鄭延和，趙曉蕓，魏宗蘋

0 引言

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是一種臨床常見的以燒心、反流、胸痛等癥狀為主的消化系統(tǒng)疾病，因胃內(nèi)容物反流入食管引起食管黏膜破損[1]。質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors,PPI)是治療RE的一線治療藥物，但是約有6%～15%的患者接受雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量、8周療程的PPI治療后，癥狀并無明顯改善，為難治性反流性食管炎(Refractory reflux esophagitis，RRE)[2]。RRE 的治療需要持續(xù)有效地抑制酸分泌，富馬酸伏諾拉生是一種鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blocker，P-CAB)，主要以鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性方式可逆性抑制H+-K+-ATP酶活性，從而長(zhǎng)時(shí)間停留于胃壁細(xì)胞部位抑制胃酸生產(chǎn)，保護(hù)胃腸道黏膜。與傳統(tǒng)PPI比較，富馬酸伏諾拉生具有起效快、抑酸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、個(gè)體差異小、受飲食影響小等優(yōu)勢(shì)，治療胃食管反流病被證實(shí)可有效促使損傷消化道黏膜愈合[3]。但是國(guó)內(nèi)富馬酸伏諾拉生在RRE的應(yīng)用報(bào)道十分少見，其療效尚不清楚。本研究探討富馬酸伏諾拉生治療RRE的療效，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年6月至2021年8月我院消化內(nèi)科收治的105例RRE患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)鏡及造影檢查、24 h食管阻抗pH 監(jiān)測(cè)等證實(shí)為反流性食管炎，符合《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)過雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量、8周療程的抑酸劑治療后癥狀無明顯改變；③洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)C、D級(jí)；④認(rèn)知功能正常，可配合完成問卷評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化道潰瘍、消化道梗阻、胃腸道惡性腫瘤、既往消化道手術(shù)史；②嚴(yán)重肝腎功能障礙；③對(duì)本研究藥物過敏者；④同時(shí)參與其他臨床研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組，觀察組53例，男32例，女21例，年齡35～69歲，平均(48.61±10.49)歲；反流性食管炎病程2～8年，平均(5.72±1.69)年；洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)：C級(jí)31例，D級(jí)22例。對(duì)照組52例，男33例，女19例，年齡37～68歲，平均(48.35±10.57)歲；反流性食管炎病程3～10年，平均(5.92±1.63)年；洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)：C級(jí)34例，D級(jí)18例。兩組性別、年齡、反流性食管炎病程、洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組均指導(dǎo)患者改變生活方式，戒煙禁酒、減重及禁食辛辣、酸性食物、咖啡、巧克力等，避免過飽，餐后避免立即臥床，夜間睡前2～3 h禁止進(jìn)食，睡眠期間抬高床頭15～20 cm。對(duì)照組：早、晚餐前口服蘭索拉唑片(成都華西藥業(yè)有限公司，規(guī)格：30 mg/片，批號(hào)：190521)30 mg/次，每日2次，持續(xù)治療8周。觀察組：口服富馬酸伏諾拉生片(天津武田藥品有限公司，規(guī)格：20 mg/片，批號(hào)：190813)20 mg/次，每日1次，持續(xù)治療8周。

