史玉玲

銀屑病是一種多基因背景下免疫介導(dǎo)的慢性系統(tǒng)炎癥性疾病，臨床發(fā)現(xiàn)銀屑病患者可以合并一種或多種共病，其中心血管疾病和代謝性疾病為銀屑病共病中最為常見的疾病。隨著流行病學(xué)研究和基礎(chǔ)研究的深入，銀屑病被認為是心血管疾病(CVD)的獨立危險因素。心血管和代謝性疾病包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死、高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常、代謝綜合征和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等，統(tǒng)稱為“心血管代謝性共病(cardiometabolic comorbidity)”，是銀屑病患者最為常見的共病，其發(fā)病機制與銀屑病長期慢性炎癥相關(guān)，銀屑病與共病治療的相互影響是臨床醫(yī)生治療選擇的關(guān)鍵，本述評就心血管代謝性共病的機制和治療的最新進展進行相關(guān)論述。

1 銀屑病與心血管代謝性共病相關(guān)的機制

1.1銀屑病-代謝-血管炎癥 在銀屑病中，先天及固有免疫異常導(dǎo)致Th1和Th17細胞活化，從而分泌多種炎癥因子改變脂肪因子平衡、胰島素抵抗和內(nèi)皮功能紊亂。炎癥在銀屑病和動脈粥樣硬化的發(fā)病中都發(fā)揮核心作用，Th1細胞分泌的IFN-γ(干擾素-γ)和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)在銀屑病斑塊中導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞激活、增殖以及分泌細胞內(nèi)黏附分子-1(ICAM-1)，在動脈粥樣斑塊中導(dǎo)致斑塊生長[1]。Th17細胞分泌IL-17、IL-22、IL-6和IL-21在銀屑病斑塊中刺激角質(zhì)形成細胞增殖和血管生成，而在動脈粥樣硬化斑塊中通過刺激斑塊內(nèi)新生血管和出血導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。皮膚炎癥導(dǎo)致銀屑病斑塊，誘發(fā)系統(tǒng)炎癥，進一步導(dǎo)致胰島素抵抗、代謝紊亂，在動脈導(dǎo)致內(nèi)皮受損和動脈斑塊的形成[2]。由于持續(xù)的炎癥，氧化應(yīng)激增加超過抗氧化能力時進一步導(dǎo)致低密度脂蛋白(LDL)氧化，氧化的LDL被巨噬細胞吞噬轉(zhuǎn)化為泡沫細胞也是動脈斑塊發(fā)生的基礎(chǔ)。

全身慢性炎癥、免疫失調(diào)、代謝異常、心血管危險因素和血栓前狀態(tài)之間存在復(fù)雜的相互作用，導(dǎo)致進行性心血管損傷和心血管疾病，這種環(huán)路有學(xué)者提出“銀屑病-代謝-血管連續(xù)體”[3]。

1.2胰島素抵抗的重要作用 胰島素是代謝系統(tǒng)的核心角色，調(diào)節(jié)血糖、血脂、蛋白代謝等，也通過控制增殖、分化和凋亡來控制有絲分裂反應(yīng)，胰島素還可以參與角質(zhì)形成細胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中胰島素抵抗與銀屑病的嚴(yán)重程度(PASI評分)顯著相關(guān)，提出慢性炎癥導(dǎo)致的胰島素抵抗的概念[4]。調(diào)整代謝綜合征的影響后，銀屑病仍是胰島素抵抗的獨立危險因素[4]。

慢性炎癥是銀屑病患者發(fā)生胰島素抵抗的誘因，研究發(fā)現(xiàn)IL-1β、TNF-α在銀屑病患者的皮損和血清中均明顯升高，與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)。而IL-1β等炎癥因子通過絲裂原活化蛋白激酶p38MAPK可誘導(dǎo)胰島素抵抗，進而改變其增殖和分化[5]。胰島素抵抗與銀屑病患者的內(nèi)皮功能受損、血管炎癥和冠狀動脈硬化負擔(dān)有關(guān)[6]。TNF-α可以抑制胰島素受體的活性，并降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT4)的表達，導(dǎo)致胰島素抵抗。

