萬瑾瑾，李 娟,2，曾 輝，劉 美,2，曾梅青,2，謝亞楠,2，敖檢根，張衛(wèi)芳△

(1.南昌大學第二附屬醫(yī)院藥學部，南昌 330006；2.南昌大學江西醫(yī)學院，南昌 330031；3.南昌大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南昌 330006)

原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是繼發(fā)性高血壓的常見病因之一。研究顯示，有5%～15%的高血壓患者同時患有PA[1-2]。大多數(shù)PA可歸因于單側(cè)醛固酮腺瘤或雙側(cè)腎上腺增生[3]。與單純的高血壓患者相比，PA患者在心律失常、心肌梗死、中風、慢性腎病等心血管/腎臟并發(fā)癥方面的發(fā)生率更高[4-7]。因此，PA患者的早期診斷和治療對降低嚴重心血管并發(fā)癥發(fā)生率尤為重要。

目前，PA的主要治療方法包括手術(shù)和藥物治療，兩種方式均可逆轉(zhuǎn)PA導致的心血管不良事件[2]。醛固酮受體拮抗劑(ARA)為PA患者首選的治療藥物。螺內(nèi)酯是第一代ARA，由于結(jié)構(gòu)與性激素類似，患者易發(fā)生性激素相關(guān)藥物不良反應，一定程度上限制了該藥的臨床使用。依普利酮是基于螺內(nèi)酯研發(fā)的新藥物，于2002年在美國上市，目前已在歐美、日本等地區(qū)用于原發(fā)性高血壓和心肌梗死后心力衰竭的治療[8-10]，但其尚未在國內(nèi)上市。最近的美國PA管理指南[2]和中國PA診斷治療專家共識[11]中，仍建議將螺內(nèi)酯作為一線藥物，依普利酮作為二線藥物，且對依普利酮建議的評估為較弱推薦、極低質(zhì)量證據(jù)。截至目前，關(guān)于依普利酮，僅有較少樣本量的臨床研究數(shù)據(jù)且結(jié)果不一。有研究發(fā)現(xiàn)依普利酮和螺內(nèi)酯降壓能力相當[12]，而有研究則認為螺內(nèi)酯降壓能力更加顯著[13]。由于尚缺乏兩者直接比較的大型隨機對照試驗(RCTs)及薈萃分析，本研究擬納入近年來國內(nèi)外對比螺內(nèi)酯和依普利酮在PA患者中的臨床研究進行meta分析，探討兩種藥物使用過程中的有效性和安全性，以期為PA患者合理選擇ARA提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：(1)患者明確診斷PA；(2)試驗組(依普利酮組)口服依普利酮與對照組(螺內(nèi)酯組)口服螺內(nèi)酯；(3)臨床研究。排除標準：(1)文獻為meta分析；(2)同一研究人群重復發(fā)表的研究；(3)無法獲得有效數(shù)據(jù)且與作者聯(lián)系無果的研究；(4)試驗設計不嚴謹或不合理的研究。

1.2 文獻檢索與篩選

通過檢索PubMed、Cochrane圖書館、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2021年12月。英文檢索詞包括：spironolactone、primary aldosteronism、hyperaldosteronism、PA、clinic、patient、prospective、retrospective。中文檢索詞包括：原發(fā)性醛固酮增多癥、原醛、螺內(nèi)酯、安體舒通、臨床、患者、治療、前瞻、回顧。語種限定為中文或英文。檢索所得文獻由兩位研究者按照納入與排除標準，通過閱讀標題及摘要進行初步篩選。對于符合納入標準的文獻，進一步通過閱讀全文來判斷是否納入，必要時檢索參考文獻進行篩選。兩位研究者意見不統(tǒng)一時由第3位研究人員確定。