1.3 療效 治療前及治療8周后行胃鏡檢查，根據(jù)洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，A級(jí)：黏膜皺襞有破損，直徑<5 mm；B級(jí)：黏膜皺襞破損直徑>5 mm，破損間無融合；C級(jí)：黏膜破損相互融合，未環(huán)繞食管壁四周；D級(jí)：黏膜破損相互融合，累及≥75%食管四壁[5]。治療前后內(nèi)鏡表現(xiàn)改善l級(jí)為有效，改善2級(jí)為顯效，無變化或加重為無效[6]。以顯效+有效為治療總有效。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前后采用胃食管反流病診斷問卷(Gastroesophaged reflux disease questionnaire，GerdQ)[7]評(píng)估兩組患者臨床癥狀改善情況。GerdQ由4個(gè)與反流正相關(guān)的陽性癥狀問題(燒心、反流、睡眠障礙、除處方外OTC藥物)和2個(gè)與反流負(fù)相關(guān)的陰性癥狀問題(上腹痛、惡心)組成，用來評(píng)估患者過去1周的癥狀。陽性癥狀問題每項(xiàng)分為0～3個(gè)等級(jí)，0分代表無相應(yīng)的癥狀，1分代表相應(yīng)癥狀出現(xiàn)過1 d，2分代表相應(yīng)癥狀出現(xiàn)過2～3 d，3分代表相應(yīng)癥狀出現(xiàn)過4～7 d。陰性癥狀問題則隨頻率增加得分遞減，0分代表相應(yīng)癥狀出現(xiàn)過4～7 d，1分代表相應(yīng)癥狀出現(xiàn)過2～3 d，2分代表相應(yīng)癥狀出現(xiàn)過1 d，3分代表無相應(yīng)的癥狀。所有項(xiàng)目得分相加為總分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重。②24 h食管阻抗pH監(jiān)測(cè)：治療前后采用Ohmega動(dòng)態(tài)阻抗-pH聯(lián)合監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(荷蘭MMS公司)檢測(cè)食道反流情況，將帶有pH電極和阻抗電極的導(dǎo)管經(jīng)鼻插人胃內(nèi)，監(jiān)測(cè)儀提示pH值下降至2～3即插入胃內(nèi)，后上提導(dǎo)管至食管下括約肌上緣約5 cm處固定，連接儀器開始監(jiān)測(cè)，連續(xù)監(jiān)測(cè)24 h。記錄總反流次數(shù)，酸反流(pH<4)、弱酸反流(47)次數(shù)，液體、氣體及混合反流次數(shù)。③胃腸激素指標(biāo)：治療前后采集靜脈血3 ml加入含肝素抗凝試管離心(3 000 r/min，半徑10 cm，離心時(shí)間15 min)后上機(jī)檢測(cè)，采用FJ-2008P型全自動(dòng)放射免疫分析儀，應(yīng)用放射免疫法檢測(cè)血漿胃動(dòng)素(Motilin，MTL)、胃泌素(Gastrin，GAS)水平。④觀察兩組患者治療期間肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組治療8周后，23例洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)降低1級(jí)，28例降低2級(jí)，對(duì)照組23例洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)降低1級(jí)，19例降低2級(jí)。校正χ2檢驗(yàn)結(jié)果示觀察組治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 治療8周后兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀比較 兩組患者治療前燒心、反流、睡眠障礙、除處方外OTC藥物、腹痛、惡心評(píng)分及GerdQ總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后上述評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后GerdQ評(píng)分比較(分)

2.3 兩組治療前后食管24 h pH監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 治療前兩組患者總反流次數(shù)、酸反流次數(shù)、弱酸反流次數(shù)、非酸反流次數(shù)、液體反流次數(shù)、氣體反流次數(shù)、混合反流次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后上述指標(biāo)均降低(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后食管24h pH 監(jiān)測(cè)結(jié)果比較(次)

2.4 兩組患者治療前后胃腸激素指標(biāo)比較 治療前兩組患者血漿MTL、GAS水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組血漿MTL、GAS水平均升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血漿MTL、GAS水平比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組均未發(fā)生肝腎功能損傷，觀察組出現(xiàn)1例便秘，1例腹瀉，對(duì)照組2例腹瀉，1例頭痛，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.77%vs. 5.77%，χ2=0.137，P=0.711)。

3 討論

RRE是一種發(fā)病率較高的胃酸相關(guān)疾病，肥胖、與飲食和其他生活方式改變相關(guān)的胃酸分泌增加、高齡、RE家族史、病程長(zhǎng)、臨床癥狀重、焦慮抑郁等是RRE發(fā)生的危險(xiǎn)因素[8]。PPI在治療RE方面有顯著的療效，但是對(duì)黏膜破損的RE效果有限，不足以抑制夜間胃酸反流,由于細(xì)胞色素P450(CYP)2C19多態(tài)性的影響，臨床療效差異較大，多數(shù)RE患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI反應(yīng)不佳，即使是反應(yīng)良好患者，也通常需要在標(biāo)準(zhǔn)給藥 3～5 d后才能達(dá)到最大療效，且抑酸效果不完全[9]。RRE若不積極治療，可進(jìn)展為更嚴(yán)重的食管胃酸反流、Barrett食管、食管出血和狹窄，甚至是食管腺癌[2]。為提高治療效果，往往需要睡前使用組胺H2受體拮抗劑 (H2RA)以控制夜間酸突破，盡管該方案在短期內(nèi)成功控制夜間胃酸分泌，但H2RA 耐受性增加，導(dǎo)致其療效下降。日本胃腸病學(xué)會(huì)胃食管反流病臨床實(shí)踐指南推薦雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI方案治療 RRE[10]，但仍有部分洛杉磯C、D級(jí)食管炎患者不能獲得痊愈。

