蔚文翔，秦川，田代實，王偉

作者單位華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430030

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以抗水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）抗體介導的星型膠質(zhì)細胞損傷為特征。在病理學上，NMOSD 病變顯示活躍的脫髓鞘、炎癥、壞死以及AQP4的丟失和星型膠質(zhì)細胞的損傷[1]。

膽固醇是所有細胞膜的重要組成成分[2]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，無論是發(fā)育階段還是成年階段，膽固醇都對神經(jīng)元的生理功能至關(guān)重要[3]，它不僅是髓鞘的重要組成成分，也是樹突和突觸形成所必需的物質(zhì)[4]。因此，膽固醇代謝失調(diào)和疾病進展的聯(lián)系十分密切。

膽固醇具有疏水性，不溶于水，因此必須與載脂蛋白結(jié)合以脂蛋白顆粒的形式才能在循環(huán)中運轉(zhuǎn)。外周循環(huán)中的膽固醇由多個脂蛋白顆粒運輸，這些脂蛋白顆粒不能穿過血腦屏障。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽固醇是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中合成產(chǎn)生的[5]，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的運輸是由含有載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的 高 密 度 脂 蛋 白（high-density lipoprotein，HDL）樣顆粒介導[6]。

膽固醇不能通過血腦屏障，其被代謝生成氧化甾醇，氧化形式的膽固醇能夠穿過血腦屏障[7]。在外周循環(huán)中，主要的氧化甾醇是由細胞色素CYP27A1 在肝臟中產(chǎn)生的27- 羥基膽固醇（27-OHC），而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要的氧化甾醇是24S-羥基膽固醇（24-OHC）。氧化應(yīng)激期間，中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽固醇的代謝產(chǎn)物羥基膽固醇可以對血腦屏障功能產(chǎn)生破壞，進而影響神經(jīng)細胞正常功能[8]。外周的27-OHC可以穿過血腦屏障，與腦內(nèi)產(chǎn)生的24-OHC一同參與機體的自身免疫反應(yīng)[9,10]。

LXR受體是核轉(zhuǎn)錄因子，在維持腦內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起重要作用[11]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，LXR被脂質(zhì)代謝產(chǎn)物氧化甾醇如24-OHC激活，并調(diào)節(jié)多種脂質(zhì)代謝基因的表達，其中包括上調(diào)ABCA1轉(zhuǎn)運蛋白的表達[12]，該轉(zhuǎn)運蛋白可積極促進24-OHC從神經(jīng)元細胞流出：這是從大腦中清除膽固醇的關(guān)鍵機制，有助于防止其在神經(jīng)元組織中的毒性積聚。最近的一項研究表明，LXR激活是急性脫髓鞘后富含髓鞘的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞的普遍反應(yīng)，這表明急性脫髓鞘事件可能導致膽固醇從中樞神經(jīng)系統(tǒng)流出增加[13]。

血腦屏障的破壞是NMOSD 患者的一個關(guān)鍵特征[14]，其通透性的增加允許大分子（如白蛋白和免疫球蛋白）的運輸，并增加免疫細胞向神經(jīng)系統(tǒng)的募集[15]。在生理條件下，外周血脂蛋白不能通過血腦屏障。當血腦屏障被破壞時，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）可以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)生氧化，并可能促進促炎細胞因子的產(chǎn)生，如白細胞介素（interleukin，IL）-6 和IL-8 或腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），從而加重神經(jīng)炎性損傷[16]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥是NMOSD 患者另一個關(guān)鍵特征[1]。高膽固醇血癥導致巨噬細胞和其他免疫細胞中的膽固醇積聚，從而促進炎癥反應(yīng)，包括增強Toll樣受體信號、炎癥小體的激活以及骨髓和脾臟中單核細胞和中性粒細胞的生成[17]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡[18]、類風濕關(guān)節(jié)炎[19]、多發(fā)性硬化[20]等多種自身免疫性和炎癥性疾病中，膽固醇代謝失調(diào)和疾病進展的關(guān)系已經(jīng)被報道。本綜述擬總結(jié)目前NMOSD患者中存在的膽固醇代謝失調(diào)以及其與疾病活動性的關(guān)系，并討論膽固醇代謝在NMOSD 發(fā)病機制中的作用以及可能的治療策略和研究方向。