1.3脂肪因子表達譜異常 肥胖與銀屑病存在共同的炎癥通路，某些特定的細胞因子如IL-6、TNF-α可能參與兩者的發(fā)病，脂肪因子(如：瘦素和脂聯(lián)素等)也參與銀屑病與肥胖的代謝紊亂。其中，脂聯(lián)素是一種保護性的脂肪因子，在銀屑病和肥胖癥中均降低，但是也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者體重下降時，脂聯(lián)素濃度下降且其臨床銀屑病表現(xiàn)改善。脂聯(lián)素通過減少促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1和IL-17，以及增加抗炎因子IL-10的表達，抑制血管炎癥、促炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用。瘦素是另一種來自白色脂肪組織的脂肪因子，在銀屑病和肥胖患者中都存在瘦素抵抗伴高瘦素血癥，且與PASI評分和BMI直接相關(guān)。此外，瘦素可以影響銀屑病樹突狀細胞和輔助性T細胞的免疫反應(yīng)，增加促炎細胞因子導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞增殖[7]。

研究[8]發(fā)現(xiàn)與非銀屑病患者相比，銀屑病患者的氧化脂蛋白(a)高達30%，氧化高密度脂蛋白高達15%，被氧化的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的程度分別與動脈粥樣硬化非鈣化斑塊的程度相關(guān)。這些研究表明循環(huán)脂質(zhì)和脂質(zhì)氧化在銀屑病發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險中可能發(fā)揮重要作用，傳統(tǒng)的膽固醇參數(shù)可能無法充分反映這種風(fēng)險。

2 心血管代謝疾病

2.1心血管疾病(CVD) 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者冠狀動脈疾病、心肌梗死(MI)發(fā)病率明顯升高。銀屑病合并閉塞性的血管疾病早在1973年已經(jīng)被提出[9]，隨著流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究的深入，CVD目前被認為是銀屑病相關(guān)的共病。Gelfand等[10]在2006年進行的一項大規(guī)模人群隊列研究發(fā)現(xiàn)重度銀屑病是心肌梗死的獨立危險因素。雖然一些研究仍存在爭議，但通過系統(tǒng)評價和薈萃分析等綜合分析驗證了CVD與銀屑病之間存在相關(guān)性[11]。有研究根據(jù)銀屑病的嚴(yán)重程度對心血管疾病的風(fēng)險進行了分層，發(fā)現(xiàn)在病情更嚴(yán)重的銀屑病患者中，心血管疾病死亡率、心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險更高[12]，通過TBR(target-to-background ratio)評估表明，銀屑病病程與血管炎癥呈正相關(guān)[13]。

2.2腦血管疾病 中風(fēng)是與銀屑病相關(guān)的腦血管不良事件之一，在銀屑病中的發(fā)病率也是升高的。研究顯示炎癥在缺血性腦中風(fēng)發(fā)作的病理過程中發(fā)揮重要作用，腦缺血發(fā)作時激活小膠質(zhì)細胞導(dǎo)致促炎細胞因子(IL-23、IL-12)的產(chǎn)生和神經(jīng)保護介質(zhì)(如IL-10)的產(chǎn)生。巨噬細胞和樹突狀細胞(DC)分泌的IL-23促進Th17和γδT細胞的產(chǎn)生并分泌IL-17，在中風(fēng)后腦損傷中發(fā)揮重要作用[14]。

2.3高血壓 動脈高血壓是關(guān)鍵的心血管危險因素之一，研究發(fā)現(xiàn)重度銀屑病發(fā)生嚴(yán)重高血壓及難以控制的高血壓的比率更高，重度銀屑病合并高血壓可能增加銀屑病患者心血管疾病的風(fēng)險[15]。高血壓也是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素之一，重度銀屑病合并高血壓可能增加其血管負擔(dān)。

2.4肥胖 流行病學(xué)研究指出，肥胖可能是銀屑病的獨立危險因素，銀屑病也可加劇肥胖的發(fā)生風(fēng)險[16]，特別是重度銀屑病。超重和肥胖的患病率在銀屑病中患者顯著增高，且銀屑病的病情嚴(yán)重程度與體重指數(shù)(BMI)呈統(tǒng)計學(xué)相關(guān)(r=0.184，P<0.01)[17]。研究發(fā)現(xiàn)<35歲的早發(fā)型銀屑病患者發(fā)生肥胖的概率高于晚發(fā)型銀屑病患者，且減肥干預(yù)可以有效降低銀屑病的嚴(yán)重程度。肥胖或超重的銀屑病患者發(fā)生代謝綜合征或心血管疾病的風(fēng)險明顯增加。

