李靜云，王秀嬌，孫助民，周海艷，談文峰

1 臨床資料

患者男，40歲，體重57 kg，腰背痛伴膿皰疹1年余?；颊?年余前無明顯誘因出現腰背疼痛伴有低熱，休息后加重，活動后好轉，伴有夜間翻身困難。1個月后患者雙手掌反復出現膿皰，至當地醫(yī)院就診，予口服洛索洛芬片60 mg，3次/d，口服甲氨蝶呤片10 mg，1次/周及外用曲安奈德乳膏等治療2個月余，腰背痛及皮疹較前稍好轉。半年前患者雙手掌側和雙足跖出現針尖大小膿皰，伴脫屑，腰背痛較前加重，伴晨僵1 h，當地醫(yī)院查胸腰椎MRI提示胸腰椎退行性病變，L2、L3椎體終板炎，C反應蛋白29.5 mg/L，抗核抗體、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均陰性，予洛索洛芬片60 mg，3次/d，沙利度胺片50 mg，1次/晚，白芍總苷膠囊0.6 g，3次/d口服及外用曲安奈德乳膏、氟比洛芬酯凝膠等治療，治療3個月后患者腰背部疼痛無明顯緩解，逐漸加重，翻身下床需協助。10 d前患者雙側胸鎖關節(jié)腫脹疼痛，全身多發(fā)紅色丘疹，伴針尖樣膿點。體檢：T 36.5 ℃，P 78次/min，R 18次/min，BP 130/72 mmHg。皮膚科情況：耳前、耳后、后背、雙手掌側可見多發(fā)紅色丘疹，伴針尖樣膿點，雙足跖可見膿皰，伴脫屑樣改變(圖1)。胸鎖關節(jié)腫脹壓痛，左側明顯，腰椎活動度減低，第3～5腰椎棘突間壓痛(+)，叩擊痛(+)，雙側4字試驗(+)?；颊呒韧幸腋涡∪柌∈?。輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)正常，生化全套正常；C反應蛋白96 mg/L，血沉74 mm/h，鐵蛋白279.5 ng/mL，乙肝兩對半示乙肝表面抗原陽性，乙肝e抗體陽性，乙肝核心抗體陽性，余陰性；乙肝病毒DNA定量正常，巨細胞病毒DNA、EB病毒DNA、結核感染T細胞檢測、G試驗、GM試驗、肺炎鏈球菌抗原均正常，降鈣素原正常；掌跖膿皰分泌物培養(yǎng)陰性。雙側骶髂關節(jié)CT示左側髂骨后部局部骨質密度增高；全身骨顯像(ECT)示雙側第1前肋、肋胸關節(jié)、L2～5椎體及左側骶髂關節(jié)骨血運代謝增高，呈“牛頭征”樣改變(圖2)。綜上，依據患者中年男性，存在腰背痛、掌跖膿皰病，查體全身多處膿皰，胸鎖關節(jié)腫脹壓痛，結合骨ECT提示典型“牛頭征”樣骨關節(jié)病變，患者初步診斷為SAPHO綜合征，慢性乙肝。給予恩替卡韋片0.5 mg，1次/d，塞來昔布膠囊0.2 g，2次/d，根據患者體重予司庫奇尤單抗150 mg皮下注射，1次/周，連用5周后改為1次/月，患者在連續(xù)用藥3周后全身皮疹基本消失(圖3)，腰背部及胸鎖關節(jié)疼痛緩解，胸鎖關節(jié)及腰椎棘突壓痛明顯好轉，治療3周后復查血沉18 mm/h、C-反應蛋白5.6 mg/L，疼痛視覺模擬評分(VAS)從最初9分降至2分，繼續(xù)原治療方案治療，患者規(guī)律用藥，隨訪半年無復發(fā)。

圖1a～1e 治療前患者臨床照片Fig.1a～1e Clinical pictures of the patient whithout treatment

圖2 全身骨掃描(ECT)示: 腰椎及骶髂關節(jié)多發(fā)異常放射性濃聚影，胸鎖關節(jié)呈“牛頭征”樣改變Fig.2 99 Tcm-MDP whole body bone scinitigraphy showed lumbar spine and the sacroiliac joint multiple abnormal nuclide accumulations，sternoclavicular joint was a “bull′s head” sign-like radiopharmaceutical accumulation

圖3a～3c 治療后患者的臨床照片Fig.3a～3c Clinical pictures of the patient after treatment

2 討論

SAPHO綜合征是一種慢性自身免疫病，可出現皮膚、骨與關節(jié)等病變。最早由法國學者Chomat[1]提出，是包括滑膜炎(synovitis)、痤瘡(acne)、膿皰病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)、骨(髓)炎(osteomyelitis)在內的一組綜合征。

SAPHO綜合征的病因及發(fā)病機制不明，認為可能與遺傳、機體自身免疫介導以及某些感染有關[2]。有研究[3]發(fā)現，在SAPHO綜合征患者體內可檢測出痤瘡丙酸桿菌，推測該病原體參與激活機體的免疫活化，從而造成機體免疫損傷。也有研究報道在SAPHO綜合征患者血清中發(fā)現腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的升高，主要導致骨炎的發(fā)病[4]，這也是既往多采用腫瘤壞死因子拮抗劑治療SAPHO綜合征的重要原因。另有研究[5]表明，SAPHO綜合征患者的血清中白介素-17(IL-17)水平明顯升高，并且和患者病情活動呈正相關，提示SAPHO綜合征的發(fā)病可能與IL-17異常升高有關，該研究還發(fā)現，IL-17的高水平表達，還可進一步誘導更多其他致炎因子如白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)及TNF-α等的產生。Zhang等[6]研究也發(fā)現，病情處于活動期的SAPHO綜合征患者血清中IL-17明顯高于穩(wěn)定組。此外，Firinu等[7]對7例病程遷延的SAPHO綜合征患者進行了細胞因子譜的分析，觀察到Th17細胞明顯活化，并且在不同疾病活動度或不同治療方案的患者中也發(fā)現Th17細胞的活化。以上研究均提示，IL-17在SAPHO綜合征的發(fā)病機制中起重要作用，因此阻斷IL-17的通路可能成為治療SAPHO綜合征的策略。

