姚文鑫，李 柯，金志國

0 引言

納武利尤單抗是一種針對程序性死亡蛋白1(Programmed death 1,PD-1)受體的人源化單克隆抗體(IgG4)。納武利尤單抗與T細胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1、PD-L2的結(jié)合，從而增強T細胞抗腫瘤活性。納武利尤單抗在2014年12月被FDA批準上市，2018年6月CFDA批準其用于EGFR陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的成人患者。

作為國內(nèi)上市的首個PD-1抑制劑，納武利尤單抗引起的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)備受關(guān)注，目前國內(nèi)尚無納武利尤單抗導(dǎo)致甲狀腺功能減退的相關(guān)研究報道。本文對國內(nèi)外發(fā)表的納武利尤單抗致甲狀腺功能減退的個案報道進行收集、整理、分析，以提供更多的用藥信息，為不良反應(yīng)的監(jiān)測和處置提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中文以納武利尤單抗、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能低下等為關(guān)鍵詞，英文以nivolumab、hypothyroidism、hypothyrosis等為關(guān)鍵詞，檢索2014年1月-2021年11月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed數(shù)據(jù)庫、Web of Science數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外納武利尤單抗導(dǎo)致甲狀腺功能減退的案例報道。剔除綜述、非中英文文章、重復(fù)報道、描述不詳細、ADR關(guān)聯(lián)性評價為不可能，得到符合條件的個案報道25篇[1-25]，共計26個病例。

1.2 方法 詳細閱讀25篇文獻，提取病例中患者的年齡、性別、用藥原因、用藥劑量、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等并進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布 26例患者中男14例(53.85%)，女12例(46.15%)。年齡最大85歲，最小9 d，平均年齡(61.58±16.26)歲。

2.2 用藥原因及劑量 26例患者中，肺癌15例(57.69%)，黑色素瘤6例(23.08%)，消化道腫瘤3例(11.54%)，腎透明細胞癌2例(7.69%)。說明書中推薦給藥劑量為3 mg/kg或240 mg固定劑量，每2周給藥1次。26例中只有1例為納武利尤單抗(1 mg/kg)聯(lián)合伊匹單抗(3 mg/kg)，聯(lián)合用藥4個療程后繼續(xù)以納武利尤單抗(3 mg/kg，每2周給藥1次)單藥治療；其余25例均為單藥治療，其中10例(38.46%)符合說明書推薦給藥劑量，7例低于或超出推薦給藥劑量，另有8例(30.77%)未提及用藥劑量。具體見表1。

表1 納武利尤單抗單藥、聯(lián)合用藥劑量

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時間 26例患者中，1例(3.85%)未提及不良反應(yīng)發(fā)生時間，不良反應(yīng)發(fā)生時間最短為1個月，最長為9.25個月，中位發(fā)生時間為(4.16±2.34)個月。見表2。

表2 納武利尤單抗致甲狀腺功能減退發(fā)生時間

2.4 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn) 26例患者中,17例(65.38%)出現(xiàn)臨床癥狀，表現(xiàn)為乏力、厭食、肌肉乏力、注意力減退、血壓降低。6例(23%)未提及癥狀，3例(11.5%)無癥狀。見表3。

表3 納武利尤單抗引起甲狀腺功能減退臨床表現(xiàn)

26例患者中，24例(92.31%)促甲狀腺激素(TSH)升高、血清游離甲狀腺素(FT4)降低，其余2例(7.69%)未提及實驗室檢查。8例患者監(jiān)測甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-ab)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGA)，其中5例(62.50%)為陽性，3例(37.50%)為陰性。

2.5 不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸 發(fā)生甲狀腺功能減退的26例患者中，14例(53.85%)繼續(xù)使用納武利尤單抗，1例(3.85%)減量但未停藥，6例(23.08%)停用納武利尤單抗，3例(11.54%)在停藥后出現(xiàn)甲狀腺功能減退，2例(7.69%)未提及是否停藥。26例中23例(88.46%)給予左旋甲狀腺素替代治療，3例(11.54%)未給予。7例(26.92%)患者痊愈，13例(50%)好轉(zhuǎn)，5例(19.23%)未提及，1例(3.85%)死亡。見表4。