2.5血脂異常 血脂異常是CVD的傳統(tǒng)危險因素。許多研究表明，銀屑病患者中存在不同程度的血脂異常[18]。一項臺灣地區(qū)的人口學(xué)研究[19]納入398 701個體，其中6 868例銀屑病患者，血脂異常在銀屑病的比例明顯高于對照人群(28.8% vs. 17.4%，OR：1.92)。

2.6糖尿病/胰島素抵抗 銀屑病是糖尿病和胰島素抵抗的危險因素，有研究[20]表明2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險與銀屑病的體表面積的發(fā)生呈現(xiàn)正相關(guān)，銀屑病受累體表面積每增加10%患糖尿病的風(fēng)險增加20%。Mamizadeh等[21]匯總了38項相關(guān)研究進行Meta分析，結(jié)果證實銀屑病患者患糖尿病風(fēng)險增加(OR=1.69)。

2.7非酒精性脂肪肝病(NAFLD) NAFLD在銀屑病患者的發(fā)病率較健康對照人群升高。Bellinato等[22]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)銀屑病患者NAFLD的發(fā)病率(49%)明顯高于對照組(36%)，重度銀屑病或合并關(guān)節(jié)炎的患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險更高。

2.8代謝綜合征 是一組代謝紊亂，包括腹型肥胖、高血壓、胰島素抵抗和血脂異常，研究[23]發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在成人及早發(fā)銀屑病人群中的發(fā)病都更高，且代謝綜合征的人群發(fā)生銀屑病的風(fēng)險升高(RR：1.66)。一項中國人群的橫斷面研究[24]顯示，銀屑病組相比對照組發(fā)生代謝綜合征的比率升高(14.3% vs. 10.0%，P=0.001)，且銀屑病組代謝綜合征患病率在40～49歲的年齡段急劇增加，在60～69歲的年齡組達到高峰，而對照組的代謝綜合征患病率隨著年齡增加逐漸升高。即使控制了BMI、吸煙、CVD、高血壓和高脂血癥對發(fā)病的影響，銀屑病仍與代謝綜合征或2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險升高有關(guān)。

3 銀屑病與其共病治療的綜合獲益

3.1動脈粥樣硬化性心臟病 傳統(tǒng)銀屑病治療藥物中，甲氨蝶呤(MTX)治療可以降低銀屑病患者心血管事件的風(fēng)險，相比維甲酸，MTX治療組心血管不良事件(MACE)的發(fā)生風(fēng)險降低(aHR：0.84)[25]。而在調(diào)整了年齡、性別和基線合并癥后，接受環(huán)孢素治療的患者的MACE風(fēng)險增加兩倍[26]。阿維A雖然可能增加銀屑病患者高脂血癥的風(fēng)險，但是現(xiàn)有的研究并未發(fā)現(xiàn)其增加MACE的風(fēng)險的關(guān)聯(lián)[9]。

Wu等[27]研究顯示TNF-α抑制劑(TNFi)相比MTX、光療及其他傳統(tǒng)藥物可以降低MACE的發(fā)生率，在隨訪24個月時，TNFi組發(fā)生心血管事件的風(fēng)險降低了11%。丹麥一項5年隨訪期的研究[28]顯示使用TNFi和MTX治療的銀屑病患者相比阿維A和環(huán)孢素、烏司奴單抗等其他藥物，可以降低MACE發(fā)生的風(fēng)險。這些臨床觀察研究顯示TNFi、MTX可以減少MACE的發(fā)生率，而Elnabawi等[29]進一步通過冠狀動脈CT血管造影(CCTA)評估生物制劑與非生物制劑治療1年前后冠狀動脈斑塊的變化，證明生物制劑相比傳統(tǒng)治療降低非鈣化斑塊負荷、壞死核心的程度，對纖維負荷程度無改善。IL-23抑制劑等近年來批準(zhǔn)治療銀屑病的藥物尚缺乏心血管風(fēng)險的數(shù)據(jù)。這些研究雖初步證明系統(tǒng)生物制劑治療對銀屑病患者冠脈斑塊的積極影響，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)驗證。

