田 凱，趙寶凱，閆 琰*

(沈陽(yáng)偉嘉生物技術(shù)有限公司.遼寧 沈陽(yáng) 110020)

腸溶制劑在人用藥物中早已普遍應(yīng)用，腸溶制劑系指在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)在胃中不釋放或是幾乎不釋放藥物，而進(jìn)入腸中，在腸的某部位能大部分或全部釋放藥物的制劑，屬于遲釋制劑的一種[2]，可以防止藥物在胃內(nèi)分解失效，避免對(duì)胃的刺激[3]。目前腸溶微丸、腸溶微囊制劑已成為獸藥領(lǐng)域中的熱門(mén)研究劑型，具有適口性好、對(duì)胃粘膜刺激性小、穩(wěn)定性好、口服生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。綜上，本文綜述了腸溶制劑的特點(diǎn)，以及獸用腸溶制劑的藥物開(kāi)發(fā)要求，并總結(jié)了近幾年國(guó)內(nèi)外獸用腸溶制劑研究現(xiàn)狀，以期為獸用藥物腸溶制劑的研發(fā)提供新的思路，為獸用口服制劑的開(kāi)發(fā)提供新的制劑技術(shù)。

1 微丸、微囊的制劑特點(diǎn)

微丸(pellets)是指直徑約為0.5～1.0 mm 之間，不超過(guò)2.5 mm的球形或類球形口服劑型，廣義上的微丸包括小型滴丸、微囊、微球、納米囊、納米球等具有骨架結(jié)構(gòu)或膜包衣結(jié)構(gòu)的球形顆粒[4]。做為藥物的載體，微丸可壓制成片劑或填充膠囊，也可將藥物制成速釋、緩釋或控釋的微丸制劑[5]。緩控釋微丸一般是指骨架型微丸、膜控型微丸及骨架與膜控雜化型微丸。骨架與膜控雜化型微丸較為常用，根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的骨架材料(親水凝膠、水不溶性高分子聚合物等)制備，在骨架型微丸基礎(chǔ)上選擇合適的衣膜材料(胃溶型、腸溶型、緩控釋包衣材料)包衣，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度[6]。擠出滾圓-流化床包衣法目前在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的制備方法之一，工藝較成熟，制備效率高[7]。

微囊(Microcapsules)，是指使用天然或合成的高分子材料作為囊殼材料，將藥物(固體、液體)或者活性物質(zhì)作為囊核材料包裹成為直徑在1～1000 μm之間的微小殼核結(jié)構(gòu)[8-9]；也可以將藥物溶解或分散在囊殼材料中，即制成微球(Microspheres)，微囊和微球都被稱為微粒(Microspheres)。微囊的囊心物除主藥外，可以加穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋藥速度的阻滯劑或加速劑等。囊材按照溶解性能分為：水溶性囊材，如明膠、羧甲基纖維素鈉等；非水溶性囊材，如乙基纖維素、硬脂酸等；腸溶性囊材，如丙烯酸樹(shù)脂類、蟲(chóng)膠等。結(jié)合藥物性質(zhì)、囊材性質(zhì)及要求載藥微囊的粒度及釋藥性能等，微囊制備方法也不同，一般噴霧干燥法、溶劑蒸發(fā)法較為常用。

微丸、微囊有著許多其他口服制劑無(wú)法相比的藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)：(1)屏蔽藥物的氣味，增加適口性；(2)增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性，易于貯藏、運(yùn)輸及使用；(3)減少?gòu)?fù)方藥物配伍變化；(4)可采用不同的工藝及高分子材料制成速釋或緩控釋制劑；(5)微丸、微囊的粒徑小，口服后能均勻地分散于胃腸道內(nèi)，藥物分布面積增大，利于提高生物利用度，降低藥物的粘膜損傷；(6)在胃腸道的傳輸受食物輸送節(jié)律、胃排空等的影響較低，且釋藥均勻，可降低畜禽個(gè)體間生物利用度的差異；(7)微丸、微囊個(gè)體的缺陷對(duì)制劑的整體釋放效果不會(huì)造成影響；(8)通過(guò)調(diào)整微囊、微丸制劑的工藝技術(shù)，可制備靶向制劑，改善治療效果，降低毒副作用[10、18]。