1 高密度脂蛋白（HDL）

HDL被認為是一種抗炎因子，對內(nèi)皮細胞具有免疫調(diào)節(jié)和抗氧化作用，并可以阻止促炎細胞因子的產(chǎn)生[21,22]。ApoeA-1和ApoeA-2是HDL顆粒的特征性載脂蛋白，ApoA-1通過防止T細胞和巨噬細胞之間的接觸來減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥[11]。在急性期反應(yīng)期間，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和ApoeA-1 水平降低，與HDL 相關(guān)的蛋白質(zhì)發(fā)生改變，從而影響HDL的抗氧化和抗炎特性[11]。最近一項針對抗APQ-4 抗體陽性的NMOSD 患者的研究表明，與健康對照組相比，NMOSD 患者的血清HDL-C 水平較低，HDL-C 水平在發(fā)病期間顯著低于緩解期間，并且低HDL-C的血脂異常與患者的疾病活動性和殘疾相關(guān)，這可能與ApoA-1 的水平降低有關(guān)[23]。在接受急性類固醇類激素治療后，HDL-C 的水平和ApoA-1的水平顯著升高，但這一研究并未發(fā)現(xiàn)NMOSD患者血清ApoA-1 水平與臨床擴展致殘量表（expaned disability status scale，EDSS）評分之間的相關(guān)性[24]。在NMOSD患者中，單核細胞與HDL 比值（MHR）與疾病嚴重程度顯著相關(guān)，并且是疾病預后的重要預測因子，高MHR組的EDSS評分和復發(fā)率都顯著高于低MHR 組[25]。這一研究也從側(cè)面顯示了HDL 的保護作用。這些改變被認為與HDL 主要載脂蛋白ApoA1 的修飾和HDL的抑制炎癥活性的能力受損有關(guān)。

2 低密度脂蛋白（LDL）

LDL顆粒只能通過血腦屏障的功能失調(diào)區(qū)域，例如由持續(xù)的炎癥引起的功能失調(diào)區(qū)域[15]，特別是氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）通過破壞的血腦屏障流入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并產(chǎn)生促炎細胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-α[16]；同時oxLDL也能破壞血腦屏障功能[26]，這可能進一步加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。與健康對照組相比，NMOSD 患者的血清LDL-C 以及LDL 的載脂蛋白ApoB 均顯著升高，但是這一研究并未發(fā)現(xiàn)LDL與疾病嚴重程度的相關(guān)性[27]。在與NMOSD相似的另一個神經(jīng)免疫性疾病多發(fā)性硬化中，與健康對照組相比，多發(fā)性硬化患者的血清oxLDL 水平和極低密度脂蛋白脂質(zhì)亞組成分升高[28,29]，且兩者均與EDSS評分升高呈正相關(guān)[30]。在多發(fā)性硬化患者中，較高的血清LDL-C 水平與EDSS 進展也呈正相關(guān)[20]。目前，在NMOSD 研究領(lǐng)域中，與LDL 相關(guān)的研究較少，我們只能通過它的生理功能和它在多發(fā)性硬化中的作用來推測其在NMOSD 中可能的促炎作用，進一步的結(jié)果還需要今后更為嚴謹和廣泛的臨床研究去探索。

3 甘油三酯（triglyceride，TG）

作為代謝能量和脂肪酸的關(guān)鍵儲存分子，TG 的代謝途徑與激活的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)[31]，TG 和富含TG 的脂蛋白殘留物與促炎細胞因子的生成上調(diào)、炎癥反應(yīng)的增強和單核細胞的活化有關(guān)[32]。在NMOSD 患者中，相比于健康對照組，血清TG 水平顯著升高[23,27]，無論是在緩解期還是急性發(fā)作期[23]，并且血清TG 水平與EDSS 評分呈正相關(guān)[23]。TG 的水平與首次發(fā)作的NMOSD 恢復不良呈正相關(guān)，高TG 水平增加了疾病復發(fā)的風險[22]。這與在多發(fā)性硬化中得到的結(jié)果相類似：基線TG水平越高，多發(fā)性硬化患者的EDSS 評分越差[20]，并且TG 與多發(fā)性硬化首次脫髓鞘事件后的復發(fā)也相關(guān)[33]。研究發(fā)現(xiàn)，TG水平高的患者，更有可能增加總膽固醇和LDL水平，而HDL水平顯著降低[22]，這也證明了NMOSD 患者存在血脂異常。此外，TG 是一種白細胞激活劑，通過增加白細胞表面抗原標記物的表達來刺激炎癥[32]，TG 的升高意味著白細胞分布增加，那么降脂干預可能發(fā)揮有益的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[34]。

4 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的治療及效果

他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶可阻止膽固醇的生物合成，是公認的降脂藥物。在上述NMOSD 患者血脂譜變化的背景下，他汀類藥物可提供較好的神經(jīng)保護作用[13]。在富含膽固醇的膜微區(qū)，脂筏結(jié)構(gòu)在炎癥和免疫信號傳導中起著關(guān)鍵作用[35]。一項研究表明，他汀類治療使得膽固醇耗竭引起的脂筏轉(zhuǎn)移使AQP-4 定位錯誤，降低了補體依賴的細胞毒性[36]。另一項研究表明，阿托伐他汀或其他他汀類藥物可能通過增加星形膠質(zhì)細胞CD55的表達，對AQP-4 IgG血清陽性的NMOSD具有治療作用[12]；這一研究還顯示，在小鼠視神經(jīng)脊髓炎模型中，阿托伐他汀治療組小鼠腦內(nèi)病灶區(qū)域AQP-4和MBP丟失減少，Iba-1免疫熒光減少[12]，這些發(fā)現(xiàn)表明阿托伐他汀治療可以減少星形膠質(zhì)細胞病（AQP-4）、髓鞘丟失（MBP）和炎癥（Iba-1）。目前，仍需要更大的隊列和更廣泛的他汀類藥物進行進一步研究，以正確評估其對疾病活動的影響。