此外，新型的JAK抑制劑及PDE-4抑制劑在臨床的使用也逐漸增多，接受阿普米斯特治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的患者中，MACE的風(fēng)險未見明顯增加[30]。在采用托法替布治療銀屑病/銀屑病關(guān)節(jié)炎時，特別高齡或合并心血管風(fēng)險因素的患者中應(yīng)警惕MACE等的風(fēng)險[9]。因此，甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布治療時，應(yīng)注意感染及骨髓抑制的風(fēng)險。

治療動脈粥樣硬化疾病的藥物中，阿司匹林是二級預(yù)防的基石，據(jù)報道非甾體抗炎藥(NSAIDs)可誘發(fā)或加劇銀屑病(如：乙酰氨基酚和/或非甾體抗炎藥)，但阿司匹林并沒有增加銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險[31]。然而，阿司匹林可能增加甲氨蝶呤、環(huán)孢素的毒性，MTX聯(lián)合氯吡格雷、普拉格雷、華法林等抗凝藥可能增加出血風(fēng)險，環(huán)孢素聯(lián)合氯吡格雷可能降低氯吡格雷水平[9]。因此以上這些治療心血管疾病的藥物在聯(lián)合環(huán)孢素或MTX使用時應(yīng)仔細評估相關(guān)風(fēng)險。

IL-1抑制劑是新型單抗類藥物，可以通過抑制動脈粥樣硬化病變，減少血管炎癥，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，并防止有害的心臟重塑。但是IL-1抑制劑(MABp1)在銀屑病的相關(guān)研究顯示僅有13%(1/8)患者達到PASI 75，38%(3/8)達到PASI 50，明顯劣于其他IL-17A抑制劑、TNF-α抑制劑等，但是對于合并心血管疾病的銀屑病患者是否明顯獲益仍需進一步研究[32]。

3.2高血壓 已知某些抗高血壓藥物，如β受體阻滯劑導(dǎo)致一些患者銀屑病惡化[33]。但是高血壓是明確的心血管危險因素，抗高血壓藥物治療對伴有動脈硬化的銀屑病患者是有益的，銀屑病患者應(yīng)選用對銀屑病病情影響較小的降壓藥。

雖然降壓藥物對銀屑病有不同程度影響，但證據(jù)等級較低，因此合并高血壓的銀屑病患者應(yīng)常規(guī)口服降壓藥物控制血壓，若某些降壓藥物使銀屑病加重或誘發(fā)銀屑病則應(yīng)避免。此外，某些治療銀屑病藥物(如：環(huán)孢素)可能導(dǎo)致血壓升高等，應(yīng)避免用于合并高血壓或心血管疾病、腎病的銀屑病患者[9]。

3.3血脂異常 阿維A存在導(dǎo)致高脂血癥的風(fēng)險，特別是甘油三酯，因此對于合并高脂血癥的銀屑病患者在選擇阿維A治療時更應(yīng)定期監(jiān)測。Botelho等[34]研究顯示TNFi治療6個月可以改善銀屑病患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平。IL-17A抑制劑長期治療52周不增加血糖、血脂代謝風(fēng)險，對體重有改善，基線高hs-CRP水平和PASI-90無應(yīng)答是治療后甘油三酯水平升高的預(yù)測因子[35]。烏司奴單抗治療24周空腹血糖和甘油三酯較基線水平升高，膽固醇、LDL和HDL無變化，男性和吸煙是血漿甘油三酯水平升高的預(yù)測因子[36]。因此，雖然生物制劑對于銀屑病臨床療效顯著，監(jiān)測代謝參數(shù)仍是十分必要的。

