王倩云綜述 趙華鋒審校

脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy,SMA)是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)肌肉疾病，是脊髓前角細(xì)胞變性引起的進(jìn)行性肌無(wú)力和肌萎縮。脊髓性肌萎縮在致死性常染色體隱性遺傳疾病中排名第二，發(fā)病率為1/10 000～1/6 000，人群攜帶率為1/60～1/40[1]。近年來(lái)，隨著其分子遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制的逐漸明確，相應(yīng)治療藥物的研發(fā)已提上日程。諾西那生是首個(gè)用于治療SMA的基因治療藥物，于2019年在我國(guó)獲批上市并納入國(guó)家醫(yī)保，該醫(yī)保政策提高了罕見(jiàn)病患者治療的可負(fù)擔(dān)性，給罕見(jiàn)病家庭帶來(lái)希望。隨著神經(jīng)學(xué)的發(fā)展及醫(yī)保政策的支持，脊髓性肌萎縮的未來(lái)定會(huì)“豁然開(kāi)朗”。

1 脊髓性肌萎縮的昨天——對(duì)分子遺傳學(xué)及臨床診治的“初步認(rèn)識(shí)”

脊髓性肌萎縮的研究歷史最早可追溯到1891年Werdnig 和 Hoffmann的報(bào)道[2]。1995年法國(guó)學(xué)者Lefebvre成功克隆出其致病基因——SMN基因[3]。脊髓性肌萎縮的致病基因是位于5q11.2～q13.3的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存基因1(SMN1)，SMN1能夠編碼維持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活性的SMN蛋白，SMN蛋白可參與核糖核蛋白的形成、泛素穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)和內(nèi)吞作用，它的缺乏會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性肌無(wú)力及肌萎縮[4-5]。人類(lèi)擁有與SMN1高度同源的SMN2，SMN1和SMN2有5個(gè)堿基的區(qū)別，這使SMN1和SMN2在轉(zhuǎn)錄時(shí)出現(xiàn)2種不同結(jié)果，即SMN1可轉(zhuǎn)錄、編碼全長(zhǎng)蛋白(SMN蛋白)，而SMN2編碼截短蛋白和少許SMN蛋白[6-7]。SMN2產(chǎn)生的少量SMN蛋白可部分代償SMN1表達(dá)不足而導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性死亡，因此SMN2拷貝數(shù)與SMA患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8-9]。

根據(jù)患者起病年齡和所獲得最大運(yùn)動(dòng)里程碑，可將SMA由重到輕分為5型[10]：0型，出生前或出生時(shí)發(fā)病，僅存活數(shù)月。Ⅰ型(Werdnig-Hoffmann病)約占全部新診斷病例的60%～70%，出生后6個(gè)月內(nèi)起病，多不能獨(dú)自坐立，易合并并發(fā)癥，通常在2歲前死亡，大多數(shù)Ⅰ型患者有1～2個(gè)拷貝SMN2基因。Ⅱ型(Dubowitz病)于出生后7～18個(gè)月起病，多不能獨(dú)自站立，能生存2年以上，大多數(shù)Ⅱ型患者有3個(gè)拷貝SMN2基因。Ⅲ型(Kugelberg-Welander病)多在出生18個(gè)月后起病，可獨(dú)立行走，可生存至成年，100%的Ⅲ型患者有3～4個(gè)拷貝SMN2基因。Ⅳ型發(fā)病年齡在15～60歲，35歲左右為高發(fā)年齡，患者可出現(xiàn)行走困難，生存時(shí)間與常人無(wú)異，Ⅳ型患者通?？捎?～6個(gè)拷貝SMN2基因?？梢?jiàn)SMN2拷貝數(shù)越多患者癥狀越輕，因此激活SMN2基因使其發(fā)揮補(bǔ)償作用成為治療SMA的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

截止到2017年，SMA處于無(wú)藥可治的境地，世界范圍內(nèi)對(duì)此疾病的治療措施僅局限于呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持、骨科矯形等對(duì)癥治療，SMA患者的結(jié)局仍是死亡。

