盧衍明

（福建廣生堂金塘藥業(yè)有限公司，福建邵武 354000）

藥品主要是為治療人們疾病的物品，與人們的健康有著密切的聯(lián)系，因此其質(zhì)量問題是人們較為關(guān)注的問題。原料藥作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中涉及的化學反應(yīng)較多，若是未能進行有效管理，則會造成環(huán)保、安全的隱患，進而影響人們生命健康?；诖?，在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展期間，為保障藥品的健康與安全，應(yīng)關(guān)注藥品制作中原料藥情況，相關(guān)企業(yè)應(yīng)對其進行風險質(zhì)量管理，以此保障人們的用藥安全，促使藥品質(zhì)量體系得以全面發(fā)展。

1 制藥企業(yè)藥物生產(chǎn)的現(xiàn)狀分析

隨著科技的不斷發(fā)展，各個產(chǎn)業(yè)中都在進行技術(shù)的更新與發(fā)展。但是，目前醫(yī)藥企業(yè)技術(shù)發(fā)展工作以及技術(shù)的應(yīng)用，仍然有較大的局限性。雖然藥物研發(fā)和生產(chǎn)可以達到一定的質(zhì)量標準，但是此事不僅需要投入較多的資金，還需要大量的人力和物力資源。許多醫(yī)藥企業(yè)對于藥品的制造質(zhì)量并沒有給予足夠的關(guān)注，反而把更多的注意力放在了藥品的開發(fā)上，而忽視了對藥品的制造流程進行質(zhì)量管理[1]。

同時，在進行生產(chǎn)的過程中，存在著大量的不合格產(chǎn)品，由于受到管理方面的因素影響，許多企業(yè)未能對最后的產(chǎn)品放大影響和最后運用效果進行預(yù)估，因此未能對生產(chǎn)失敗的原因進行分析。這些問題不但對藥品的質(zhì)量和使用產(chǎn)生影響，還會導致藥品的生產(chǎn)效率低下。

2 化學原料藥生產(chǎn)過程中的常見風險問題

2.1 原料風險

原料風險主要包括原料價格、供應(yīng)保障及品質(zhì)的風險。藥品原料大部分含有化學中間體、有機試劑，這些原料中的大部分都能夠在市面上買到，而且它們的來源很穩(wěn)定。但是，也有一小部分的原料在生產(chǎn)過程中存在著較大的污染、危險，在對安全監(jiān)管工作提高的情況下，這些原料的供應(yīng)經(jīng)常會被打斷，從而對原料藥的生產(chǎn)造成影響。這將會對這些原材料的價格產(chǎn)生一定的影響，從而對整體工程的制造費用產(chǎn)生一定的影響。在重點材料方面，沒有開展對供貨商的實地檢查，檢查結(jié)果不完整，檢查結(jié)果缺乏科學的評價；評價依據(jù)不全，且在更改了供貨商信息后沒有立即進行更新。在物料驗收、存儲、發(fā)放過程中沒有嚴格遵守倉庫管理制度，在實施過程中有差錯，儲存原輔料、包材的貨位卡填寫錯誤，如內(nèi)容不完整，填寫不規(guī)范，造成物料管理混亂，無法跟蹤。對臨時存放在車間的材料，包裝材料沒有按規(guī)定發(fā)放、使用、回收，在生產(chǎn)過程中，其中的副產(chǎn)品以及中間體等物料，并未列入物料管理。

2.2 EHS風險

在原料藥的制備過程中，由于使用了許多有機物，但是有機物和有機物的性質(zhì)不同，部分自身具有一定的毒性，造成了后期處理困難，若是未能達標運用或是處理，則會直接影響人們生命安全及觸發(fā)環(huán)境健康安全危險。此類問題出現(xiàn)的根本性原因主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

（1）缺少一套科學的、完備的、安全的環(huán)境保護規(guī)劃，目前的生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施難以滿足生產(chǎn)安全和環(huán)境保護的需要，若不能盡快地加以改善，將會造成無法通過環(huán)境保護評價的結(jié)果，嚴重的還會造成倒閉[2]。