傳統(tǒng)PPI需要酸激活并通過二硫鍵與H+-K+-ATP酶共價(jià)結(jié)合發(fā)揮抑酸作用，易被CYP2C19代謝失活，存在起效延遲、生物利用度低、夜間酸突破、藥物相互作用、需特定給藥時(shí)間、個(gè)體差異大等弊端。富馬酸伏諾拉生是一類新型的抑酸劑，可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷H+-K+-ATP酶的鉀結(jié)合位點(diǎn)，不需要在壁細(xì)胞分泌小管內(nèi)進(jìn)行酸激活，不受飲食狀態(tài)影響，克服傳統(tǒng)PPI的局限性[11]?？诜获R酸伏諾拉生后2 h內(nèi)可達(dá)血藥濃度峰值，口服4 h可將胃內(nèi)pH值提高到4.0以上，每日服用1次可達(dá)到快速、持續(xù)的抑酸效果[12-13]。富馬酸伏諾拉生已被臨床研究證實(shí)可促使胃或十二指腸潰瘍、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后胃潰瘍愈合，縮小潰瘍面積[14-15]。在治療酸相關(guān)疾病方面，富馬酸伏諾拉生較傳統(tǒng)PPI具有更強(qiáng)、更持久的抑制胃酸分泌作用[16]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后有效率高于對(duì)照組，GerdQ評(píng)分以及總反流、酸反流、弱酸反流、非酸反流、液體反流、氣體反流和混合反流次數(shù)均低于對(duì)照組，說明富馬酸伏諾拉生治療RRE能更好地促使食管黏膜愈合，抑制食物反流，減輕RRE臨床癥狀，優(yōu)于常規(guī)PPI。分析原因:①富馬酸伏諾拉生含pKa為 9.6 且具有抗酸特性的堿基，可選擇性高度濃縮在胃壁細(xì)胞的酸性小管中，抑酸作用迅速[17]；②富馬酸伏諾拉生通過可逆性和鉀競(jìng)爭(zhēng)方式抑制H+-K+-ATP酶活性，抑酸效果比蘭索拉唑高 350倍，半衰期較長(zhǎng)，抑酸作用呈劑量依賴性，可維持持久的抑酸效果[13]；③富馬酸伏諾拉生由CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6等多種代謝酶代謝，CYP2C19 基因型對(duì)富馬酸伏諾拉生給藥后胃酸抑制的影響很小，療效穩(wěn)定[18]。Ashida等[19]采用富馬酸伏諾拉生(沃諾拉贊)5、10、20、40 mg/d、蘭索拉唑30 mg/d治療糜爛性食管炎8周，結(jié)果顯示，富馬酸伏諾拉生20 mg 或更高劑量可促使食管黏膜愈合，與蘭索拉唑療效相當(dāng)。Ashida等[20]另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，富馬酸伏諾拉生(20 mg/d)治療糜爛性食管炎8周時(shí)的總愈合率為99.0%，與蘭索拉唑(30 mg/d)的總愈合率(95.5%)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是富馬酸伏諾拉生治療重度食管炎(洛杉磯內(nèi)鏡分級(jí)C/D級(jí))總愈合率為98.7%，高于蘭索拉唑的87.5%。本研究的研究對(duì)象均為病情較重的RRE患者，結(jié)果顯示，富馬酸伏諾拉生治療重度RRE的效果較蘭索拉唑更為顯著，推測(cè)富馬酸伏諾拉生強(qiáng)效、持久和穩(wěn)定的抑酸作用顯著減少了胃酸分泌和反流，減輕對(duì)食管黏膜的侵蝕，進(jìn)而促使食管黏膜愈合，更好地減輕臨床癥狀。

RE患者存在不同程度的胃腸動(dòng)力學(xué)紊亂，消化道蠕動(dòng)功能降低可加重反酸、燒心等癥狀。MTL、GAS是興奮性胃腸激素，MTL、GAS降低可導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)興奮性降低[21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血漿MTL、GAS水平高于對(duì)照組，表明富馬酸伏諾拉生可提高M(jìn)TL、GAS水平，促使食管蠕動(dòng)，進(jìn)而抑制胃酸反流。Echizen等[13]研究顯示，與蘭索拉唑相比，富馬酸伏諾拉生可提高血清GAS濃度2～3倍。富馬酸伏諾拉生用藥期間耐受性好，無明顯不良反應(yīng)[13]。本研究中，觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為3.77%，與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也說明富馬酸伏諾拉生治療RRE安全性可靠。

綜上，富馬酸伏諾拉生具有更強(qiáng)的抑酸作用，可更有效地促使破損食管黏膜愈合，并能提高胃腸激素MTL、GAS水平，抑制胃酸反流，進(jìn)而更顯著地改善臨床癥狀，在治療RRE方面效果優(yōu)于傳統(tǒng)PPI蘭索拉唑。