2 脊髓性肌萎縮的今天——從“醫(yī)保談判”說(shuō)開(kāi)去

近年來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制的逐漸明確，研發(fā)者開(kāi)始研發(fā)相應(yīng)治療藥物，現(xiàn)階段該病的主要藥物研究方向是以增加SMN蛋白的表達(dá)及保護(hù)神經(jīng)提高肌肉質(zhì)量為目的[10]。在經(jīng)歷大量動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)后，用于治療SMA的藥物——諾西那生、利司撲蘭及索伐瑞韋獲批上市。2019年首個(gè)用于治療SMA的藥物——諾西那生在國(guó)內(nèi)獲批上市，該藥上市之初，每單位定價(jià)為69.97萬(wàn)元，“天價(jià)藥”讓患者及其家庭望而卻步[11]。2021年12月我國(guó)醫(yī)保談判局將69.97萬(wàn)每單位的“天價(jià)藥”降為3.3萬(wàn)元，并納入國(guó)家醫(yī)保。同年利司撲蘭在我國(guó)獲批上市，且納入國(guó)家醫(yī)保，這給患者及其家庭帶來(lái)希望。談判代表們的傾力表現(xiàn)，體現(xiàn)了國(guó)家推動(dòng)解決百姓用藥難題的力度和決心，生動(dòng)詮釋“人民至上，生命至上”的理念。

全球已知罕見(jiàn)病約有6 000余種，其中72%是基因缺陷病，大多在兒童時(shí)期發(fā)病，且病情重、易危及生命、需長(zhǎng)期治療，患者及其家庭負(fù)擔(dān)重[12]。雖然罕見(jiàn)病發(fā)病率低，但我國(guó)人口基數(shù)龐大，罕見(jiàn)病患者總數(shù)不低于1 680萬(wàn)，可見(jiàn)罕見(jiàn)病問(wèn)題是不可忽視的社會(huì)問(wèn)題[13]。然而罕見(jiàn)病患者面臨無(wú)藥可用、用不起藥的困境。近年來(lái)，我國(guó)政府高度重視罕見(jiàn)病患者的保障工作，在罕見(jiàn)病政策上取得多項(xiàng)成就，諾西那生及利司撲蘭就是很好的例子。每一個(gè)小群體都不應(yīng)該被放棄，因此在面臨罕見(jiàn)病藥品問(wèn)題，應(yīng)探索建立政府主導(dǎo)、多方共同承擔(dān)的多層次保障體系，切實(shí)減輕藥費(fèi)負(fù)擔(dān)，提高罕見(jiàn)病患者治療的可負(fù)擔(dān)性[14]。

目前SMA的治療越來(lái)越受到關(guān)注。雖然現(xiàn)在已有新興療法，但尚處于起步階段，大多數(shù)病例仍無(wú)法根治，罕見(jiàn)疾病的治療具有極大的挑戰(zhàn)性。

3 脊髓性肌萎縮的明天——聚焦治療的“攻堅(jiān)戰(zhàn)”

近年來(lái)SMA的治療前景發(fā)生了巨大的變化，增加SMN蛋白表達(dá)的靶向治療方法加速了SMA的治療進(jìn)展。增加SMN蛋白表達(dá)可以通過(guò)修飾SMN2的剪切和替換有缺陷的SMN1基因來(lái)實(shí)現(xiàn)。其中反義寡核苷酸療法、小分子療法及基因替換療法已開(kāi)始應(yīng)用于SMA的治療[15-17]。還有一些其他的潛在治療方法，如增加SMN轉(zhuǎn)錄水平、穩(wěn)定SMN蛋白、保護(hù)神經(jīng)、肌肉激活等，均在體外和SMA轉(zhuǎn)基因小鼠模型中產(chǎn)生良好的反應(yīng)，部分藥物正處于臨床試驗(yàn)中[15]。