（2）工人缺乏安全知識和技能，在作業(yè)中不遵守作業(yè)規(guī)程，不符合安全作業(yè)的規(guī)定，不僅在生產(chǎn)中會造成安全事故，在使用藥品中也會出現(xiàn)安全事故。

（3）員工健康保護方面，因缺少行之有效的方法，致使員工長期暴露于有毒物質(zhì)中，對人體產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的傷害。

2.3 質(zhì)量風險

在醫(yī)藥制造過程中，品質(zhì)是一個非常重要的問題，而原料品質(zhì)的好壞，將會對后續(xù)的成品品質(zhì)產(chǎn)生較大影響。因此在生產(chǎn)的過程中，應(yīng)對藥品原材料中的各種雜質(zhì)進行嚴格控制，以保證原料能夠達到藥典的要求。對原料藥質(zhì)量的影響因素有很多，如工人的熟練程度、原料的質(zhì)量、設(shè)備的運行狀況、對設(shè)備的選型、生產(chǎn)車間環(huán)境的狀況等，若對以上任何一個方面的控制不當，都有可能造成產(chǎn)品質(zhì)量不合格，從而對后續(xù)生產(chǎn)造成不利的影響。

2.4 成本風險

近幾年來，由于能源、人力、物流等方面的費用不斷增加，制藥企業(yè)的成本也隨之增加。對于原料藥自身的環(huán)保生產(chǎn)和安全生產(chǎn)都有很高的要求，因此在生產(chǎn)過程中，應(yīng)建立一套行之有效的科學性安全化的環(huán)保管理制度，以此提升實際生產(chǎn)過程中的環(huán)保性和安全性，進而在管理中節(jié)約成本。同時在管理期間，還應(yīng)按照相應(yīng)的規(guī)范標準進行質(zhì)量管理，以此減少原材藥品運用期間出現(xiàn)浪費的情況，使得整體的生產(chǎn)過程能夠達到保質(zhì)保量的效果。但是當前的藥品生產(chǎn)過程中，相關(guān)人員并未將現(xiàn)有的安全環(huán)保制度落實到生產(chǎn)中，且整體生產(chǎn)管理方式并不科學，在這種情況下，企業(yè)的投資費用會增加，并且有增加費用的危險[3]。

2.5 政策風險

近年來，我國相繼出臺了一系列行業(yè)政策，包括《藥品注冊管理辦法》《中華人民共和國藥品管理法》《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥的質(zhì)量與效果一致性評估的指導意見》等，這些法律法規(guī)的出臺，將對我國制藥行業(yè)的生產(chǎn)、注冊等各方面產(chǎn)生深遠的影響，同時也將對我國制藥行業(yè)的發(fā)展造成巨大的沖擊，使得藥品的風險性不斷增加。

2.6 人員風險

在產(chǎn)品品質(zhì)與制造作業(yè)方面，人員流動大，人員數(shù)量少，技術(shù)水平低，同時品質(zhì)和生產(chǎn)管理人員的責任分工不夠清晰，質(zhì)量或生產(chǎn)過度干預(yù)彼此的工作，企業(yè)負責人干預(yù)品質(zhì)管理人員履行品質(zhì)管理責任，并且培訓制度沒有按照實際落實，培訓內(nèi)容不具有實操性，培訓檔案管理不規(guī)范，關(guān)鍵崗位人員，尤其是其中的質(zhì)量檢驗人員、質(zhì)量保證人員、生產(chǎn)操作人員、維修工和電工的培訓和考核滯后，一些倉庫、質(zhì)檢、生產(chǎn)操作和管理工作的工作人員對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）規(guī)定不夠了解，對工作不夠熟練。