SAPHO綜合征的臨床表現多樣，病變主要累及皮膚、骨關節(jié)等部位。皮膚損害主要表現為掌跖部出現掌跖膿皰病改變，部分嚴重患者可累及全身。骨關節(jié)病變主要表現為滑膜炎、骨肥厚或無菌性骨髓炎等，以累及脊柱和前胸壁居多，兒童可累及多個長骨的干骺端[8]。SAPHO綜合征患者無特異性血清學標記物，活動期可觀察到C-反應蛋白升高、血沉增快。胸部CT斷層掃描檢查可發(fā)現胸鎖關節(jié)增厚及局部軟組織腫脹[9]。脊柱MRI檢查可發(fā)現局限性或彌漫性椎體骨炎和椎間盤炎，骶髂關節(jié)多為單側受累，可出現間隙變窄、融合等表現[10]。同位素骨掃描顯示在雙側胸鎖關節(jié)對稱區(qū)域有同位素示蹤劑的放射性濃聚，表現為特征性的“牛頭征”，這也是本病特征性的影像學改變[11]。

目前SAPHO綜合征的診斷尚缺乏統(tǒng)一標準，臨床上多參考Benhamou等[12]學者制定的診斷標準：①特征性的膿皰病伴骨關節(jié)表現；②爆發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎伴骨關節(jié)病變；③無菌性滑膜炎、骨肥厚或骨炎累及中軸或前胸壁、椎體、骶髂關節(jié)等，伴或不伴皮膚損害；④慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎，伴或不伴皮膚病變。符合上述條件之一，并排除感染性疾病、彌漫性特發(fā)性骨肥厚等疾病，即可診斷為SAPHO綜合征。依據本例患者具有典型部位特征性的掌跖膿皰病，有腰背部痛、胸鎖關節(jié)腫痛，以及全身骨ECT提示存在典型的“牛頭征”樣改變，該患者符合SAPHO綜合征的診斷。

SAPHO綜合征治療尚缺乏指南依據。因其多有脊柱、雙側骶髂關節(jié)等中軸關節(jié)受累，故目前多沿用脊柱關節(jié)病的藥物治療方案，以非甾體抗炎藥作為一線治療，慢作用抗風濕藥如甲氨蝶呤也在一些患者的治療中被證實有效。陳雪等[13]曾報道1例使用帕米磷酸二鈉成功治療SAPHO綜合征的案例。對于難治性患者，有學者報道TNF-α抑制劑可有效治療SAPHO綜合征[14]。前述關于發(fā)病機制的多項研究表明，SAPHO綜合征患者外周血可觀察到高水平的IL-17表達，因此阻斷IL-17通路可能延緩疾病進展。司庫奇尤單抗作為一種全人源的IL-17抑制劑，已批準用于治療中重度斑塊型銀屑病、銀屑病性關節(jié)炎及強直性脊柱炎，而司庫奇尤單抗治療SAPHO綜合征只在少數病例中報道，其療效仍有爭議。國外有學者報道了1例難治性SAPHO綜合征患者接受司庫奇尤單抗治療1個月后，患者的皮損及骨炎均明顯緩解，并且胸部MRI也證實骨炎的改善[15]。另有學者報道了3例SAPHO綜合征患者，其中2例患者經司庫奇尤單抗平均治療5.5個月后皮膚癥狀得到明顯改善，而另1例患者出現了反常的銀屑病發(fā)作[16]。此外，本例患者同時合并慢性乙肝，研究[17]認為應用TNF-α抑制劑可增加HBV復制及肝損害的風險，因此該患者并不宜應用TNF-α抑制劑。多項研究[18-19]表明，乙肝患者體內存在IL-17的高表達，并且與乙肝病毒DNA載量呈正相關，提示IL-17可能參與乙型病毒性肝炎的發(fā)病。目前司庫奇尤單抗在合并慢性肝炎的銀屑病或強直性脊柱炎患者中的安全性數據相對缺乏，因為這類患者總是被排除在關鍵試驗之外。然而，臺灣有一項多中心的隊列研究[20]表明，在預防性抗病毒基礎上使用司庫奇尤單抗治療銀屑病患者導致病毒再激活率極低。本例患者既往曾予非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤、白芍總苷膠囊、沙利度胺等治療反應差，并且該患者合并乙肝，因此嘗試選用司庫奇尤單抗治療?；颊咂つw損害及骨關節(jié)病變在接受司庫奇尤單抗治療的3周后均明顯好轉，繼續(xù)規(guī)范用藥，隨訪半年本例患者病情無復發(fā)。目前相關類似病例報道較少，遠期效果尚不確切，后續(xù)在隨訪觀察療效的同時需密切監(jiān)測乙肝病毒DNA載量及肝功能等指標。

綜上所述，SAPHO綜合征臨床表現復雜多樣，診斷相對困難，本例患者輾轉多家醫(yī)院最終診斷明確，皮疹及骨關節(jié)癥狀較重，且患者合并乙肝，綜合患者實際情況，選用生物制劑司庫奇尤單抗，效果確切，目前隨訪無不良反應出現。本病例提示IL-17抑制劑可以作為SAPHO綜合征的有效治療方法之一。