微丸與微囊二者的不同點(diǎn):(1)粒徑不同，微丸粒徑0.5～1.0 mm 之間，一般不超過(guò)2.5 mm；微囊粒徑1～1000 μm，通常為5～200 μm；(2)制備工藝不同，從藥物自身性質(zhì)及使用特點(diǎn)上，微丸并不是必須將藥物完全包裹在輔料材料中，其中包括一類將藥物均勻分散在骨架材料中的骨架型微丸；也可以對(duì)骨架型微丸進(jìn)行包衣。微囊的制備工藝就是利用囊膜材料將藥物(固態(tài)或液態(tài))作囊心物直接包裹制備而成為藥庫(kù)型微小膠囊。(3)微丸載藥范圍很寬，可根據(jù)需要使其載藥量達(dá)1%～95%以上，藥物可選擇性強(qiáng)，多為難溶性固體藥物；微囊的囊心藥物最好是球形或者由規(guī)則的立方體、柱狀體組成的光滑晶體，不僅較易得到滿意的包囊效果，還可以將液態(tài)藥物固態(tài)化利于應(yīng)用與貯存。

微丸、微囊制劑具有良好的溶解分散、緩釋、抗外界干擾等性能，口服后對(duì)腸道刺激較小，可減少藥物的突釋效應(yīng)，提高用藥安全性及生物利用度。近年來(lái)微丸、微囊制劑技術(shù)在獸用藥物方面應(yīng)用越來(lái)越多，例如替米考星、泰萬(wàn)菌素、恩諾沙星、泰妙菌素等味道比較苦澀且難溶性的藥物，通過(guò)腸溶高分子材料包被，將其制成腸溶微丸、腸溶微囊，其可均勻分散在水中，形成懸浮液，極大地滿足了獸藥臨床飲水給藥需求。

2 腸溶包衣技術(shù)簡(jiǎn)介

2.1 腸溶包衣原理及制劑類型 包衣(coating)是藥劑學(xué)中最常用的技術(shù)之一，腸溶包衣技術(shù)是使用特殊的制劑設(shè)備將性質(zhì)穩(wěn)定的高分子聚合物材料均勻的涂覆于口服藥物(藥物可以是粉末、顆粒、小丸或片劑等)的表面，其干燥后即成為藥物表面的一層或者多層不同薄厚的保護(hù)層，且包衣膜是一類具有耐胃酸，進(jìn)入腸道后能夠迅速崩解并釋放藥物的高分子材料。

腸溶制劑包括腸溶片、腸溶膠囊和腸溶顆粒三種。腸溶片、腸溶膠囊均是人用藥中較為常見(jiàn)的包衣制劑。而腸溶顆粒首先是將藥物制成顆?；蛭⑼?、微囊，在進(jìn)行包腸溶衣，包衣后的藥物可以直接使用，也可以灌裝到普通膠囊中服用[11]。

（1）水損害。水損害是坑槽產(chǎn)生的根本原因。當(dāng)瀝青路面路表水不能及時(shí)排出，則可能沿孔隙或裂縫下滲到路面結(jié)構(gòu)中，結(jié)構(gòu)層中的水分會(huì)影響瀝青的裹附與黏結(jié)效果，使得瀝青與集料間的黏附性明顯下降[2]。同時(shí)在行車(chē)荷載的作用下，使得結(jié)構(gòu)層中滯留的水產(chǎn)生動(dòng)水壓力，沖刷集料表面的瀝青，導(dǎo)致集料松動(dòng)并被帶離路面結(jié)構(gòu)，最終形成坑槽病害。

2.2 常用的腸溶包衣材料 近幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外已推出了 100 種以上的腸溶材料，并很好地應(yīng)用于藥物包衣，腸溶微丸包衣即是這種工藝技術(shù)應(yīng)用的主要制劑類型[12]。腸溶材料是一類帶有羧基的聚合物，主要包括動(dòng)植物膠、纖維素類和酯類。目前我國(guó)腸溶包衣主要以聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸樹(shù)脂類為主，其具有成膜性能好，抗胃酸能力強(qiáng)，腸溶性能可靠，包衣操作容易實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)而應(yīng)用較多。常杰等[13]目前已確定了腸溶包衣材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的最佳制備工藝，制備得到的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯水分散體各種性能均符合USP40-NF35要求，且安全無(wú)毒，成膜性好，不被機(jī)體吸收，通過(guò)稀釋即可用于藥物的包衣，接近進(jìn)口產(chǎn)品，但性價(jià)比高，能滿足國(guó)內(nèi)腸溶包衣制劑的生產(chǎn)需求。

