牛奉華，牛麗華

北京市西城區(qū)大柵欄社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100051

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是由免疫、炎癥、環(huán)境等因素綜合作用而形成的一種特殊類型的哮喘，其發(fā)病機(jī)制與普通哮喘類似，均存在氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑等致哮喘因素[1]。但CVA通常以單一的咳嗽癥狀為臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于夜間，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的刺激性干咳，春秋季加重，常與上呼吸道慢性炎癥相混淆，故既往也稱為“過(guò)敏性咳嗽”“隱匿性哮喘”[2]。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人群的免疫-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)能力下降，為CVA發(fā)病的高危人群。CVA雖不會(huì)造成生命危險(xiǎn)，但由于其長(zhǎng)期存在而影響夜間休息，常造成患者失眠、抑郁，嚴(yán)重影響了老年人群的生活質(zhì)量?；贑VA發(fā)病與免疫、炎癥因素密切相關(guān)，本研究旨在利用高親和力的組胺H1受體阻斷劑依巴斯汀和高親和力的白三烯受體阻斷劑孟魯司特，來(lái)發(fā)揮其抑制免疫應(yīng)答高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)的作用，從而干預(yù)老年CVA患者的疾病發(fā)展過(guò)程。本研究采用VAS評(píng)分用于評(píng)估患者咳嗽癥狀的嚴(yán)重程度；CET評(píng)分用于評(píng)估患者日間咳嗽、夜間咳嗽對(duì)睡眠的影響、咳嗽的劇烈程度、咳嗽對(duì)日常生活和心理的影響；LCQ評(píng)分用于評(píng)估咳嗽對(duì)生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月～2021年12月期間于該院就診的80例CVA患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組40例。其中，有76例患者完成全程治療，對(duì)照組38例，聯(lián)合組38例。對(duì)照組：男性22例，女性16例；年齡61～82歲，平均年齡（67.2±9.2）歲。聯(lián)合組：男性21例，女性17例；年齡62～85歲，平均年齡（68.5±10.0）歲。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理批號(hào)2020年（審）001號(hào)]，所有患者或家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)哮喘學(xué)組2017年發(fā)布的《上-下氣道慢性炎癥性疾病聯(lián)合診療與管理專家共識(shí)》[3]中關(guān)于CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②年齡60～90歲者。③病程4周以上者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)急性支氣管炎、肺結(jié)核、感冒等呼吸系統(tǒng)疾病者。②合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或精神疾病者。③入組前2周內(nèi)使用過(guò)依巴斯汀、孟魯司特藥物治療者。④不能配合治療及隨訪者。⑤不能耐受依巴斯汀、孟魯司特藥物治療者。⑥需加用糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑者。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予口服孟魯司特鈉片（N.V. Organon，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047，規(guī)格10mg）10mg，qd，睡前服用，療程8周。聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用依巴斯汀片（ALMIRALL， S.A.，進(jìn)口藥品注冊(cè)文號(hào)H20140855、H20140856，規(guī)格10mg）10mg，qd，睡前與孟魯司特鈉片同服，療程8周。所有患者均調(diào)整生活方式，如健康飲食、哮喘防治教育、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、避免接觸冷、熱、致敏原等，且不予以其他抗炎、止咳類中藥或西藥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在用藥前、用藥第2、4周和8周進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）、簡(jiǎn)易咳嗽程度評(píng)分表（cough evaluation test，CET）、萊切斯特咳嗽問(wèn)卷（Leicester cough questionnaire，LCQ），以評(píng)估患者咳嗽癥狀的嚴(yán)重程度、咳嗽對(duì)健康的影響程度以及咳嗽對(duì)生活質(zhì)量的影響。①VAS是常用的疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)之一，是患者根據(jù)自己癥狀嚴(yán)重程度在0～10mm的直線上標(biāo)記刻度，0代表沒(méi)有咳嗽，10mm代表最劇烈的咳嗽，中間部分代表不同強(qiáng)度的咳嗽。VAS用以對(duì)比患者治療前后咳嗽的嚴(yán)重程度[4]。②CET從患者日間咳嗽頻率、夜間咳嗽對(duì)睡眠的影響程度、咳嗽的劇烈程度、咳嗽對(duì)日常生活的影響程度、咳嗽對(duì)心理的影響程度5個(gè)方面進(jìn)行1～5分的評(píng)估打分[5]。分值越高代表咳嗽對(duì)患者的日常生活、心理影響越大，反之代表咳嗽對(duì)患者的日常生活、心理影響越小。③LCQ用以評(píng)估患者生活質(zhì)量具有良好的信度、效度和反應(yīng)度[6]。對(duì)患者就咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量的19個(gè)問(wèn)題進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查及打分，其中11個(gè)問(wèn)題涉及生理領(lǐng)域，5個(gè)問(wèn)題涉及心理領(lǐng)域，3個(gè)問(wèn)題涉及社交領(lǐng)域。分值越高代表咳嗽對(duì)患者的生命質(zhì)量影響越大，反之代表咳嗽對(duì)患者的生命質(zhì)量影響越小。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

