崔芬芬綜述 李元敏審校

原發(fā)性惡性心包間皮瘤(primary malignant pericardial mesothelioma，PMPM)是一種非常罕見且進展極快的惡性腫瘤，與胸膜間皮瘤不同，沒有證據(jù)發(fā)現(xiàn)PMPM的發(fā)生與石棉暴露有關(guān)，其發(fā)病機制及病因尚不明確。由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學(xué)檢查，誤診率極高，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為心包組織病理學(xué)檢查。關(guān)于PMPM的治療，目前沒有相關(guān)的指南推薦。臨床上主要的治療手段是手術(shù)、化療及放療等。該病預(yù)后極差，未經(jīng)治療者生存時間極短。因此，本病的早期診斷和及時治療對于預(yù)后極為重要。本文主要對PMPM診療進展進行討論，以期提高臨床醫(yī)師對PMPM的再認識。

1 PMPM概述

原發(fā)性心臟/心包惡性腫瘤非常罕見，最常見的是肉瘤(64.8%)，其次是淋巴瘤(27%)和間皮瘤(8%)，惡性間皮瘤是一種少見的、侵襲性強的腫瘤，起源于胸膜、腹膜、心包膜表面的漿膜細胞，原發(fā)于心包膜的間皮瘤十分罕見，只占間皮瘤病例不到2%[1]。PMPM常在臨床病程晚期或尸檢時被發(fā)現(xiàn)[2]。國外一項大規(guī)模尸檢結(jié)果顯示其發(fā)生率在0.22/10 000以下[3]。PMPM目前研究多見于病例報道，其發(fā)病機制及病因尚不明確。PMPM在各年齡群均可發(fā)病，男性居多，男女比約為2∶1，平均年齡46歲[4]。由于其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及輔助檢查，因此需要多模態(tài)成像方法輔助診斷，但誤診率仍極高，最終診斷依賴于心包穿刺活檢或手術(shù)后心包病理學(xué)檢查。關(guān)于PMPM的治療，國際上缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，未經(jīng)治療者其生存時間極短，平均中位生存期僅為6個月。臨床上主要的治療手段包括手術(shù)、化療及放療等，有可能會提高患者生存質(zhì)量，延長生存時間，但仍缺乏大量試驗支持，整體預(yù)后極差。

2 臨床表現(xiàn)

通常情況下，PMPM的臨床癥狀隱匿且不典型。最常見的癥狀是呼吸困難，可能與心包積液及心包壁增厚致心包腔壓力增加、腫瘤對心肌的浸潤、心臟舒縮受限、心功能異常和肺淤血有關(guān)，并發(fā)的胸腔積液也可致呼吸困難[5]。患者也可能出現(xiàn)類似不穩(wěn)定心絞痛癥狀，可能與腫瘤侵襲冠狀動脈，造成冠狀動脈狹窄引起相關(guān)癥狀有關(guān)[6]。有些患者的首發(fā)表現(xiàn)有可能是外周淋巴結(jié)腫大和上腔靜脈血栓形成。

3 診斷

PMPM的診斷極具挑戰(zhàn)。由于PMPM的非特異性臨床特征及輔助檢查，以往本病多于尸檢或者手術(shù)后才獲得最終診斷[2]。雖然病史在診斷過程中的作用比較有限，但是在詢問中還是應(yīng)該注意患者是否存在石棉暴露、輻射暴露、SV40病毒感染、結(jié)核病和非石棉礦物纖維(如綿鐵礦)暴露。臨床上，PMPM極易與肺部疾病及心臟疾病混淆，比如縮窄性心包炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房黏液瘤、心肌病等，臨床誤診率高。術(shù)前診斷?；诨颊吲R床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢查。如果患者存在反復(fù)的心包積液、心包填塞、心包炎反復(fù)惡化或者抗結(jié)核及抗炎治療無效時，臨床醫(yī)師應(yīng)該予以重視，并積極行心包組織病理學(xué)檢查明確診斷。

3.1 影像學(xué)檢查 由于PMPM起病隱匿，早期癥狀不典型，常以其他原因需要或者晚期出現(xiàn)明顯不適后進行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病變。針對PMPM的影像學(xué)檢查，目前還沒有公認的標(biāo)準(zhǔn)。由于診斷難度大，誤診率高，臨床上可能需要通過超聲心動圖、胸部X線片、CT、MR及PET/CT等多模態(tài)成像方法輔助診斷。