3 化學原料藥生產(chǎn)過程中質(zhì)量風險管理的措施

3.1 加強物料的管理

① 把好物料的采購關(guān)。在對原料藥生產(chǎn)的風險管理方面，最重要的就是要對原材料進行嚴格的質(zhì)量控制，對原材料從采購到使用的每一個過程進行風險管理，要及時找到可能存在的安全隱患和危險因素，并盡快地加以解決。關(guān)于諸如中間體、原料、催化劑等與原料藥有關(guān)的材料及包裝材料、工藝添加劑等均應(yīng)達到相應(yīng)的品質(zhì)要求[4]。② 把好儲存與發(fā)放管理關(guān)。所有的材料都要通過嚴格的檢查，然后才能儲存。在生產(chǎn)過程中，應(yīng)采用科學的控制方法，防止污染，交叉污染，以及操作失誤。

3.2 降低EHS的風險

在原料藥生產(chǎn)過程中，安全和環(huán)境方面的風險是無處不在的，而且，由于生產(chǎn)操作和原料的原因，還會給工人帶來各種各樣的職業(yè)病，因此，要想減少EHS 風險，就必須對企業(yè)進行全方位的EHS 管理，將EHS 危害因素展開詳細的分析，并根據(jù)國家的規(guī)定，制訂EHS 事故預(yù)防方案，配備應(yīng)急防護設(shè)施。與此同時，對各主要危害因素進行經(jīng)常性的安全巡查，對各主要危害因素進行全方位的監(jiān)測，對各設(shè)施的運作狀況有所掌握，確保廢氣、廢水、廢渣等能夠被及時、高效處置。對于高污染的制造工序，在符合國家規(guī)定的條件下，可以轉(zhuǎn)換工藝模式，減少環(huán)境、健康和安全的風險。另外，還需要進行經(jīng)常性的改造，提高目前的工藝水準，盡量降低工人接觸有毒有害物質(zhì)的機會，把危險作業(yè)降到最低。

3.3 提升質(zhì)量管理

在原料藥的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，質(zhì)量的一致性也是一項特別的要求，因為藥物的生產(chǎn)是一個相關(guān)的過程，在原料藥階段，后續(xù)不同給藥途徑階段，同樣對于藥品的質(zhì)量有著較高的要求，但在后續(xù)給藥途徑階段進行質(zhì)量控制，比原料藥階段要容易。目前，在對原料藥生產(chǎn)過程中的風險控制方面，尚處在起步階段，缺少一套科學、完整的實施模式。基于此，在進行質(zhì)量管理過程中，應(yīng)以藥物的制造過程為切入點，歸納出與藥物制造品質(zhì)有關(guān)的問題；選取合乎規(guī)定的管理方式，再對其管理效果進行評價，在實施過程中，要進行嚴格管理，以防止發(fā)生品質(zhì)問題[5]。

在此過程中，可以運用到諸如故障樹分析、危害分析、關(guān)鍵控制點、預(yù)先危害分析、故障模式效應(yīng)分析、風險排列和過濾等相關(guān)的風險控制方法，通過對失效模式影響分析，對風險進行排序和篩選，并針對特定的制造過程進行風險識別。在這兩種方法中，設(shè)備的風險評價適用于故障模態(tài)影響的檢驗，而人的風險評價通常采用風險排序與篩選相結(jié)合的方法，并與統(tǒng)計學方法相結(jié)合。在確定了這些風險項目后，要對這些風險做一個詳細的分析，確定哪些是可以接受的，哪些是不能接受的，并及時矯正。

3.4 加強設(shè)備及成本管理

工廠和設(shè)備的正常運轉(zhuǎn)是確保正常運行的關(guān)鍵。原料藥生產(chǎn)設(shè)備的構(gòu)造相對較為簡單，但是要按照一定的標準配備生產(chǎn)設(shè)備、動力設(shè)備及存儲設(shè)備等，不能擅自借用或者挪用，特別是對于像抗菌藥物、細胞素等高活性材料，必須有一條獨立的生產(chǎn)線和一套配套系統(tǒng)。按照規(guī)定，對該裝置進行檢查后，方可投入運行。對于主要的制造需求，可以通過對成品品質(zhì)的回顧分析來審查和評價，以及對存儲設(shè)備、運輸設(shè)備相應(yīng)的影響因子的持續(xù)監(jiān)控。在清洗裝置時，要考慮到對應(yīng)的產(chǎn)物，要按照所涉及的材料來判斷是否為不能溶解材料的殘留物。