對(duì)照組：病程范圍6～22周，平均病程（12.6±4.4）周；27例曾接受吸入糖皮質(zhì)激素治療（71.1%）。聯(lián)合組：病程范圍6～25周，平均病程（13.2±5.0）周；25例曾接受吸入糖皮質(zhì)激素治療（65.8%）。兩組患者病程、接受糖皮質(zhì)激素治療情況等基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 治療前后兩組患者VAS評(píng)分比較

兩組患者治療前和治療第2周后VAS評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。聯(lián)合組治療第4周和8周VAS評(píng)分均低于治療前（P＜0.05）；且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。提示聯(lián)合組可在用藥4周后改善患者咳嗽癥狀的嚴(yán)重程度，且起效時(shí)間比單用孟魯司特更早。

表1 兩組患者VAS評(píng)分比較 n=38，±s，分

表1 兩組患者VAS評(píng)分比較 n=38，±s，分

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組比較，b：P＜0.05

組別 治療前 第2周 第4周 第8周對(duì)照組 6.61±1.41 5.95±1.69 5.88±1.83 4.23±1.93a聯(lián)合組 6.55±1.39 5.92±1.66 4.96±1.32ab 3.20±1.22ab t值 0.187 0.078 2.513 1.250 P值 0.852 0.938 0.014 0.007

2.3 治療前后兩組患者CET評(píng)分比較

日間咳嗽方面，兩組患者治療第2、4周和8周CEF評(píng)分與治療前比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。夜間咳嗽影響睡眠、劇烈咳嗽、咳嗽影響生活、咳嗽導(dǎo)致焦慮方面，聯(lián)合組治療第4周和8周均較治療前降低（P＜0.05）；且聯(lián)合組治療第4周和8周較對(duì)照組降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者CET評(píng)分比較 n=38，±s，分

表2 兩組患者CET評(píng)分比較 n=38，±s，分

分類 組別 治療前 第2周 第4周 第8周日間咳嗽 對(duì)照組 2.32±0.47 2.30±0.62 2.26±0.45 2.29±0.33聯(lián)合組 2.41±0.51 2.35±0.57 2.38±0.53 2.30±0.60夜間咳嗽影響睡眠 對(duì)照組 4.31±0.69 4.28±0.66 3.92±0.60 3.01±0.58a聯(lián)合組 4.35±0.72 3.61±0.88 3.28±0.70ab 2.35±0.64ab劇烈咳嗽 對(duì)照組 3.61±0.62 3.59±0.65 3.12±0.69a 2.51±0.72a聯(lián)合組 3.73±0.74 3.58±0.65 2.29±0.59ab 1.82±0.83ab咳嗽影響生活 對(duì)照組 3.52±0.76 3.44±0.81 3.17±0.68 2.60±0.59a聯(lián)合組 3.61±0.82 3.14±0.83 2.71±0.70ab 2.22±0.56ab咳嗽導(dǎo)致焦慮 對(duì)照組 3.10±0.71 3.05±0.88 2.93±0.85 2.38±0.77a

續(xù)表

2.4 治療前后兩組患者LCQ評(píng)分比較

生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社交領(lǐng)域評(píng)分和總分，聯(lián)合組治療第4周和8周均較治療前升高（P＜0.05）；且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者LCQ評(píng)分比較 n=38，±s，分

表3 兩組患者LCQ評(píng)分比較 n=38，±s，分

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組比較，b：P＜0.05

分類 組別 治療前 第2周 第4周 第8周生理領(lǐng)域 對(duì)照組 26.72±6.86 27.68±8.20 30.71±10.11 50.23±13.53a聯(lián)合組 27.12±8.92 28.55±8.32 49.18±11.34ab 57.91±14.39ab心理領(lǐng)域 對(duì)照組 13.41±3.22 14.23±3.41 14.60±5.13 22.61±6.01a聯(lián)合組 13.17±3.85 15.81±4.09 23.65±6.49ab 26.83±7.25ab社交領(lǐng)域 對(duì)照組 6.63±1.77 7.14±1.82 7.33±2.40 9.61±3.09a聯(lián)合組 6.71±1.99 7.39±1.83 10.61±2.56ab 11.17±3.22ab總分 對(duì)照組 45.80±12.46 48.53±13.23 51.01±15.76 81.90±21.33a聯(lián)合組 46.32±13.55 50.90±15.68 82.12±22.60ab 96.25±25.08ab