對于疑似心臟和心包腫物及心包縮窄的患者，超聲心動圖是首選的篩查工具。超聲心動圖不僅可以對心包積液進行定位、定量評估，而且可以對心包腫物進行定位及初步定性，同時可評估心包積液或者腫塊對室壁的壓迫、心肌的浸潤、血流動力學(xué)的影響及鄰近組織的蔓延[7]。PMPM 在超聲心動圖上常常表現(xiàn)為心包積液，尤以血性心包積液多見，少數(shù)表現(xiàn)為心包腫物，心包腫物成分混雜，可呈強回聲，可位于心房，延伸至心包腔，壓迫心臟，甚至部分患者出現(xiàn)二尖瓣關(guān)閉不全，腫物侵及部位出現(xiàn)室壁運動異常[8-9]。超聲造影在確認是否存在腫瘤及鑒別良惡性病變方面具有重要作用，與鄰近心肌比較，心包惡性腫塊可高度強化，并呈放射狀增強模式，可見血管從鄰近心肌流向腫塊并向其灌注[10]，同時超聲心動圖還可以用來監(jiān)測腫瘤進展，從而預(yù)測PMPM的預(yù)后[11]。

PMPM在胸部X線片上的表現(xiàn)為心影明顯增大(86%)、心包腫物(15%)、心包積液(26%)[5]。CT在評估積液的密度和鈣化，以及通過顯示實性結(jié)節(jié)鑒別惡性心包腫物及心包炎方面是敏感的。PMPM的CT表現(xiàn)征象為：(1)心包局限性或彌漫性增厚，厚度不均[12]；(2)部分PMPM呈現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)或團塊影，局部腫塊可對心臟形成壓迫，心臟可見受壓改變，常合并心包積液或胸腔積液[13]；(3)有時可見病灶包繞肺動脈及主動脈，與肺動脈、主動脈分界不清[14]；(4)增厚的心包內(nèi)突然出現(xiàn)低密度區(qū)域，這可能與腫瘤內(nèi)部壞死有關(guān)[15]。雖然CT時間分辨率高，適用廣泛，但CT對于心包內(nèi)還是心包外的病變定位不如MR精準(zhǔn)。MR組織分辨率及空間分辨率高，可以清楚地顯示不同信號強度的心包、心肌、心腔，能夠清晰地顯示腫瘤的來源，且能早期發(fā)現(xiàn)更加細微的病變組織，因此在PMPM的診斷中具有一定優(yōu)勢。心臟MR平掃顯示心包增厚甚至可發(fā)現(xiàn)腫瘤位于心包內(nèi)，房室可受壓，腫塊呈長T2信號[14,16]，如果發(fā)現(xiàn)腫塊與心包分界不清，應(yīng)首先考慮病灶來源于心包可能性更大。

PET/CT可進行PMPM的分期，進而幫助醫(yī)生制定適當(dāng)?shù)闹委熡媱?，而且在淋巴結(jié)侵入及遠處轉(zhuǎn)移的評估上具有一定的優(yōu)勢。在患者解剖結(jié)構(gòu)改變之前體內(nèi)腫物對氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)代謝可能出現(xiàn)增加，當(dāng)心包及鄰近的心房對FDG攝取增加，且患者表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性或者不明原因的心包積液時應(yīng)考慮PMPM的診斷[17]。

3.2 病理學(xué)特點 診斷性的心包積液送檢時細胞學(xué)檢出率低[18]，因此臨床確診仍需依靠心包穿刺活檢或手術(shù)后組織病理學(xué)檢查。一般來說，PMPM有3種公認的亞型:上皮性、肉瘤性和混合性[19]。除了常規(guī)的細胞形態(tài)學(xué)檢查外，還需行免疫組化檢查。臨床上常用的診斷間皮標(biāo)志物包括鈣網(wǎng)膜蛋白、WT1、角蛋白5/6和D2-40。有報道稱1例患者最初病理學(xué)檢查提示為心包肉瘤，但肉瘤靶向基因融合時呈陰性，而免疫組化檢查提示患者角蛋白5/6、角蛋白AE1/AE3、角蛋白OSCAR、WT-1、D2-40陽性，最終診斷為PMPM[20]。因此，當(dāng)所有的臨床、放射學(xué)和組織學(xué)特征一致時，目前推薦至少2項間皮標(biāo)志物和2項癌性標(biāo)志物陽性可考慮PMPM，其敏感度及特異度大于80%[21]。

4 治 療

關(guān)于PMPM的治療，目前僅能通過病例報道得到相關(guān)治療經(jīng)驗。臨床上主要的治療手段是手術(shù)、化療及放療等。

4.1 手術(shù)切除 PMPM可形成局部實性腫瘤、心包斑塊樣增厚或者呈彌漫性浸潤心包膜及鄰近結(jié)構(gòu)。能否手術(shù)治療需根據(jù)患者年齡、臨床表現(xiàn)、術(shù)前分期及腫瘤的可切除性行綜合評估。手術(shù)方式包括心包剝脫術(shù)及心包開窗術(shù)[2]。只有當(dāng)腫瘤比較局限時，可以行手術(shù)切除。如果患者腫瘤為心包彌漫性增厚甚至多發(fā)腫塊，這種情況心包剝脫術(shù)可以緩解心包縮窄[22]。以上措施可以抑制病變的發(fā)展，具有良好的生存期，但手術(shù)在大多數(shù)情況下仍然是姑息性的，幾乎不進行腫瘤的完全切除，常常需要全身性治療[23]。