他汀類是最常用的降血脂藥物，除了降低LDL、膽固醇作用外，還具有減少炎癥、血管生成、斑塊血栓形成、內(nèi)皮損傷等多效性作用。關(guān)于銀屑病，一些研究表明他汀類藥物降低了銀屑病進展的風(fēng)險，而另外一些報告稱可能導(dǎo)致銀屑病惡化，仍存在矛盾。一項薈萃分析[37]結(jié)果顯示接受他汀類藥物治療有助于銀屑病患者病情的改善，可降低銀屑病，尤其是重度銀屑病患者的心血管風(fēng)險，且辛伐他汀改善情況優(yōu)于阿托伐他汀。氟伐他汀和辛伐他汀可能通過阻斷CCL20/CCR6趨化相互作用部分緩解銀屑病[38]。依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，常用于治療高脂血癥，在聯(lián)合MTX使用時可能增加兩者的暴露濃度，應(yīng)監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)[9]。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制劑是一種新型降血脂藥物，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者PCSK9的水平高于年齡、性別、膽固醇配對的對照組，且與PASI相關(guān)[39]。銀屑病合并心血管疾病或高膽固醇血癥的患者采用PSCK9抑制劑可能獲益，但是目前尚無相關(guān)研究報道。

3.4糖尿病/胰島素抵抗 某些藥物[40][胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑、噻唑烷二酮類(TZDs)如吡格列酮、二甲雙胍、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等]在治療糖尿病的同時，可在一定程度上控制銀屑病的發(fā)展。這些影響可以通過減輕體重、改善對血糖控制和炎癥的直接作用來解釋。

二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，一項長達17年的觀察性研究[41]顯示二甲雙胍在治療銀屑病合并糖尿病的患者治療中安全性良好。吡格列酮屬于TZDs類降糖藥物，一項大型觀察型研究[42]顯示其對銀屑病有潛在治療作用，且呈劑量依賴性，30 mg/d相比15 mg/d可以明顯改善銀屑病的嚴(yán)重程度，且不增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。TZDs作為PPARγ選擇性配體，可抑制人PPARγ的表達從而影響角質(zhì)形成細胞的分化及炎癥反應(yīng)。索馬魯肽、利拉魯肽在內(nèi)的多種GLP-1激動劑對2型糖尿病合并銀屑病的皮損有改善作用，并驗證治療后皮膚γδT細胞數(shù)量和IL-17表達減少[43]。但是GLP-1激動劑應(yīng)用于銀屑病合并糖尿病共病的研究仍較少，需要更多長期大樣本的臨床研究支持其對二者的共同獲益。

此外，研究顯示阿達木單抗治療6個月后對于非糖尿病的銀屑病患者胰島素敏感指數(shù)(QUICKI)也有所改善[44]。因此，對于合并胰島素抵抗、糖尿病的患者應(yīng)積極控制血糖，可選擇這些對于兩者皆有療效的降糖藥物。

3.5肥胖和非酒精性脂肪肝 傳統(tǒng)治療藥物如：阿維A、MTX和環(huán)孢素用于治療合并肥胖和NAFLD的銀屑病患者時，可能增加肝臟負擔(dān)和肝纖維化風(fēng)險，且肥胖患者可能需要更高劑量以達到療效[45]。

TNFi中除英夫利西單抗需要根據(jù)體重調(diào)整劑量外，其他同類藥物均采用固定劑量給藥，研究顯示正常BMI患者相比高BMI負擔(dān)患者治療反應(yīng)較好，且部分研究發(fā)現(xiàn)TNFi可能導(dǎo)致體重/BMI增加風(fēng)險。IL-17抑制劑在3期臨床觀察中也未發(fā)現(xiàn)體重增加風(fēng)險，然而體重正?；颊咄瘸睾头逝只颊哂懈玫寞熜?。在ESTEEM 1/2和PALACE 3阿普米斯特存在導(dǎo)致體重降低的不良反應(yīng)，對于合并肥胖和代謝綜合征的可能為潛在的優(yōu)勢[45]。

4 結(jié)論與展望

銀屑病是一種系統(tǒng)炎癥性疾病，由于機體長期的慢性炎癥導(dǎo)致代謝指數(shù)異常，進一步誘發(fā)心血管疾病，銀屑病患者往往合并一種甚至多種共病，特別是重度銀屑病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因為共病的影響，使這些患者的銀屑病更難以控制或治療效果不佳。因此，對于合并代謝性及心血管共病的銀屑病患者，兼顧銀屑病和共病的治療，長期監(jiān)測心血管及代謝參數(shù)是十分必要的。