表4 納武利尤單抗引起甲狀腺功能減退處理及轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1 納武利尤單抗致甲狀腺功能減退的機制 納武利尤單抗引起甲狀腺功能減退的機制尚不明確。藥物可以通過多種機制誘發(fā)甲狀腺炎，使用PD-1阻斷劑可能造成免疫紊亂從而引起甲狀腺炎[26]。Neppl等[27]發(fā)現(xiàn)，由納武利尤單抗引起的甲狀腺炎其組織學(xué)特點與自身免疫性甲狀腺疾病相似，免疫組織化學(xué)染色法顯示PD-L1在被破壞的甲狀腺濾泡處高表達。B淋巴細胞和T淋巴細胞浸潤是自身免疫性甲狀腺炎發(fā)生時的組織學(xué)特點。使用PD-1阻斷劑時，B淋巴細胞、T淋巴細胞和NK細胞的PD-1受體被抑制，使這些細胞增殖，這使甲狀腺組織容易受到破壞，從而引發(fā)甲狀腺功能減退[28]。這可能是納武利尤單抗導(dǎo)致甲狀腺功能減退的機制。

3.2 發(fā)生率與給藥劑量、聯(lián)合用藥之間的關(guān)系 有研究表明，納武利尤單抗導(dǎo)致的甲狀腺功能減退發(fā)生率在5%～13%[29-31]。當(dāng)納武利尤單抗與伊匹木單抗(細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4，CTLA-4)聯(lián)合使用時，甲狀腺功能減退的發(fā)生率升高至13.2%～16.39%[32-33]。腫瘤類型與甲狀腺功能減退的發(fā)生率無顯著相關(guān)性。納武利尤單抗不同劑量與甲狀腺功能減退發(fā)生率之間的關(guān)系尚無明確研究，但有研究顯示，同為PD-1抑制劑的帕博利珠單抗給藥劑量10 mg/kg以下時，甲狀腺功能減退的發(fā)生率為7.6%，10 mg/kg以上時的發(fā)生率為8.2%[32]。

3.3 臨床特點 甲狀腺功能減退的實驗室檢查表現(xiàn)為TSH升高、FT4降低。一部分納武利尤單抗導(dǎo)致的甲狀腺功能減退患者存在甲狀腺自身抗體，雖然有學(xué)者認為甲狀腺抗體的滴度可以用來識別可能發(fā)展為嚴重甲狀腺功能減退的高風(fēng)險患者[34-36]，但仍有一些患者的抗體是陰性的，兩者間的相關(guān)性尚無明確結(jié)論。現(xiàn)在仍不能確認是甲狀腺抗體引起的甲狀腺功能異常，還是發(fā)生甲狀腺炎時產(chǎn)生甲狀腺抗原從而引起甲狀腺抗體產(chǎn)生。

甲狀腺功能減退起病較為隱匿、發(fā)展緩慢，可表現(xiàn)為疲乏、行動遲緩、嗜睡、記憶力減退，也可出現(xiàn)肌肉乏力、心動過緩、厭食、腹脹、便秘等癥狀。有3例患者存在甲狀腺功能減退相關(guān)肌病，其中2例僅出現(xiàn)肌酸激酶升高，1例出現(xiàn)橫紋肌溶解，提示使用納武利尤單抗時，若出現(xiàn)肌痛癥狀應(yīng)及時檢查甲狀腺功能。

另有1例患者為出生9天的新生兒，其母親在使用納武利尤單抗期間懷孕，在孕7周時停藥，患兒例行血液檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退。納武利尤單抗是一種人源化單克隆抗體(IgG4),可通過胎盤屏障，通常隨著妊娠進展而增加。因此，建議育齡期女性在治療期間和最后一次使用納武利尤單抗后至少5個月內(nèi)使用高效避孕措施。

3.4 治療與檢測 使用納武利尤單抗期間，每4～6周監(jiān)測TSH和FT4水平可作為常規(guī)治療監(jiān)測。出現(xiàn)甲狀腺功能減退時通常不需要停用納武利尤單抗，可給予左旋甲狀腺素替代治療，起始劑量為25～50 μg/d或1.6 μg/(kg·d)，每6～8周監(jiān)測TSH值，以調(diào)整左旋甲狀腺素劑量[37]。

4 總結(jié)

納武利尤單抗導(dǎo)致甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，臨床在用藥過程中應(yīng)密切觀察患者出現(xiàn)的臨床癥狀，在用藥期間每4～6周監(jiān)測甲狀腺功能變化。發(fā)生甲狀腺功能減退后，應(yīng)及時開始左旋甲狀腺素替代治療。