4.2 化療放療 針對PMPM，目前還沒有進行大規(guī)模的化療或放療的臨床隨機試驗，國際上缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，全身性治療的有效性主要通過病例報道得到證實。對于胸膜間皮瘤的患者，包括培美曲塞和順鉑在內(nèi)的化療已積極得到應(yīng)用[24]。目前有報道指出，該方案可用于PMPM的一線治療方案。McGehee等[22]通過對103例PMPM患者進行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，接受多模式治療的患者與接受單模式治療的患者相比，總的生存期有所改善，接受鉑類藥物化療伴或不伴培美曲塞的化療患者，生存均獲益，特別是鉑類與培美曲塞聯(lián)合化療的患者，有證據(jù)表明中位生存期可達18個月。對于已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者，接受培美曲塞和順鉑治療后，再接受培美曲塞維持化療，也可以遏制病情進展，延長患者生存期[25]。因為PMPM的罕見性，放療的療效不明，目前缺乏前瞻性的研究數(shù)據(jù)。對于某些患者，基于容積調(diào)強放療技術(shù)聯(lián)合化療，患者病情好轉(zhuǎn)后，甚至可以行手術(shù)治療[26]。

4.3 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)認為惡性心包積液屬于痰飲、水飲、懸飲、水腫、鼓脹范疇，現(xiàn)代醫(yī)家對于惡性心包積液多從懸飲、水飲論治，辨證多屬陽虛水停、陰虛水聚，并結(jié)合惡性腫瘤加以辨證施治。目前中醫(yī)治療惡性心包積液的方式有全身辨證論治、中成藥靜脈滴注、中成藥腔內(nèi)灌注及其他治療方式[27]。但鑒于PMPM的罕見性，關(guān)于中醫(yī)在PMPM中的應(yīng)用目前尚缺乏相關(guān)報道。

4.4 其他治療 免疫療法及靶向療法在胸膜惡性間皮瘤中的研究正在進行，其在PMPM中的應(yīng)用僅見個案報道。2021年日本學(xué)者報道1例74歲患者診斷為PMPM，后因大量惡性心包積液行心包開窗術(shù)，術(shù)后采用雙聯(lián)免疫療法(尼魯單抗和伊匹單抗)及放射治療，其具體療效仍在觀察之中[28]。另外，也有研究報道，對于老年患者行心包穿刺引流術(shù)和襻系利尿劑可延長患者生存期，改善患者預(yù)后[29]，但是這些治療的證據(jù)水平相當(dāng)?shù)汀?/p>

5 預(yù) 后

PMPM具有高度的侵襲性，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，30%～50%的患者發(fā)現(xiàn)時已轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，還有部分患者轉(zhuǎn)移到冠狀動脈或心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)、肺、腎臟及肝臟[2，4,6，28]，因此其預(yù)后極差?？琢钤频萚5]總結(jié)發(fā)現(xiàn)PMPM患者的住院病死率超過30%，出院后6個月病死率近75%，與國外研究相仿[3]。據(jù)報道，在PMPM的3種亞型中，上皮性有相對較好的預(yù)后，而肉瘤性更具侵襲性，預(yù)后更差[19]。PMPM最常見的死亡原因是心包填塞、腔靜脈阻塞和充血性心力衰竭[2，13，30]。

綜上所述，對于PMPM現(xiàn)有的研究由于僅涉及病例報道而受到限制。目前其病因及發(fā)病機制不明，起病隱匿，早期癥狀不典型，常常以其他原因需要或者晚期出現(xiàn)明顯不適后進行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病變。超聲心動圖是首選的篩查工具，CT及MR檢查對于PMPM的篩查和確診具有非常重要的價值。PET/CT可初步判斷病變的良惡性，還能評價全身其余部位是否有腫瘤轉(zhuǎn)移征象及對該類患者治療后進行療效評估。PMPM的最終的診斷需要心包穿刺活檢或者手術(shù)標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查。鑒于PMPM的罕見性，對于該病的治療方案不能很好地從現(xiàn)有的研究中得出強有力的結(jié)論，對于局部腫瘤，手術(shù)切除術(shù)為優(yōu)選的治療手段，術(shù)后輔以全身性的放化療有望提高患者生存率，改善患者癥狀?？傊?，心血管影像學(xué)、血流動力學(xué)、心血管病理學(xué)及心臟內(nèi)外科、腫瘤學(xué)等多學(xué)科診療(MDT)模式可能是實現(xiàn)PMPM 早期診斷和有效的、個體化、綜合治療的關(guān)鍵。