除他汀類藥物外，另一個針對前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin9 型（PCSK9）從而特異性降低循環(huán)LDL 水平的藥物逐漸成為研究熱門。針對PCSK9 的人類單克隆抗體可將不同高危患者組的LDL-C 水平降低55%～72%[37]。此外，由于PCSK9可以上調(diào)TLR4/NFκB炎癥通路[38]，這種PCSK9與炎癥相互纏繞的關(guān)系，也為PCSK9抑制劑的使用提供了基礎(chǔ)[39]。需要進一步的臨床試驗來探索PSCK9 抑制劑的降脂和抗炎作用是否會對NMOSD起到治療作用。

5 脂質(zhì)代謝異常與疾病活動之間的潛在機制

綜上所述，在NMOSD 發(fā)病期間，血腦屏障功能受到破壞，HDL的下降和TG的上升進一步加劇了血腦屏障功能的損傷，使得原本不能通過血腦屏障的LDL能夠以氧化形式進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并引發(fā)免疫細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的募集，并可能促進促炎細胞因子的產(chǎn)生；同時，急性脫髓鞘事件中，流入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脂質(zhì)使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物24-OHC升高，激活了LXR受體上調(diào)膽固醇外排基因ABCA1，導致神經(jīng)細胞外排24-OHC增加，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)代謝平衡失衡，從而引起脂質(zhì)積聚造成脂質(zhì)氧化壓力。這兩者共同作用，導致了免疫和毒性介導的中樞神經(jīng)細胞損傷，從而加重了NMOSD的病情進展，見圖1。

圖1 脂質(zhì)代謝與疾病進展的潛在關(guān)系

6 小結(jié)與展望

膽固醇對免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能至關(guān)重要[8-10,17]。脂質(zhì)代謝與炎癥之間的相互聯(lián)系也激發(fā)了研究人員對其所涉及的病理生理機制的研究。除了上文提及的HDL、LDL、TG 之外，還存在其他的一些脂質(zhì)代謝異常。有研究表明，在NMOSD 患者腦脊液中，膽固醇代謝產(chǎn)物25-OHC、27-OHC 相比于健康對照組顯著升高，24-OHC也有升高趨勢，并且27-OHC與EDSS評分成正相關(guān)[40]；短鏈脂肪酸是腸道微生物釋放的眾多代謝產(chǎn)物之一，可以穿過血腦屏障并與小膠質(zhì)細胞相互作用起到降低小膠質(zhì)細胞炎癥的作用[41]，然而，在NMOSD 患者中，短鏈脂肪酸的含量相比于健康人群顯著降低[42]?？梢姡贜MOSD患者中，脂質(zhì)代謝異常是普遍存在的，并且脂質(zhì)代謝的異常與NMOSD 疾病的活動之間存在著相關(guān)性，但是，對于解開這一關(guān)系仍有許多尚未解決的問題。首先，這種關(guān)系所涉及的確切病理生理學尚不清楚，阻礙了因果關(guān)系的評估；此外，這一領(lǐng)域的研究大多為橫斷面研究或回顧性研究，后續(xù)可能需要樣本量更大的前瞻性干預研究來提供關(guān)于因果關(guān)系的其他信息，為NMOSD 的病理生理學帶來新的見解。

無論是他汀類藥物還是PCSK9抑制劑，在NMOSD相關(guān)的實驗?zāi)Ｐ突虿±砩韺W原理上，都具有一定的治療效果[37-40,43]。因此，針對異常脂質(zhì)代謝的治療能否降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥從而改善病情成為研究關(guān)注的重點。然而，目前仍然缺乏藥物種類更廣泛、參與人數(shù)更多的臨床試驗來探究其對疾病活動的影響，從而為NMOSD新的治療靶點提供證據(jù)。此外，激素治療是NMOSD 患者急性期和緩解期常見的治療方法，盡管激素治療可能會引起膽固醇和TG 的上升，但是激素治療能夠緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，改善血腦屏障受損情況，從而降低進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脂質(zhì)數(shù)量，使得脂質(zhì)代謝產(chǎn)物氧化甾醇降低，從而緩解因脂質(zhì)累積和炎癥導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞損傷，改善病情。因此，針對脂質(zhì)的治療也要與改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的治療相結(jié)合，才能起到更好的治療效果。

綜上所述，這篇綜述總結(jié)了NMOSD 中普遍存在的脂質(zhì)代謝異常及其與疾病活動的相關(guān)性，并為后續(xù)因果關(guān)系的探究和治療靶點的探索提供了方向和思路。