1.3 質(zhì)量評價

由于納入的文獻有RCTs和隊列研究，根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具對RCTs研究進行質(zhì)量評價和分級，評價內(nèi)容共包括6條。如完全滿足上述標準則發(fā)生偏倚的可能性較小，為低偏倚風險；如部分滿足上述標準則為中偏倚風險；如完全不滿足上述標準則為高偏倚風險。采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對隊列研究進行評價，≤5分為低質(zhì)量研究，>5～7分為中質(zhì)量研究，>7～9分為高質(zhì)量研究。

1.4 結(jié)局指標

有效性指標：(1)治療前后收縮壓變化；(2)治療前后舒張壓變化；(3)治療前后血鉀變化。安全性指標：(1)總不良反應發(fā)生率；(2)男性乳房女性化發(fā)生率；(3)高鉀血癥發(fā)生率；(4)不同劑量螺內(nèi)酯的不良反應發(fā)生率。結(jié)局指標數(shù)據(jù)提取由兩位研究者獨立提取，如數(shù)據(jù)不一致由第3位研究人員仲裁。其中，對于血壓變化僅有圖表而無直接數(shù)據(jù)的情況，使用Engauge Digitizer 10.8提取圖表中的數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用R語言軟件進行meta分析，計數(shù)資料采用風險比(RR)，對納入研究的計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)作為分析統(tǒng)計量，同時應用95%置信區(qū)間(95%CI)進行描述，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Cochrane Q檢驗進行異質(zhì)性分析，并通過I2值定量評估。若P>0.05且I2<50%，表明各項研究異質(zhì)性小，采用固定效應模型分析數(shù)據(jù)；若P<0.05且I2≥50%，表明各項研究存在異質(zhì)性，選擇隨機效應模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及基本特征

通過檢索策略初步獲得相關(guān)文獻1 045篇，剔除重復文獻后剩余890篇文獻進行初篩。通過閱讀標題和摘要剔除不符合納入標準文獻881篇，對剩余的9篇進行全文閱讀，排除3篇無法獲得有效數(shù)據(jù)的研究，最終納入6篇符合要求的臨床研究[12-17]。各項研究的納入、排除標準基本一致。(1)納入標準：18歲以上高血壓男性或非孕齡女性，其中舒張壓≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)且≤120 mm Hg，收縮壓<200 mm Hg；血鉀>3.0 mmol/L且<5.0 mmol/L，比較螺內(nèi)酯≤50 mg/d與>50 mg/d劑量的性激素相關(guān)不良反應發(fā)生率(男性乳房發(fā)育、男性性欲下降、乳房疼痛、月經(jīng)紊亂)。(2)排除標準：曾患惡性高血壓；曾接受激素治療；肝、腎功能不足；6個月內(nèi)曾經(jīng)歷心力衰竭、心肌梗死等嚴重心血管疾病。納入的研究發(fā)表于2002—2021年，患者數(shù)量為34～210例，共573例患者。研究時長多為8～16周，給予依普利酮50～300 mg/d和螺內(nèi)酯25～400 mg/d。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 納入研究質(zhì)量評價

納入的6篇文獻中，4篇為RCTs，2篇為隊列研究。RCTs風險偏倚分析見表2，除KARASHIMA等[14]研究明確結(jié)果評估未采取盲法外，其余3個研究均無顯著偏倚風險，質(zhì)量較高。隊列研究NOS評分≥7分，屬于中高質(zhì)量研究。見表3。

表2 納入RCTs研究的風險偏倚分析

表3 納入隊列研究的NOS評分(分)

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1治療前后血壓變化

納入的3項研究[12-14]異質(zhì)性較大(P<0.01，I2>79%)，采用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯和依普利酮在降低收縮壓方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(MD=4.567 6，95%CI=-12.446 7～21.582 0，P=0.60)；螺內(nèi)酯降低舒張壓效果顯著高于依普利酮，差異有統(tǒng)計學意義(MD=4.473 4，95%CI=0.679 4～8.267 4，P=0.02)。見表4。

2.3.2治療前后血鉀水平變化

納入的3項研究間[12-14]無異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯升高血鉀的能力顯著高于依普利酮(MD=-0.244 0，95%CI=-0.422 8～-0.065 1，P=0.007 5)。見表4。