3 討論

CVA是一種以反復(fù)發(fā)作的刺激性咳嗽為主要癥狀表現(xiàn)的特殊類型哮喘，其發(fā)生機(jī)制與哮喘類似，是由多種免疫細(xì)胞參與形成以氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥、氣道重塑為特點(diǎn)的慢性氣道炎癥[7]。肥大細(xì)胞作為一種免疫細(xì)胞在CVA的病理生理過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。當(dāng)機(jī)體受到冷熱變化等物理刺激或接觸變應(yīng)原時(shí)，肥大細(xì)胞會(huì)被激活而釋放大量的組胺、白三烯、前列腺素等免疫介質(zhì)，這些免疫介質(zhì)共同作用，可引起氣道收縮，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，并刺激氣道上皮細(xì)胞釋放白介素-25（interleukin-25，IL-25）、白介素-33（interleukin-33，IL-33）等細(xì)胞因子，促進(jìn)氣道炎癥的產(chǎn)生[8]。組胺是引起超敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素，主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生。組胺產(chǎn)生后，可與氣道平滑肌中的組胺受體結(jié)合，引起支氣管平滑肌收縮，同時(shí)使血管通透性增加，氣管、支氣管黏膜發(fā)生水腫，造成氣道高反應(yīng)性，致使患者在氣道受刺激時(shí)產(chǎn)生干咳表現(xiàn)[9]。白三烯是人體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)，白三烯肥大細(xì)胞被釋放后可誘導(dǎo)炎癥因子在氣管內(nèi)聚集，促進(jìn)氣道炎癥的發(fā)展，同時(shí)白三烯可促進(jìn)氣道成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞增殖，參與氣道重塑[10-11]。本研究旨在通過(guò)不同的作用機(jī)制聯(lián)合使用抗組胺及抗白三烯類藥物，以評(píng)估對(duì)CVA病理過(guò)程的干預(yù)作用。

依巴斯汀是第2代抗組胺藥物，與H1抗體具有高親和力、高選擇性，可有效地抑制組胺誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，拮抗組胺誘導(dǎo)的血管通透性增加及氣道高反應(yīng)性[12]。依巴斯汀不能透過(guò)血管屏障，不會(huì)與腦中H1受體結(jié)合。因此，在臨床使用中較少出現(xiàn)嗜睡、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[13]。在既往研究中，有學(xué)者應(yīng)用依巴斯汀治療兒童支氣管哮喘，結(jié)果顯示，患者的治療有效率及肺功能均得到改善，同時(shí)激素使用率下降，顯示出其治療支氣管哮喘的效果理想[14]。林振榮等[15]應(yīng)用依巴斯汀治療感染后咳嗽，亦取得了較好的治療效果。孟魯司特是一種高選擇性白三烯受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗白三烯與白三烯受體的結(jié)合，減少白三烯引起的白介素-4（interleukin-4，IL-4）、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）等炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，抑制氣道平滑肌細(xì)胞增生及氣道上皮纖維化，減少氣道炎癥和氣道重塑[16]。本研究從拮抗組胺和白三烯的不同途徑，使用孟魯司特聯(lián)合依巴斯汀治療來(lái)抑制CVA的發(fā)病過(guò)程，結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療4周后，VAS和LCQ評(píng)分較治療前均有所改善（P＜0.05）；到第8周時(shí)，患者評(píng)分改善更為明顯（P＜0.05）。值得注意的是，CET評(píng)分中聯(lián)合組患者治療前日間咳嗽評(píng)分較低，治療后評(píng)分較治療前未出現(xiàn)顯著變化。而夜間咳嗽影響睡眠、劇烈咳嗽、咳嗽影響生活等評(píng)分則在治療后第4周時(shí)較治療前降低（P＜0.05），治療8周時(shí)降低更為明顯（P＜0.05）。推測(cè)這與CVA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)：夜間腺體分泌旺盛，導(dǎo)致呼吸道黏膜充血、水腫、炎癥因子滲出更加嚴(yán)重，從而加重夜間咳嗽而影響睡眠，大大降低了患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，針對(duì)CVA的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)，孟魯司特聯(lián)合依巴斯汀治療從整體上改善了患者CET評(píng)分，對(duì)CVA具有較好的治療效果。單用孟魯司特在第4周時(shí)除CET評(píng)分中劇烈咳嗽評(píng)分較治療前降低外（P＜0.05），其他各項(xiàng)評(píng)分改善均不甚明顯；到第8周時(shí)，夜間咳嗽影響睡眠、劇烈咳嗽、咳嗽影響生活等評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。綜上所述，孟魯司特聯(lián)合依巴斯汀治療相比單藥治療可更快地改善患者的臨床癥狀，降低患者的咳嗽強(qiáng)度，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。