比較了傳統(tǒng)開放手術(shù)對比MIE，結(jié)果顯示,MIE組病人術(shù)后肺部并發(fā)癥明顯降低，住院時(shí)間及術(shù)后生活質(zhì)量都有所改善[3]，其3年總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(DFS)兩者無差異[4]，進(jìn)一步奠定MIE在食管癌外科治療中的地位。同樣，法國的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)納入了207例食管癌病人，隨機(jī)分為開放手術(shù)組和微創(chuàng)手術(shù)組，結(jié)果表明，微創(chuàng)手術(shù)組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低(36% vs 64%,P<0.000 1)，且術(shù)后生活質(zhì)量優(yōu)于開放手術(shù)組[5]。最近一項(xiàng)Meta分析比較了MIE和開放手術(shù)治療食管癌長期預(yù)后，納入了55項(xiàng)相關(guān)研究共14 592例食管癌病人，其中7 358例(50.4%)行MIE，7 234例(49.6%)行開放手術(shù)，研究結(jié)果表明，MIE與開放相比，5年全因死亡率降低18%[6]。這提示MIE術(shù)后遠(yuǎn)期生存率與開放手術(shù)比較可能更好，MIE可作為標(biāo)準(zhǔn)的外科治療食管癌途徑。

近年來，機(jī)器人輔助微創(chuàng)食管癌根治術(shù)(RAMIE)在國內(nèi)一些大型醫(yī)學(xué)中心也逐步開展。相比于普通腔鏡，機(jī)器人輔助系統(tǒng)能提供三維視角和更加清晰的手術(shù)視野，同時(shí)在特殊的狹小空間內(nèi)，機(jī)器人手臂關(guān)節(jié)更加靈活，特別是有利于左喉返神經(jīng)鏈淋巴結(jié)清掃，減少周圍神經(jīng)和組織的損傷。一項(xiàng)回顧性研究納入192例食管癌病人，其中機(jī)器人手術(shù)組94例，腔鏡手術(shù)組98例，研究結(jié)果顯示，機(jī)器人手術(shù)組織淋巴結(jié)清掃數(shù)量明顯高于腔鏡手術(shù)組，兩組間手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量及R0切除率無明顯差異[7]。近期，上海市胸科醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)RAMIE對比MIE的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)布了圍手術(shù)期結(jié)果，該研究初期結(jié)果顯示，RAMIE組手術(shù)時(shí)間明顯縮短，在新輔助治療后的病人中，胸部淋巴結(jié)清掃數(shù)量高于MIE組(15 vs.12,P=0.016)，特別是對左側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃數(shù)量優(yōu)勢明顯(79.5% vs.67.6%,P=0.001)。兩組在術(shù)中出血量，中轉(zhuǎn)開放率，R0切除等方面無明顯差異[8]。機(jī)器人外科手術(shù)更徹底的淋巴結(jié)清掃對腫瘤學(xué)結(jié)果的影響有待進(jìn)一步的研究結(jié)果公布。

二、內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡技術(shù)飛速發(fā)展，已不僅用于傳統(tǒng)的診斷和隨訪，更是進(jìn)入早期消化道腫瘤的治療領(lǐng)域。內(nèi)鏡下切除治療主要用于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且可能完整切除的早期癌變，治療方式主要是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)。EMR創(chuàng)傷小，操作較簡便且并發(fā)癥少，但對于直徑超過20 mm的病變，難以完成整塊切除，易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘余，從而影響病變的病理結(jié)果[9]。ESD是在EMR技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來，對于較大病變也能做到整塊切除及治愈性切除，是目前主流的內(nèi)鏡治療方式。Tsujii等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究，納入307例食管淺表性腫瘤病人接受ESD治療，結(jié)果顯示，病變整塊切除率和完全切除率分別為96.7%和84.5%。

一項(xiàng)薈萃分析比較了EMR和ESD治療早期食管病變，結(jié)果顯示，ESD組的整塊切除率(95%CI:20.64～63.91;P<0.000 1)和完全切除率(95%CI:4.83～19.62;P<0.000 1)更高，同時(shí)局部復(fù)發(fā)率也更低(95%CI:0.06～0.15;P<0.000 1)，但手術(shù)時(shí)間較長(95%CI:48.56～81.11;P<0.000 1)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也較高(95%CI:1.45～4.18,P=0.001)[11]。經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)是在ESD基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新技術(shù)，主要應(yīng)用于環(huán)周超過食管1/3的較大病變。有研究表明，ESTD與ESD在整塊切除率和完全切除率方面無明顯差異，但ESTD的手術(shù)操作時(shí)間少于ESD，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也低于ESD[12-13]。

內(nèi)鏡下治療的相關(guān)并發(fā)癥主要包括出血、食管穿孔及狹窄。治療過程中出現(xiàn)的出血和穿孔通常可在內(nèi)鏡下直接進(jìn)行處理。而對于術(shù)后的出血及穿孔，早期、程度較輕的病人也能通過內(nèi)鏡封閉處理達(dá)到滿意效果，但部分程度稍重的出血及穿孔仍需外科手術(shù)治療。狹窄是內(nèi)鏡治療后常見的并發(fā)癥，特別在一些較大病變切除術(shù)后更為常見。有研究指出，內(nèi)鏡下剝離病變≥3/4食管環(huán)周，術(shù)后發(fā)生狹窄可能極高[14]。部分病人出現(xiàn)嚴(yán)重難治性狹窄，需要頻繁接受內(nèi)鏡下擴(kuò)張等治療，無疑也增加了醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)及負(fù)擔(dān)。