2.3.3藥物不良事件

藥物不良事件包括總不良事件、高鉀血癥、男性乳房女性化及不同劑量螺內(nèi)酯不良反應發(fā)生率。其中，由于各研究間[12-14]高鉀血癥不良反應存在較大異質(zhì)性(P=0.05，I2=75%)，采用隨機效應模型；男性乳房女性化藥物不良事件(P=0.97，I2=0%)采用固定效應模型進行分析[12-14]；螺內(nèi)酯的不良反應發(fā)生率(P=0.44，I2=0%)采用固定效應模型分析[15-17]。

總藥物不良事件的4篇研究[12-15](P<0.01，I2=79%)存在較大異質(zhì)性，其中1篇回顧性研究[15]納入的研究對象中>50%為單側(cè)醛固酮增多癥，包括手術(shù)前用藥和僅藥物治療者，其使用劑量高于雙側(cè)的醛固酮增多癥患者。通常認為，>60%的PA患者為特發(fā)性醛固酮增多癥(雙側(cè)醛固酮增多癥)，故可能存在病種亞型的異質(zhì)性。該研究納入統(tǒng)計的不良反應種類較多，包括低血壓、低鈉血癥、胃腸道等，依普利酮組納入例數(shù)明顯少于螺內(nèi)酯組，增加了統(tǒng)計數(shù)據(jù)的異質(zhì)性。

兩組總藥物不良事件的固定效應模型存在顯著性差異(RR=0.638 2，95%CI=0.492 9～0.826 2，P=0.000 7)，高鉀血癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.530 7，95%CI=0.055 3～5.089 9，P=0.582 9)。使用螺內(nèi)酯發(fā)生男性乳房女性化不良反應比例顯著高于依普利酮，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.219 1，95%CI=0.079 3～0.605 6，P=0.003 4)。螺內(nèi)酯的不良反應發(fā)生率與劑量相關(guān)，劑量≤50 mg/d時，不良反應發(fā)生率顯著低于>50 mg/d，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.341 3，95%CI=0.187 2～0.622 2，P=0.000 5)。見表4。

表4 依普利酮/螺內(nèi)酯治療PA的有效性和安全性meta分析

2.3.4敏感性分析和發(fā)表偏倚

通過按順序剔除單個研究進行敏感性分析，評估降壓、升高血鉀及藥物不良事件結(jié)果的穩(wěn)定性，合并結(jié)果的方向并不隨著單個研究的剔除而發(fā)生顯著改變。依據(jù)Cochrane手冊，由于納入研究數(shù)量少于10項，故未對納入的研究進行發(fā)表偏倚檢測。

3 討 論

PA是指腎上腺皮質(zhì)分泌過量醛固酮，醛固酮過量導致體內(nèi)代謝障礙和心臟結(jié)構(gòu)異常，包括潴鈉排鉀、血容量增多、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性抑制，臨床主要表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀[18]。醛固酮過量也可導致心室肥厚和心臟纖維化，與原發(fā)性高血壓比較，PA的預后明顯不良[19]。因此，早期診斷和治療尤為重要。指南推薦的治療藥物主要為ARA。