3 獸用腸溶制劑的開(kāi)發(fā)特點(diǎn)

開(kāi)發(fā)獸用腸溶制劑，是根據(jù)藥物性質(zhì)、使用方式及藥物作用機(jī)制決定的，進(jìn)行腸溶包衣的藥物一般有以下幾類：(1)針對(duì)氣味大且味苦、易飛散、影響適口性的藥物，如替米考星；(2)針對(duì)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物，如恩諾沙星見(jiàn)光易分解；(3)遇胃液易分解的藥物，如泰萬(wàn)菌素在 pH<4 時(shí)易產(chǎn)生水解；(4)易受環(huán)境的p H值、Fe2+、Mg2+等多價(jià)金屬離子、飼料蛋白質(zhì)等影響的藥物，如以上因素可影響多西環(huán)素的抗菌效價(jià)；(5)作用于腸道的驅(qū)蟲(chóng)藥，如阿苯達(dá)唑，通過(guò)在腸道內(nèi)緩慢釋放，減少給藥劑量，使藥物毒性降低；(6)一些中藥單體成分或中藥提取物，穩(wěn)定性差或水溶性差。

獸用腸溶制劑由于口服給藥的獨(dú)特形式，腸溶片劑及膠囊劑在動(dòng)物口腔中容易被咀嚼破壞，因而畜禽用腸溶制劑適合以粒徑更小的微丸、微囊的形式進(jìn)行腸溶包衣，在給藥時(shí)方便混飲或混飼?；祜?，一般要求藥物可以完全溶于水，或者經(jīng)水稀釋后可均勻分散于水中，并保持穩(wěn)定的懸浮狀態(tài)；混飼，即作為預(yù)混劑與飼料混合飼喂，藥物直徑一般低于1 mm，在與飼料混合進(jìn)入動(dòng)物口腔后，藥物一般不會(huì)被咀嚼破壞，可以直接經(jīng)過(guò)口腔吞咽進(jìn)入胃部。這種微丸、微囊形式的腸溶制劑不僅起到了靶向釋放的目的，還有效改善了藥物的適口性，增加藥物穩(wěn)定性，在寵物用腸溶制劑中，可以選擇片劑及膠囊劑給藥形式[11]。

4 獸用腸溶制劑的開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

目前對(duì)于獸用腸溶制劑，國(guó)外內(nèi)學(xué)者針對(duì)不同類型的藥物開(kāi)展了很多研究。其中針對(duì)獸用抗菌藥物的研究較多，對(duì)中藥腸溶制劑的研究逐步拓寬，但獸用中藥腸溶制劑研究卻很少。

4.1 腸溶制劑在獸用化藥制劑中的研究 韓萌萌等[14]，利用多功能滾圓機(jī)、流化床對(duì)制備的替米考星微丸進(jìn)行包衣，制成腸溶微丸，并進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示在模擬腸液中藥物溶出量明顯增加，可達(dá)到腸溶釋放的效果，以增加藥物的吸收。

羅莉[15]將動(dòng)物專用抗生素延胡索酸泰妙菌素制備成腸溶微囊，并在家兔體內(nèi)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果顯示原藥組的Tmax為4 h，微囊組的Tmax為12 h，說(shuō)明微囊組具有緩釋、長(zhǎng)時(shí)間維持藥效的特點(diǎn)。通過(guò)對(duì)比兩組藥時(shí)曲線下面積，延胡索酸泰妙菌素微囊化后的生物利用度明顯提高，比原藥組提高61.6%。

符華林[16]以丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ?yàn)槟也模ㄟ^(guò)液中干燥法制備出地克珠利腸溶微囊，平均載藥量為26.57%，平均包封率高達(dá)87.42%，避免了藥物與光的直接接觸，體外溶出結(jié)果符合腸溶制劑要求，可實(shí)現(xiàn)藥物的腸靶向釋放。舒剛等[17]制備地克珠利腸溶微囊，并進(jìn)行家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示地克珠利微囊達(dá)峰時(shí)間明顯延長(zhǎng)，達(dá)峰濃度升高，且體內(nèi)平均滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明了地克珠利制成微囊后具有一定的緩釋和長(zhǎng)效作用，生物利用度明顯提高。