三、治療方式選擇

外科根治性手術(shù)雖能夠徹底切除病變及淋巴結(jié)等組織，但并發(fā)癥較多，病人后期生活質(zhì)量下降。內(nèi)鏡下切除更加微創(chuàng)，安全，但無法完成淋巴結(jié)清掃，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。針對早期食管癌病人病情制定個(gè)體化治療方案一直是臨床工作中的重點(diǎn)方向。

由于亞洲與歐美食管癌發(fā)病率及病理類型的區(qū)別，國內(nèi)早期食管癌內(nèi)鏡切除指征多參考日本指南為主。日本JES(Japan Esophageal Society)臨床指南推薦對于Tis(原位癌)及T1a-LP(腫瘤僅局限于黏膜固有層)病人優(yōu)先使用內(nèi)鏡下治療，同時(shí)對于部分老年或者合并癥較重不適宜手術(shù)治療的T1a-MM(腫瘤局限于黏膜肌層)及T1b-sM1(腫瘤侵犯至黏膜下層，但浸潤深度≤200 μm)病人也可選擇性使用內(nèi)鏡下治療方案[15]。目前，國內(nèi)廣泛認(rèn)同的觀點(diǎn)是病變局限于上皮層或黏膜固有層(M1、M2)是內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證，而對于病變浸潤黏膜肌層或黏膜下淺層(M3、sM1)的病人要謹(jǐn)慎評估是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[16]。

研究表明，腫瘤侵犯至M1、M2、M3時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0～0.4%，0～0.4%，9.0%～11.8%；而當(dāng)腫瘤侵犯至sM1、sM2、sM3時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為8%～24.0%，20.5%～36.0%，43.8%[17-18]。由此可以看出，腫瘤侵犯突破至M3后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。所以目前關(guān)于腫瘤浸潤程度達(dá)到M3或者sM1的病人，還沒有指南明確規(guī)定該選擇外科手術(shù)治療還是內(nèi)鏡下切除治療。準(zhǔn)確地評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是影響早期食管癌治療方式的關(guān)鍵點(diǎn)。有研究統(tǒng)計(jì)分析了SEER公共數(shù)據(jù)庫中早期食管癌病人的臨床信息，結(jié)果表明，腫瘤浸潤深度、分化程度及腫瘤大小是影響早期食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]。也有研究利用早期食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素建立臨床預(yù)測模型[21-22]，但這些模型大多來自單中心數(shù)據(jù)，普適性不足，難以在臨床中推廣使用。如何精確評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍是早期食管癌的一個(gè)重要研究方向。我們認(rèn)為，在目前醫(yī)療技術(shù)下，對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的早期食管癌病人，原則上應(yīng)首先考慮外科根治性手術(shù)治療。

雖然內(nèi)鏡治療更加微創(chuàng)、安全，但與外科手術(shù)相比，其療效及對病人遠(yuǎn)期生存的影響仍存在爭議。Zhang等[23]報(bào)道顯示，ESD組病人在遠(yuǎn)期生存，腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移方面與外科手術(shù)組病人并無明顯差異，但ESD組因腫瘤復(fù)發(fā)而再次行ESD或者術(shù)后追加放療的病人明顯較多。Marino等[24]利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)傾向性評分研究，結(jié)果顯示，接受內(nèi)鏡治療的病人術(shù)后并發(fā)癥更少，90天內(nèi)死亡率更低，但90天后病人生存率要低于外科治療組。目前仍缺乏高循證級(jí)別隨機(jī)臨床試驗(yàn)，關(guān)于外科手術(shù)治療與內(nèi)鏡治療對病人長期生存率的影響尚不能作出肯定結(jié)論。

近些年，MIE的推廣與普及給早期食管癌病人提供了更多的選擇。Gong等[25]的研究納入了206例早期食管癌病人，其中128例接受MIE手術(shù)治療，78例接受ESD治療，結(jié)果顯示，MIE組病人R0切除率高于ESD組，且術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率在兩組間無明顯差異。由于現(xiàn)有相關(guān)研究較少，且均為小樣本回顧性研究，無嚴(yán)格隨機(jī)和對照，其結(jié)論仍需更高級(jí)別的臨床研究證實(shí)。我們認(rèn)為，MIE目前已成為國內(nèi)外主流的手術(shù)方式，其療效與傳統(tǒng)開放手術(shù)無異，在圍手術(shù)期并發(fā)癥，術(shù)后快速康復(fù)等方面的優(yōu)勢已得到大家公認(rèn)。比較MIE與內(nèi)鏡下切除在治療早期食管癌中孰優(yōu)孰劣，也將會(huì)是很有意義的方向。

四、小結(jié)

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展與普及，未來早期食管癌診斷率會(huì)不斷提高，更多病人能夠得到及時(shí)治療。臨床上應(yīng)充分評估病人腫瘤浸潤深度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及身體耐受性等諸多因素，給與病人最佳的治療建議。內(nèi)鏡下切除治療在微創(chuàng)、病人術(shù)后生活質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯，但復(fù)發(fā)率較高，需嚴(yán)格把握治療指征，并定期密切隨訪。MIE作為微創(chuàng)外科，既能保證必要的淋巴結(jié)清掃，且術(shù)后并發(fā)癥及生活質(zhì)量相比傳統(tǒng)開放手術(shù)都有一定的改善。對于評估有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的病人，微創(chuàng)外科治療是優(yōu)先選擇。