3.1 反義寡核苷酸 反義寡核苷酸可以調(diào)節(jié)SMN2 mRNA剪切，促使7號(hào)外顯子編入mRNA中，從而上調(diào)SMN蛋白的表達(dá)水平[18]。目前已研究的反義寡核苷酸有3種，包括已上市的諾西那生。諾西那生是首個(gè)可用于SMA治療的藥物，適用于所有類(lèi)型的SMA患者[19]。諾西那生分子量大，不能通過(guò)血腦屏障，需反復(fù)鞘內(nèi)給藥，注射劑量為12 mg/次。根據(jù)諾西那生臨床藥理試驗(yàn)的腦脊液藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，前4個(gè)負(fù)荷劑量初始治療給藥時(shí)間分別為第1、15、30和60天，此后每4個(gè)月維持1次，需終身用藥[20]。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括呼吸道感染、便秘，以及背痛、頭痛等穿刺綜合征表現(xiàn)，部分患者可有血小板減少、凝血功能異常、肝腎功能的輕度異常[21]。因此在用藥期間，應(yīng)完善血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等相關(guān)檢查。

目前在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)中，諾西那生被證實(shí)是治療SMA的有效藥物。隨后啟動(dòng)2項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，即ENDEAR(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02193074)和CHERISH(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02292537)，研究證實(shí)，諾西那生有助于改善所以類(lèi)型的SMA患者的運(yùn)動(dòng)功能、預(yù)防疾病的進(jìn)展，并且證實(shí)疾病早期治療療效更佳[22-23]。參與上述臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象繼續(xù)參與下一項(xiàng)長(zhǎng)期研究，即SHINE(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02594124)，該研究目的是評(píng)估諾西那生在安全性和耐受性及臨床變化方面的長(zhǎng)期影響，目前該項(xiàng)研究仍在進(jìn)行中，中期結(jié)果顯示所有研究對(duì)象在近6年的隨訪中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)安全問(wèn)題[24]。

3.2 小分子藥物 小分子藥物也是SMN2剪切修飾劑，可以直接靶向SMA患者的分子缺陷，使SMN2轉(zhuǎn)錄包含外顯子7，產(chǎn)生全長(zhǎng)SMN2 mRNA，從而上調(diào)全長(zhǎng)蛋白的表達(dá)，同時(shí)可減少對(duì)其他基因剪接的影響從而避免脫靶效應(yīng)[25-26]。利司撲蘭(RG7916)于2020年8月成為FDA批準(zhǔn)的第1種治療SMA的口服藥[27]。臨床研究表明，利司撲蘭可以在體內(nèi)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織器官，使血液、大腦和肌肉中SMN蛋白的表達(dá)顯著增加，該藥與諾西那生相比優(yōu)點(diǎn)在于可以口服[28]。利司撲蘭適用于治療≥2個(gè)月的SMA患者，口服劑量取決于年齡和體質(zhì)量，2個(gè)月～2歲推薦每天0.2 mg/kg；>2歲且體質(zhì)量<20 kg推薦每天0.25 mg/kg；>2歲且>20 kg推薦每天5 mg/kg；該藥常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹及上呼吸道感染[28]。因此在用藥期間應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，關(guān)注患兒病情變化，及時(shí)處理。

目前有4項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估利司撲蘭在不同SMA類(lèi)型中的安全性和有效性。分別是FIREFISH試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02913482)、SUNFISH試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02908685)、JEWELFISH試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03032172)及RAINBOWFISH試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03779334)，上述4項(xiàng)研究共納入465例SMA患者，目前仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)于2024年12月完成[29-32]。中期研究結(jié)果表明，利司撲蘭可提高SMA患者運(yùn)動(dòng)功能、改善預(yù)后，在近4年的觀察研究期間，所有研究對(duì)象沒(méi)有發(fā)生重大安全事件[33-34]。

