鄭美云

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）多是由甲狀腺功能減退、異位及甲狀腺素合成中碘或酶缺乏導(dǎo)致甲狀腺分泌功能下降，影響甲狀腺激素正常分泌，當(dāng)激素分泌不足時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致患兒精神及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、生理功能低下、代謝紊亂[1]。在臨床上，早期CH 缺乏特異性表現(xiàn)，不易確診，只能通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷，因此對(duì)于CH 患兒需要盡早開(kāi)始治療，以免貽誤治療時(shí)機(jī)[2]。左甲狀腺素鈉片是CH 治療中首選藥物，可快速補(bǔ)充血液甲狀腺激素水平，進(jìn)而有利于調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝等過(guò)程，加速細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的氧化，增強(qiáng)體內(nèi)酶活性，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成，有利于生長(zhǎng)發(fā)育，臨床效果明顯[3]。但有研究指出，左甲狀腺素鈉片使用初始劑量對(duì)患兒預(yù)后具有重要影響，其劑量目前還沒(méi)有統(tǒng)一的初始劑量標(biāo)準(zhǔn)，不同專(zhuān)家對(duì)于左甲狀腺素鈉片初始劑量使用推薦存在一定分歧[4]。本研究分析不同初始劑量左甲狀腺素鈉片治療CH 患兒，分析其臨床療效、安全性及對(duì)垂體-甲狀腺軸及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）/胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年10 月-2021 年10 月?lián)嶂菔械诙嗣襻t(yī)院收治的78 例CH 患兒為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]《兒科學(xué)》中CH 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心、腦、腎、肝等嚴(yán)重疾??；（2）合并先天畸形、內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝；（3）對(duì)藥物治療有禁忌。將所有患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各39 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法 對(duì)兩組患兒均給予左甲狀腺素鈉片（生產(chǎn)廠家：德國(guó)默克Merck KGaA，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160065，規(guī)格：50 μg×100 片）治療，觀察組初始劑量為8 μg/（kg·d），對(duì)照組初始劑量為6 μg/（kg·d），1 次/d，早餐前30 min 空腹服用，每隔3 周增加6.25～12.5 μg，服藥期間，密切監(jiān)測(cè)患兒的心理狀態(tài)、血壓、心率、體溫等生命體征，如出現(xiàn)心率、心臟、體溫上升，患兒煩躁不安等現(xiàn)象，治療期間應(yīng)立即降低劑量，并保持原劑量的1/3左右，維持劑量以臨床上無(wú)甲狀腺素過(guò)量的表現(xiàn)，且血清游離甲狀腺素（free thyroxin T4，F(xiàn)T4）在正常范圍之上限為劑量標(biāo)準(zhǔn)，每2～3 個(gè)月來(lái)院復(fù)查。兩組均治療1 年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床效果：治療1 年后，觀察兩組患兒臨床效果，其中有效為患兒臨床癥狀消失，甲狀腺功能恢復(fù)正常；顯效為患兒癥狀無(wú)明顯改善，甲狀腺功能接近正常值；無(wú)效為患兒癥狀無(wú)明顯改變，甲狀腺功能無(wú)變化[6]?？傆行?（有效+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)：于治療前、治療1 年后，空腹采集靜脈血2 mL，采用化學(xué)免疫發(fā)光法測(cè)量患兒促甲狀腺激素（TSH，正常值范圍：0.5～5.5 mU/L）、FT4（正常值范圍：54～174 pmol/L）、四碘甲腺原氨酸（T4，正常值范圍：10～31 nmol/L）。（3）胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）/胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）測(cè)定：于治療前、治療1 年后，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)試法分別測(cè)定IGF-1 和IGFBP-3含量。（4）身高、體重、智力發(fā)育情況：于治療前、治療1 年后，采用丹佛兒智力篩查，根據(jù)發(fā)育商（DQ）評(píng)定結(jié)果，正常智力＞85 分，可疑：70～ 85 分，異常智力＜70 分[7]，并測(cè)量?jī)山M患兒身高、體重。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察治療期間兩組失眠、消化道反應(yīng)、心率上升等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理結(jié)果數(shù)據(jù)。采用（）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。用率（%）表示計(jì)數(shù)資料，理論頻數(shù)（T）≥5，采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)1≤T＜5，采用連續(xù)矯正χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男22 例，女17 例，年齡4～5歲，平均（4.47±0.25）歲，病程15～ 30 個(gè)月，平均（22.06±5.65）個(gè)月；對(duì)照組男23 例，女16 例，年齡4～5 歲，平均（4.45±0.29）歲，病程14～30 個(gè)月，平均（22.89±5.86）個(gè)月。兩組患兒一般資料組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果比較 治療1 年后，觀察組和對(duì)照組總有效率分別為94.87%和84.62%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床效果比較[例（%）]

2.3 兩組垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)測(cè)定結(jié)果比較治療前，兩組患兒TSH、FT4和T4差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 年后，兩組患兒TSH 均顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患兒FT4和T4均顯著升高（P＜0.05），且觀察組均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)結(jié)果比較（）

表2 兩組垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)結(jié)果比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組IGF-1/IGFBP-3 測(cè)定結(jié)果比較 治療前，兩組患兒IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 年后，兩組患兒IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3 均 顯著升高（P＜0.05），且觀察組均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組IGF-1/IGFBP-3測(cè)定結(jié)果比較（）

表3 兩組IGF-1/IGFBP-3測(cè)定結(jié)果比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組身高、體重、智力發(fā)育情況比較 治療前，兩組患兒身高、體重、智力發(fā)育情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 年后，兩組患兒身高、體重、智力發(fā)育情況均顯著升高（P＜0.05），且觀察組身高、體重、智力發(fā)育情況均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組身高、體重、智力發(fā)育情況比較（）