張海浪[18]以羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯為包衣，將多西環(huán)素制備成多西環(huán)素腸溶微丸，采用單劑量交叉給藥的方式在豬身上進(jìn)行自制多西環(huán)素腸溶微丸與某進(jìn)口制劑的生物等效性研究。結(jié)果試驗(yàn)制劑與參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(Tmax、Cmax、AUC0-∞)之間統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異，雙單側(cè)檢驗(yàn)和置信區(qū)間分析表明兩種制劑生物等效。

姬竹玲[19]將動(dòng)物專用抗生素泰萬(wàn)菌素使用擠出滾圓法制備成腸溶微丸，經(jīng)體外溶出試驗(yàn)證明符合《中國(guó)獸藥典》腸溶型標(biāo)準(zhǔn)。張戰(zhàn)偉[20]采用濕法制粒，采用丙烯酸樹(shù)脂作為腸溶包衣材料，利用噴霧包衣工藝制備恩諾沙星腸溶微粒，進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，結(jié)果在人工胃液中幾乎不溶，而在人工腸液中釋放達(dá)到 70% 以上。Yajima等[21]選擇單硬脂酸甘油酯和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(ANCE)作為包衣成分，采用噴霧凝固技術(shù)制備克拉霉素包衣顆粒，顯著改善了克拉霉素的適口性。

Amir Maghrabia[22]等研究采用殼聚糖與蟲(chóng)膠離子凝膠化方法，制備頭孢曲松鈉殼聚糖載藥微囊，優(yōu)化后頭孢曲松鈉微囊平均粒徑為 258 nm，藥物包封率為 83%，在 pH 7.4 的體外藥物釋放曲線呈現(xiàn)了雙相構(gòu)型，初始爆發(fā)釋放 1 小時(shí)，然后在 Higuchi 模型和Non Fickian 擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)模型下持續(xù)釋放超過(guò) 15 小時(shí)。灌入腸溶明膠膠囊后進(jìn)行兔藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示頭孢曲松鈉的絕對(duì)生物利用度為92%,明顯高于頭孢曲松鈉腸溶片劑的80%。

成熟的腸溶包衣技術(shù)帶動(dòng)了獸藥領(lǐng)域新制劑的研發(fā)和應(yīng)用，由天津瑞普、湖北龍翔藥業(yè)申報(bào)國(guó)家四類新獸藥“替米考星腸溶顆?！?，領(lǐng)先實(shí)現(xiàn)了國(guó)內(nèi)外獸用腸溶制劑的開(kāi)發(fā)及規(guī)模化生產(chǎn)。資料顯示，替米考星腸溶顆粒在靶動(dòng)物豬體內(nèi)生物利用度結(jié)果 AUC(0-t) 及 Cmax 分別為替米考星預(yù)混劑的 1.41 和 2.23 倍，表明替米考星腸溶顆粒制劑可顯著增加藥物生物利用度。此外，針對(duì)肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌感染的聚丙酸樹(shù)脂包衣的阿奇霉素納米混飲劑也有報(bào)道[23]，該技術(shù)將有助于獸藥難溶性藥物混飲劑型的開(kāi)發(fā)。

4.2 腸溶制劑在中藥制劑中的研究 隨著中藥的廣泛應(yīng)用，一些中草藥的單體成分苦味極大、水溶性差或性質(zhì)不穩(wěn)定，將這些有效成分提取純化后制粒或壓片，再利用包衣技術(shù)提高其適口性，有助于中草藥在獸藥領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展。例如苦參中單體成分氧化苦參堿味極苦、口感差、對(duì)胃有刺激性，而采用擠出滾圓-底噴流化床包衣法法制備氧化苦參堿緩釋腸溶微丸，可有效掩蓋其苦味、避免與胃酸反應(yīng)、增加腸道吸收，體外溶出試驗(yàn)顯示其在人工腸液中7 h累積釋藥達(dá)到94.23%[24]。張永強(qiáng)[25]等設(shè)計(jì)了一種苦參堿結(jié)腸靶向微丸，巧妙運(yùn)用尤特奇 EPO 和 L30D-55 組合包衣，實(shí)現(xiàn)了潰瘍性結(jié)腸炎緩解期和急性期均可治療的目的，不僅掩蓋了苦味還提高了治療效果。