3.3 SMN1基因替代療法 研究者正努力通過(guò)基因療法來(lái)恢復(fù)SMN蛋白水平。目前已上市的有索伐瑞韋，它利用腺相關(guān)病毒9型作為載體，將1個(gè)或多個(gè)正確的SMN1基因傳遞到目標(biāo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞核，使基因持續(xù)表達(dá)，從而增加全長(zhǎng)SMN蛋白水平[35]。該藥于2019年由FDA獲批上市，售價(jià)212.5萬(wàn)美元，是最貴的西藥，目前國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)使用。索伐瑞韋適用于治療≤2歲的SMA患兒。它可以透過(guò)血腦屏障，只需要單次靜脈給藥，就可以使SMN蛋白在全身表達(dá)。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嘔吐和急性肝損害，因此用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒肝功能情況[36]。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)START(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT02122952)，Ⅲ期臨床試驗(yàn) STR1VE-US(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03306277)、STR1VE-EU(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03461289)及SPR1NT(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03505099)結(jié)果均顯示索伐瑞韋顯著改善了SMA患兒的生存期和運(yùn)動(dòng)里程碑，且年齡在3個(gè)月以下或癥狀前患兒中療效更佳，進(jìn)一步突出了對(duì)SMA患者進(jìn)行早期干預(yù)治療以阻止疾病進(jìn)展的重要性[37-38]。START長(zhǎng)期隨訪(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT03421977)結(jié)果顯示所有研究對(duì)象均不需要永久性通氣，部分患兒后期可獨(dú)自站立，且未發(fā)現(xiàn)安全問(wèn)題[39]。以上研究均表明索伐瑞韋是治療SMA的有效藥物，希望該藥能盡快在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市，造福國(guó)內(nèi)SMA患兒。

3.4 神經(jīng)保護(hù)及肌肉激活類(lèi)藥物 除了SMN靶向治療，一些非SMN獨(dú)立療法正在飛速發(fā)展。這些療法包括神經(jīng)保護(hù)療法及肌肉激活療法。其中神經(jīng)保護(hù)類(lèi)藥物有奧索來(lái)肟、丙戊酸、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；肌肉激活類(lèi)藥物有瑞地生替、Apitegromab(SRK-015)及吡啶斯的明，這些藥物在SMA中的作用仍在研究中[40-43]。

目前諾西那生、利司撲蘭、索伐瑞韋雖已批準(zhǔn)用于治療SMA，并已證實(shí)能夠加強(qiáng)患兒運(yùn)動(dòng)功能、改善預(yù)后、安全性良好，但仍無(wú)法根治此病，因此需與患者及其家屬澄清治療此病所面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著疾病的發(fā)展，SMA患者會(huì)合并其他系統(tǒng)疾病，如呼吸系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，因此需要多學(xué)科管理。目前無(wú)論是哪種治療方法，均在癥狀前或疾病早期療效更佳，這體現(xiàn)出產(chǎn)前篩查的重要性?？稍谌巳褐行蠸MA致病突變攜帶者篩查，通過(guò)對(duì)高危人群進(jìn)行產(chǎn)前篩查和遺傳咨詢(xún)，減少SMA患兒的出生，或做到早期診斷和治療，這也是干預(yù)SMA的有效方法。一些國(guó)家已開(kāi)始在新生兒篩查期間引入SMA基因檢測(cè)(NBS)。但由于成本高，SMA基因篩查尚未普及。

4 小 結(jié)

脊髓性肌萎縮的昨天和今天，是飛速發(fā)展的神經(jīng)專(zhuān)科中最重要的部分：致病基因的發(fā)現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制的深入研究、首個(gè)治療藥物的問(wèn)世及惠民的醫(yī)保政策無(wú)一不預(yù)示著脊髓性肌萎縮明天的“光明”。但也不得不認(rèn)識(shí)到該疾病的復(fù)雜性。對(duì)待脊髓性肌萎縮，應(yīng)主要以臨床診斷為基礎(chǔ)，應(yīng)用基因篩查、產(chǎn)前診斷等方法，盡可能做到早期明確診斷，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下予以新型藥物治療，配合積極的康復(fù)鍛煉，控制臨床癥狀、延緩疾病進(jìn)展。相信在不久的將來(lái)，脊髓性肌萎縮的治療將取得更大突破。