螺內(nèi)酯是人工合成的甾體化合物，由于非選擇性拮抗醛固酮受體，它在起效的同時還具有抗性激素的不良反應，導致患者體內(nèi)性相關(guān)激素水平異常，男性表現(xiàn)為乳房發(fā)育或陽痿等，女性則表現(xiàn)為乳房脹痛、毛發(fā)增多、月經(jīng)失調(diào)、性欲降低等。螺內(nèi)酯在PA中的使用通常需要較大劑量，而大劑量的使用會增加不良反應發(fā)生率，這也使得螺內(nèi)酯在這類人群中的使用受到一定限制。依普利酮是在螺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進行改造而獲得的藥物。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后的依普利酮可選擇性抑制醛固酮受體，避免產(chǎn)生類似螺內(nèi)酯的性激素相關(guān)不良反應[20]。但研究發(fā)現(xiàn)，依普利酮體內(nèi)拮抗醛固酮受體的活性僅為螺內(nèi)酯的50%左右[21]，表明依普利酮經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后，雖提高了對鹽皮質(zhì)激素受體的選擇性，但卻出現(xiàn)相對低的親和力。目前，PA相關(guān)指南[2]和共識[11]雖然明確推薦優(yōu)先使用螺內(nèi)酯，以依普利酮作為替代治療方案，但主要依據(jù)為僅有的2～3個直接比較且結(jié)果不一的臨床研究，推薦等級和證據(jù)等級均非常低。本研究首次通過meta分析對比了螺內(nèi)酯和依普利酮在PA患者中的療效和安全性，其中納入了3項[12-14]直接比較螺內(nèi)酯與依普利酮的RCTs。結(jié)果表明，在降壓方面，兩種藥物在降低收縮壓方面的效果相當，但螺內(nèi)酯降低舒張壓的作用更強。螺內(nèi)酯提升高血鉀的作用比依普利酮更強，引起高血鉀不良反應發(fā)生率與依普利酮類似，引起男性乳房女性化不良反應發(fā)生率高于依普利酮。4項研究[12-15]顯示，螺內(nèi)酯的總體不良反應發(fā)生率顯著高于依普利酮。3項研究[15-17]對不同劑量螺內(nèi)酯的不良反應發(fā)生率進行了分析，顯示螺內(nèi)酯的不良反應發(fā)生率與劑量相關(guān)。有研究顯示，當患者不耐受螺內(nèi)酯時，可選用依普利酮替代，或采用低劑量螺內(nèi)酯與其他降壓藥物聯(lián)合治療[16]。

本研究納入的文獻全面，得出的結(jié)論可靠并具有說服力，但對于降壓療效、總不良反應結(jié)果的meta分析存在一定異質(zhì)性，各納入研究的人群特征、人群數(shù)量少，藥物治療劑量、隨訪終點不一致均可能是出現(xiàn)異質(zhì)性的原因。經(jīng)過篩選后，只有6篇文獻符合要求，3篇對螺內(nèi)酯和依普利酮的治療結(jié)局及安全性結(jié)局進行了分析，僅其中1項研究明確指出納入患者為特發(fā)性醛固酮增多癥，其余兩篇未明確細分PA亞型，導致無法進行亞組分析來降低異質(zhì)性。其余3篇對不同劑量螺內(nèi)酯的安全性結(jié)局及不良反應進行了分析。因此，大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCTs仍然非常有必要。

目前，ARA在PA患者中的使用率仍不足。有研究表明，使用螺內(nèi)酯治療特發(fā)性醛固酮增多癥可能會導致估算的腎小球濾過率相對急性下降[22]，但螺內(nèi)酯或依普利酮的持續(xù)使用有助于長期保存腎功能[23]。長期ARA治療會產(chǎn)生心臟保護作用，降低心力衰竭相關(guān)發(fā)病率和病死率，依普利酮長期使用的耐受性優(yōu)于螺內(nèi)酯。因此，依普利酮可能比螺內(nèi)酯更具優(yōu)勢，尤其是對于男性患者[23]。2021年7月，新一代ARA非奈利酮在美國上市，其在抑制醛固酮作用的同時具有心、腎雙重獲益，安全性良好，有望成為PA治療的新選擇。

綜上所述，在PA患者中，依普利酮降壓療效不如螺內(nèi)酯，但總藥物不良事件發(fā)生率、男性乳房女性化發(fā)生率更低，對男性PA患者可能更具優(yōu)勢。螺內(nèi)酯的不良反應發(fā)生率與劑量相關(guān)，但需要聯(lián)合使用多種其他降壓藥物達到治療目的。本研究可為PA患者個體化選擇ARA提供循證證據(jù)。