陸仕華等[26]以聚丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ?yàn)槟也?，采用溶?非溶劑法制備三七總皂苷腸溶微囊，通過(guò)考察其體外釋放，結(jié)果顯示三七總皂苷腸溶微囊抗酸性較好，具備較理想的腸溶特征，使藥物的吸收利用更加充分。有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷在植物中的原本存在形式是黃芩苷鎂鹽，其抑菌效果優(yōu)于黃芩苷，但酸性環(huán)境會(huì)破壞黃芩苷鎂鹽形式，為避免胃酸影響，邢文改[27]制備了黃芩苷鎂鹽腸溶顆粒，增加了其在小腸段的吸收，提高藥效。

同時(shí)，也可將中草藥經(jīng)提取濃縮干燥后制成提取物，再將提取物制成腸溶制劑。崔亞男等將白芍飲片提取濃縮制備提取物，在以相凝聚法將提取物制備成微囊，體外釋放試驗(yàn)顯示腸溶效果理想，在模擬胃液中2 h內(nèi)釋放量低于10%，在模擬腸液中45 min釋放量即超過(guò)70%[28]。有研究將中藥雪膽進(jìn)行提取后，制成提取物粉末，用擠出滾圓法制備雪膽腸溶微丸丸芯，并以聚丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ為包衣材料，通過(guò)流化床包衣工藝對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，體外釋放試驗(yàn)顯示人工胃液中 2 h內(nèi)的累積釋放不超過(guò) 10%，在人工腸液 9 h 的累積釋放達(dá)到75.54%，符合腸溶制劑要求，增加了提取物的穩(wěn)定性，提高藥效[29]。

5 獸用腸溶制劑與其他獸用制劑的對(duì)比

獸用腸溶制劑與其他獸用口服制劑(預(yù)混劑、可溶性粉、片劑)相比有著本質(zhì)的區(qū)別，其他獸用制劑由于工藝限制，往往只能完全符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在臨床使用及療效上已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足現(xiàn)在的集約化養(yǎng)殖需求。

表1 普通制劑與腸溶制劑的區(qū)別Tab 1 The difference of normal preparations and enteric preparations

6 總結(jié)與展望

為適應(yīng)現(xiàn)代畜牧業(yè)集約化養(yǎng)殖的現(xiàn)狀，口服給藥仍然是首選的和占主導(dǎo)地位的臨床給藥方式。在新型給藥系統(tǒng)高速發(fā)展的今天，口服腸溶制劑已然發(fā)展成為獸藥口服制劑領(lǐng)域中的一種新型制劑。本文中例舉的腸溶制劑研究文獻(xiàn)，大部分都是抗生素類藥物，根據(jù)藥物性質(zhì)將其開(kāi)發(fā)成腸溶微丸、微囊制劑，并在組方篩選、工藝優(yōu)化、制劑穩(wěn)定性及產(chǎn)品的體外釋放度上進(jìn)行了大量研究，較少進(jìn)行制劑的臨床藥代動(dòng)力學(xué)及臨床藥效的評(píng)價(jià)。針對(duì)口服腸溶制劑進(jìn)入動(dòng)物機(jī)體內(nèi)是否可以提高生物利用度，提高療效，仍需要制劑工作者做進(jìn)一步臨床研究，以期能提高抗菌藥物制劑工藝水平和藥物質(zhì)量，達(dá)到抗菌藥物減量增效的目的。

此外，中藥腸溶微丸、微囊制劑的研究正在逐步加深，然而中藥藥效成分的多元性和多樣性決定了中藥腸溶制劑工藝設(shè)計(jì)的復(fù)雜性及體內(nèi)外研究的局限性，因此制劑研究中應(yīng)結(jié)合中藥提取物或中藥單體成分的自身特性，以解決藥物穩(wěn)定性及提高藥效為制劑研究思路進(jìn)行處方工藝設(shè)計(jì)，從而可以有效改善原劑型(如口服液)的不足、提高藥物穩(wěn)定性、改善藥物釋放行為、提高生物利用度，及降低不良反應(yīng)；并選擇適宜的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，對(duì)腸溶制劑的質(zhì)量、療效進(jìn)行全方面的評(píng)價(jià)，以期獲得更為安全有效和穩(wěn)定的中藥腸溶制劑。腸溶微囊、微丸制劑作為新型制劑技術(shù)會(huì)在獸藥領(lǐng)域進(jìn)一步得到廣泛的應(yīng)用，也必然會(huì)將獸用口服藥物制劑的發(fā)展推向一個(gè)新的高度。