表4 兩組身高、體重、智力發(fā)育情況比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組中出現(xiàn)體溫上升2 例，心率上升2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.26%，對(duì)照組中出現(xiàn)失眠1 例，心率上升1 例，消化道反應(yīng)1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.69%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.157，P＞0.05）。

3 討論

CH 是由甲狀腺激素分泌不足或先天性甲狀腺受體缺陷引起的內(nèi)分泌疾病，一般在出生時(shí)沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，但是若不及時(shí)進(jìn)行治療，甲狀腺功能持續(xù)下降，嚴(yán)重影響兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，導(dǎo)致兒童的智力發(fā)育遲緩，因此，早期診斷和及時(shí)治療十分重要[8]。

左甲狀腺素鈉片是一種和人體的生理激素相近的人工合成的內(nèi)分泌因子，在CH 治療中，左甲狀腺素鈉片能迅速補(bǔ)充T4，并通過(guò)體內(nèi)清除碘酶將其轉(zhuǎn)化為T(mén)3，從而在短時(shí)間內(nèi)降低TSH 水平，使其保持在正常范圍之內(nèi)，最終達(dá)到調(diào)節(jié)甲狀腺和垂體軸的異常反饋，從而改善甲狀腺功能，促進(jìn)生理和智力的發(fā)展[9]。研究發(fā)現(xiàn)，最初用大劑量左甲狀腺素鈉片治療的兒童智商相對(duì)較高，但也存在行為異常等問(wèn)題，而小劑量左甲狀腺素鈉片治療兒童智商普遍較低和具有輕微的神經(jīng)或運(yùn)動(dòng)障礙[10]。目前對(duì)左甲狀腺素鈉片初始劑量報(bào)道不一，國(guó)外有報(bào)道稱(chēng)，左甲狀腺素鈉片10～15 μg/（kg·d）治療可使T4盡快達(dá)到正常水平，使患兒甲狀腺損傷降至最低，但可能導(dǎo)致醫(yī)源性甲亢[11]。國(guó)內(nèi)報(bào)道推薦初始劑量為4～6 μg/（kg·d）[12]、8～12 μg/（kg·d）[13]，同樣也能達(dá)到治療效果，但是并沒(méi)有對(duì)不同劑量進(jìn)行比較和探討。本研究選擇CH 患兒為研究對(duì)象，分別采用6 μg/（kg·d）和8 μg/（kg·d）初 始劑量左甲狀腺素鈉片進(jìn)行治療，研究結(jié)果顯示，治療后其對(duì)應(yīng)治療的總有效率分別為94.87%和84.62%，兩組患兒TSH、FT4、T4水平均明顯改善，但8 μg/（kg·d）初始劑量治療患兒的甲狀腺功能指標(biāo)改善更為明顯，說(shuō)明8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療效果更佳，與陳奇[14]報(bào)道結(jié)論一致。分析原因可能為8 μg/（kg·d）初始劑量可以顯著縮短治療開(kāi)始至理想血藥濃度所需時(shí)間，可以更加快速地促進(jìn)CH 患兒體內(nèi)TSH 和T4快速改善到正常水平，明顯減輕甲狀腺功能減退所造成的損害。

IGF-1 作為一種生長(zhǎng)激素介質(zhì)，在促進(jìn)兒童生長(zhǎng)和維持成人正常代謝中發(fā)揮著重要作用；IGFBP-3 由游離的IGF-1 和胰島素樣生產(chǎn)因子結(jié)合蛋白結(jié)合而來(lái)，其正常分泌能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡[15]。近年來(lái)，有研究表明，CH 患兒體內(nèi)IGF-1 和IGFBP-3 水平顯著低于正常兒童，導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)發(fā)育受阻[16]。CH 是兒童智力、體格發(fā)育遲滯最常見(jiàn)和可預(yù)防的原因[17]。研究表明，宮內(nèi)甲狀腺素缺乏可能影響胎兒記憶和運(yùn)動(dòng)功能等，產(chǎn)后，甲狀腺素還可能導(dǎo)致語(yǔ)言、口腔、注意、記憶和認(rèn)知功能障礙[18]。甲狀腺激素缺乏可影響軟骨骨化中心的發(fā)育，限制骨和牙齒的生長(zhǎng)，從而影響兒童的體格發(fā)育[19]。本研究結(jié)果顯示，患兒IGF-1、IGFBP-3、身高、體重、智力發(fā)育情況均較治療前顯著升高，且觀察組以上指標(biāo)改善更顯著，提示 8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療能顯著改善患兒生長(zhǎng)發(fā)育，使患兒智能和體格均得到良好發(fā)育。分析可知：維持正常的TSH 水平對(duì)患兒生長(zhǎng)、體格及智力發(fā)育有著重要意義，而8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療能夠快速改善TSH 水平，進(jìn)而改善體內(nèi)糖脂代謝紊亂等情況，更有利于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育[20]。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這表明8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療不會(huì)增加明顯不良反應(yīng)，安全性較佳，可作為優(yōu)先推薦劑量治療。然而，本文也存在一定不足，如樣本量有限、觀測(cè)時(shí)間不足等，后續(xù)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本及觀察時(shí)間，做進(jìn)一步研究。

綜上所述，相較于6 μg/（kg·d）初始劑量，8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療CH效果確切，可明顯改善甲狀腺功能，調(diào)節(jié)IGF-1/GFBP-3 水平，促進(jìn)身高、體重、智力發(fā)育，且安全性良好，值得推薦。