此外，還要注意清潔劑，以及其他反應(yīng)介質(zhì)。要根據(jù)具體的條件來確定殘留量限值，否則會增加清洗的困難，對產(chǎn)品的品質(zhì)不利。之后還需要做好設(shè)備的保養(yǎng)和管理工作，在進行原材料的加工過程中，因為有激烈的反應(yīng)，所以設(shè)備的老化速度較快，需要有具體的維修計劃、操作程序，并將每項維修工作做好記錄。在完成重大維修、改造之后，需要對設(shè)備的工作能力進行評估，確認是否會對生產(chǎn)產(chǎn)品造成影響，對測量器具和儀器進行規(guī)范校正，使其偏差滿足要求[6]。

原材料中升級的成本主要分為員工勞務(wù)費、基礎(chǔ)原料、生產(chǎn)線的穩(wěn)定運行生產(chǎn)費用，因此為提升管理的有效性，應(yīng)進行原料的細化管理，使得整體生產(chǎn)按部就班，如此方能保障風險控制效能，減少成本的浪費情況。

3.5 科學應(yīng)對政策風險

為保障藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，維護藥業(yè)行業(yè)的穩(wěn)定性，在藥品生產(chǎn)過程中，應(yīng)明確和掌握藥品相關(guān)的法律法規(guī)。如《藥品注冊管理辦法》《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等。同時還應(yīng)根據(jù)自身生產(chǎn)過程中的狀況，進行全面的政策信息細化，使得藥品的生產(chǎn)與各項條款的規(guī)范相契合，以促使生產(chǎn)質(zhì)量和生產(chǎn)的穩(wěn)定性，以此提升原料藥的控制效果。

3.6 做好人員管理

原料藥的制造工藝與其所從事的工作人員的數(shù)量、資質(zhì)和崗位等因素密切相關(guān)，對于那些會引起產(chǎn)品質(zhì)量風險的因素，要想辦法改善，減少其出現(xiàn)的概率。在人數(shù)上，操作員與各個部門的管理人員之間的搭配要能夠保證生產(chǎn)的正常運作。原料藥制造企業(yè)應(yīng)當按照自己的實際條件，例如生產(chǎn)種類、生產(chǎn)規(guī)模等，設(shè)置與之相適應(yīng)的職位，并確定各職位所需要的員工人數(shù)和工作職責。在人員的資格上，按照生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的規(guī)定，企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量授權(quán)人都需要具備一定的學歷、經(jīng)歷和工作經(jīng)歷[7]。其他職位上的工作人員，例如QC，QA，以及公用體系的主管，也必須具有相關(guān)資格。每個職位的對應(yīng)責任都要有清晰的界定，而且都是獨立的，不能同時擔任兩個職位。各部門工作人員要明確各自的責任。員工對自己負責的工作內(nèi)容不明確，對自己的職責不明確，會直接造成工作落實不到位，不能構(gòu)建責任體系，從而成為重要的風險。

4 結(jié)束語

在原料藥生產(chǎn)過程中，為保障藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，在具體管理的過程中，應(yīng)對質(zhì)量管理體系進行完善，并強化整體的風險管理工作，使得原料藥生產(chǎn)工作得以被細化，從而有效甄別其中的風險因素，以此針對性地進行管理，提升風險控制效能。只有在生產(chǎn)中抓細節(jié)、管重點、全治理，方能有效地提升原料藥質(zhì)量，保障藥品的安全性，為人們的生命安全保駕護航。